DE60025482T2

DE60025482T2 - Spritzgegossener stopfen für arzneimittelbehälter

Info

Publication number: DE60025482T2
Application number: DE60025482T
Authority: DE
Inventors: Ulrik Nosted; Thomas Buch-Rasmussen; Anne Sorensen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1999-05-28
Filing date: 2000-05-17
Publication date: 2006-09-28
Anticipated expiration: 2020-05-18
Also published as: EP1206395A1; US7344766B1; EP1206395B1; ATE315527T1; AU4744000A; JP2003500304A; DE60025482D1; WO2000073163A1; CN1353658A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen Verpackung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung einen Stöpsel, der aus einem thermoplastischen Elastomer besteht, bei welchen es sich um ein Polyolefin handelt, zur Verwendung in medizinischen Behältern.
Hintergrund der Erfindung
Die erfolgreiche Aufbewahrung von medizinischen Lösungen in Behältern hängt von einer Vielfalt an Faktoren ab, die alle auf dem Typ des zur Verpackung ausgewählten Materials beruhen. Um bei der Verwendung für pharmazeutische Verpackungen muss das Material gute Sperr- und Auslaufeigenschaften aufweisen. Das Material muss eine hohe Sperre für Konservierungsmittel aus der medizinischen Lösung aufweisen und gleichzeitig ein geringstmögliches Auslaufen von Substanzen in die medizinische Lösung freisetzen.
Auf dem Stand der Technik wurden derartige Materialien als Brombutyl (halogenierter Butylkautschuk) beschrieben. EP 841 374 offenbart ein geformtes Brombutylkautschukteil, das für den Kontakt mit medizinischen Lösungen geeignet ist. Das Kautschukteil wird durch Vulkanisierung geformt und enthält ein feines Pulver aus Polyethylen mit ultrahohem Molekulargewicht.
Ein wichtiger Aspekt auf dem Gebiet der pharmazeutischen Verpackung ist es, die Materialien zur Aufnahme von Arzneimitteln kontinuierlich zu verbessern. Die Bedeutung dieser Forschung ist insbesondere in Bezug auf den Erhalt von zufrieden stellenden Auslaufeigenschaften relevant. Ein anderes und geeigneteres Material für den vorstehenden Zweck ist in EP 215 551 als Gemisch aus Brombutyl und Polypropylen (PP) beschrieben. EP 215 551 offenbart eine kriechfeste, ther moplastische Elastomerzusammensetzung zur Verwendung in Kautschukteilen wie Stöpseln für Spritzen. Die Zusammensetzung umfasst vulkanisierte Ethylen-Propylen-Dien-Terpolymere und Polypropylen mit Kautschuk auf Butylbasis, wobei Letzteres in Bezug auf das Polypropylen in kleinen Mengen vorliegt.
US 4,810,752 beschreibt eine thermoplastische Elastomerzusammensetzung, die 1–90 Teile Polyolefin und 10–60 Teile eines Halogenbutylkautschuks umfasst. Die Zusammensetzung wird durch Vulkanisieren und Spritzgießen erhalten und beispielsweise in Fläschchenstöpsel verwendet.
Zum Zwecke der Herstellung von medizinischen Behältern erwiesen sich spritzgegossene Zusammensetzungen als vorteilhaft. US-Patent 4,444,330 offenbart einen Stöpsel für einen medizinischen Behälter, der aus einem spritzgussfähigen, polymeren Material hergestellt ist, das eine Mischung aus einem Kautschuk auf Butylbasis, einem thermoplastischen Elastomer und einem die Gießfähigkeit verbessernden Polymer auf Olefinbasis enthält.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Stöpselmaterial bereitzustellen, das zur Verwendung bei der pharmazeutischen Verpackung mit reduziertem Auslaufen geeignet ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft einen wie hauptsächlich in Anspruch 1 beanspruchten Stöpsel, umfassend einen Kautschuk auf Butylbasis und einen anderen Stöpselbestandteil, wobei die Kombination des Kautschuks auf Butylbasis und des anderen Stöpselbestandteils verglichen mit dem Auslaufen von Substanzen aus einem Stöpsel aus einem Kautschuk auf Butylbasis allein zu einem reduzierten Auslaufen von Substanzen führt.
Erfindungsgemäß wird der Stöpsel für medizinische Behälter verwendet.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein medizinischer Behälter zum Aufbewahren eines flüssigen Medikaments, umfassend ein entferntes und ein nahes Endteil und mindestens eine Wand, die einen Innenraum für ein derartiges flüssiges Medikament definiert, wobei eines der Endteile einen wie durch die Erfindung definierten Stöpsel umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft des Weiteren ein wie hauptsächlich in Anspruch 16 beanspruchtes Verfahren zur Herstellung eines Stöpsels, umfassend die folgenden Schritte:

– Erwärmen eines Kautschuks auf Butylbasis und Schmelzen eines Polyolefins,
– Homogenisieren des Stöpselmaterials,
– Formen des Stöpselmaterials durch Spritzguss und
– Erhalt des Stöpsels.

Zeichnungen
1 ist ein Chromatogramm, das das Spektrum für eine Insulinlösung bei einer Wellenlänge von 214 nm zeigt. Die Lösung wurde vor der Analyse in einem medizinischen Behälter mit einem Brombutylstöpsel aufbewahrt. A veranschaulicht die Insulinpeaks und B die Peaks von anderen Substanzen, die aus dem Stöpsel ausliefen.
2 ist ein Chromatogramm, das das Spektrum für eine Insulinlösung bei einer Wellenlänge von 240 nm zeigt. Die Lösung wurde vor der Analyse in einem medizinischen Behälter mit einem Brombutylstöpsel aufbewahrt. B veranschaulicht die Peaks von anderen Substanzen als Insulin, die aus dem Stöpsel ausliefen.
3 ist ein Chromatogramm, das das Spektrumn für eine Insulinlösung bei einer Wellenlänge von 265 nm zeigt. Die Lösung wurde vor der Analyse in einem me dizinischen Behälter mit einem Brombutylstöpsel aufbewahrt. B veranschaulicht die Peaks von anderen Substanzen als Insulin, die aus dem Stöpsel ausliefen.
4 ist ein Chromatogramm, das das Spektrum für eine Insulinlösung bei einer Wellenlänge von 280 nm zeigt. Die Lösung wurde vor der Analyse in einem medizinischen Behälter mit einem Brombutylstöpsel aufbewahrt. B veranschaulicht die Peaks von anderen Substanzen als Insulin, die aus dem Stöpsel ausliefen.
5 ist ein Chromatogramm, das das Spektrum für eine Insulinlösung bei einer Wellenlänge von 214 nm zeigt. Die Lösung wurde vor der Analyse in einem medizinischen Behälter mit einem erfindungsgemäßen Stöpsel aufbewahrt. A veranschaulicht die Insulinpeaks und B die Peaks von anderen Substanzen.
6 ist ein Chromatogramm, das das Spektrum für eine Insulinlösung bei einer Wellenlänge von 240 nm zeigt. Die Lösung wurde vor der Analyse in einem medizinischen Behälter mit einem erfindungsgemäßen Stöpsel aufbewahrt. B veranschaulicht die Peaks von anderen Substanzen als Insulin.
7 ist ein Chromatogramm, das das Spektrumn für eine Insulinlösung bei einer Wellenlänge von 265 nm zeigt. Die Lösung wurde vor der Analyse in einem medizinischen Behälter mit einem erfindungsgemäßen Stöpsel aufbewahrt. B veranschaulicht die Peaks von anderen Substanzen als Insulin.
8 ist ein Chromatogramm, das das Spektrum für eine Insulinlösung bei einer Wellenlänge von 280 nm zeigt. Die Lösung wurde vor der Analyse in einem medizinischen Behälter mit einem erfindungsgemäßen Stöpsel aufbewahrt. B veranschaulicht die Peaks von anderen Substanzen als Insulin.
9 zeigt den Wasserverlust über einem Zeitraum aus den medizinischen Behältern, ausgewählt aus einem Behälter mit einem Brombutylkautschukstöpsel, einem Behälter mit einem Trefsin^®-Stöpsel (beide siliconisiert), einem Behälter des Typs Topas" 6013 mit 9,25 mm mit einem Trefsin^®-Stöpsel und einem Behälter des Typs Topas^® 6013 mit 9,45 mm mit einem Trefsin^®-Stöpsel. Das Trefsin^® war ein Shore 65A.
10 zeigt den Wasserverlust über einem Zeitraum für die medizinischen Behälter, ausgewählt aus einem Behälter mit einem Brombutylkautschukstöpsel, einem Behälter mit einem Trefsin^®-Stöpsel (beide siliconisiert). einem Behälter des Typs Topas^® 6013 mit 9,25 mm mit einem Trefsin^®-Stöpsel und einem Behälter des Typs Topas^® 6013 mit 9,45 mm mit einem Trefsin^®-Stöpsel. Das Trefsin^® war ein Shore 75A.
11 zeigt den Gehalt von m-Cresol in einer medizinischen Lösung über einen Zeitraum nach Aufbewahrung in einem medizinischen Behälter, ausgewählt aus einem Behälter mit einem Brombutykautschukstöpsel, einem Behälter mit einem Trefsin^®-Stöpsel (beide siliconisiert), einem Behälter des Typs Topas^® 6013 mit 9,25 mm mit einem Trefsin^®-Stöpsel und einem Behälter des Typs Topas^® 6013 mit 9,45 mm mit einem Trefsin^®-Stöpsel. Das Trefsin^® war ein Shore 65A.
12 zeigt den Gehalt von m-Cresol in einer medizinischen Lösung über einen Zeitraum nach Aufbewahrung in einem medizinischen Behälter, ausgewählt aus einem Behälter mit einem Brombutykautschukstöpsel, einem Behälter mit einem Trefsin^®-Stöpsel (beide siliconisiert), einem Behälter des Typs Topas^® 6013 mit 9,25 mm mit einem Trefsin^®-Stöpsel und einem Behälter des Typs Topas^® 6013 mit 9,45 mm mit einem Trefsin^®-Stöpsel. Das Trefsin^® war ein Shore 75A.
13 zeigt eine mögliche Darstellung eines erfindungsgemäßen Stöpsels. (1) ist das Kautschukende des in einen medizinischen Behälter einzusetzenden Stöpsels.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Stöpsel für medizinische Behälter mit überragenden Auslauf-, Abdichtungs- und Sperreigenschaften. Zur Uberraschung der Erfindung erwies es sich, dass das in der vorliegenden Erfindung beschriebene Stöpselmaterial als Material zur Verwendung bei der pharmazeutischen Aufbewahrung verglichen mit dem Stand der Technik beträchtliche Vorteile aufweist. Die Erfinder fanden, dass eine bestimmte Kombination aus zwei Stöpselbestandteilen die Reduktion des Auslaufens von Substanzen aus dem Material in die Lösung überraschend verbessert.
Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung einen Stöpsel, umfassend einen Kautschuk auf Butylbasis und einen anderen Stöpselbestandteil, wobei die Kombination des Kautschuks auf Butylbasis und des anderen Stöpselbestandteils verglichen mit dem Auslaufen von Substanzen aus einem Stöpsel aus einem Kautschuk auf Butylbasis allein zu einem reduzierten Auslaufen von Substanzen führt.
Bei dem Butylkautschuk kann es sich um jeden beliebigen herkömmlich verwendeten Butylkautschuk wie halogenierten Butylkautschuk, z.B. Brombutyl- oder Chlorbutylkautschuk handeln.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Kautschuk auf Butylbasis zumindest teilweise vernetzt, im Wesentlichen vollständig vernetzt. Der Begriff „teilweise vernetzt" bedeutet, dass ein Kautschuk mehr als 50% und weniger als 95% vernetzt ist. Ein Kautschuk ist im Wesentlichen vollständig vernetzt. wenn er gleich oder mehr als 95% vernetzt ist.
In einem vernetzten Butylkautschuk werden die polymeren Moleküle chemisch dazu gebracht, sich in einer derartigen Weise verbinden, dass eine Netzwerkstruktur bereitgestellt wird, wobei das Makromolekül dreidimensional vernetzt ist. Je nach Netzwerkstruktur kann der Kautschuk eine mehr oder weniger flexible Struktur aufweisen.
Der andere Kautschukbestandteil ist ein thermoplastisches Polymer, bei welchem es sich um ein Polyolefin handelt. Das Polyolefin kann ausgewählt sein aus der Gruppe von Polypropylen und Polyethylen.
Bei einem thermoplastischen Polymer, bei welchen es sich hier um ein Polyolefin handelt, handelt es sich um ein Polymer, das als Funktion der Temperatur durch die umkehrbare physikalische Änderung des Materials gekennzeichnet ist. Der Grad der Glasübergangstemperatur (Tg) verglichen mit dem Grad der Anwendungstemperatur ist in Bezug auf die industriellen Anwendungen und technischen Eigenschaften des Polyolefins von großer Bedeutung. Der Hauptteil des Materials besteht aus einer amorphen Struktur mit einer niedrigeren Glasübergangstemperatur (Tg) als die Anwendungstemperatur, wodurch das Material kautschukelastisch erscheint. Bei einem kleineren Teil des Materials scheint es sich um eine amorphe, leicht kristalline Struktur mit einem höheren Tg-Wert als die Anwendungstemperatur zu handeln. Die Kombination umfasst ein erfindungsgemäßes Material mit den Verformungseigenschaften und thermoplastischen Herstellungseigenschaften.
Die beiden Stöpselbestandteile der vorliegenden Erfindung sind morphologisch miteinander verknüpft. Der Begriff „morphologisch miteinander verknüpft" definiert die physikalische Beziehung zwischen den beiden Bestandteilen des Verbunds, d.h. des Kautschuks auf Butylbasis und eines anderen Stöpselbestandteils.
Bei der Struktur des vorliegenden Stöpselmaterials kann es sich um ein durchdringendes Netzwerk handeln. Ein durchdringendes Netzwerk ist eine Mischung aus zwei Bestandteilen auf molekularem Niveau. Jeder Bestandteil bildet im gesamten Stöpselmaterial eine verbundene Struktur.
Das Stöpselmaterial der vorliegenden Erfindung kann auch Zusätze in einer Menge nicht über 1 Gew.-% des gesamten Materials enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beträgt die Menge an Zusätzen weniger als 0,1 Gew.-%.
Verschiedene Zusätze dienen verschiedenen Zwecken zur Verbesserung oder Modifikation der Verarbeitung und Anwendung von technischen Eigenschaften des Materials. Die Zusätze können ausgewählt werden aus der Gruppe von im Handel erhältlichen (Ciba) Antioxidationsmitteln und Versarbeitungsstabilisatoren wie Irganox 1010, Irganox 3114 und Irgafos 168, Klärmitteln, Lichtstabilisatoren, UV-Absorptionsmitteln, antistatischen Mitteln, antimikrobiellen Mitteln und Weißmachern.
Das Stöpselmaterial kann auch herkömmliche Füllstoffe wie Ruß, Ton, Talkum und Kieselsäure enthalten. Füllstoffe können dem Stöpselmaterial zu Verstärkungszwecken zugesetzt werden und einzeln oder in Kombination angewandt werden. Der bevorzugte Anteil von Füllstoffen des Stöpselmaterials beträgt weniger als 10 Gew.-%, stärker bevorzugt weniger als 5 Gew.-% und besonders bevorzugt weniger als 1 Gew.-%.
Das Stöpselmaterial der vorliegenden Erfindung kann für jeden beliebigen Behälter verwendet werden, der eine Lösung aufbewahrt. Das Stöpselmaterial kann für Behälter verwendet werden, die jeden beliebigen Lösungstyp beinhalten. Jedoch schließt der Behältertyp, für welchen das Stöpselmaterial verwendet wird, einen medizinischen Behälter ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt. Erfindungsgemäß dient eine bevorzugte Ausführungsform des medizinischen Behälters zum Aufnehmen einer flüssigen Medikamentenlösung wie Insulin oder Wachstumshormon.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst der medizinische Behälter zum Aufbewahren eines flüssigen Medikaments ein entferntes und ein nahes Endteil und mindestens eine einen Innenraum für ein derartiges flüssiges Medikament definierende Wand, wobei eines der Endteile einen wie durch die Erfindung definierten Stöpsel umfasst.
In noch einer anderen Ausführungsform weist der medizinische Behälter mindestens eine Wand auf, die unflexibel ist.
Es ist von großer Wichtigkeit, zu verhindern, dass Substanzen aus dem Stöpselmaterial in die medizinische Lösung auslaufen. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden überraschend, dass das Auslaufen unter Verwendung des vorliegenden Stöpselmaterials reduziert wird. Dies stellt eine sichere und langfristige Aufbewahrung von medizinischen Lösungen bereit.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das Auslaufen von Substanzen durch Kombinieren eines Kautschuks auf Butylbasis mit einem anderen Stöpselbestandteil zu reduzieren.
Erfindungsgemäß umfasst der Stöpsel für einen medizinischen Behälter ein spritzgegossenes Material, das auch aus einer Mischung von 10–30 Gew.-% eines thermoplastischen Polymers, bei welchen es sich hier um ein Polyolefin handelt, und 70–90 Gew.-% eines Kautschuks auf Butylbasis hergestellt ist.
In einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist das Stöpselmaterial aus einer Mischung von 13–25 Gew.-% eines thermoplastischen Polymers, bei welchen es sich hier um ein Polyolefin handelt, und 75–87 Gew.-% eines Kautschuks auf Butylbasis hergestellt.
In einer weniger bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Stöpselmaterial um ein thermoplastisches Elastomer, ausgewählt aus den Gruppen, bestehend aus 1,2-Polybutadien, Elastomeren auf Styrolbasis und Polyesterelastomeren. Jedoch übersteigt die Menge an Substanzen, die in die medizinische Lö sung aus diesen Elastomertypen auslaufen, die Menge an Substanzen, die in die medizinische Lösung aus dem besonders bevorzugten hier durch die vorliegende Erfindung beschriebenen Stöpselmaterial auslaufen.
Die Aufbewahrung von flüssigen Medikamenten in medizinischen Behältern erfordert die Gegenwart von mindestens einem Konservierungsmittel wie m-Cresol. Andere Konservierungsmittel, die verwendet werden können, sind Phenol oder Benzylalkohol.
Wird die erfindungsgemäße Mischung als Stöpselmaterial verwendet, weist der m-Cresol- und Wasserdurchtritt in den Stöpsel nahezu die identische Größe wie der m-Cresol- und Wasserdurchtritt in einen Stöpsel aus einem Kautschuk auf Butylbasis allein auf. Die m-Cresol-Sperre des Stöpselmaterials der vorliegenden Erfindung ist folglich überraschend gut, da es zu erwarten wäre, dass eine Mischung aus Polyolefin und Kautschuk auf Butylbasis die Sperreigenschaften für m-Cresol und Wasser verglichen mit denjenigen aus herkömmlichem Kautschuk auf Butylbasis allein drastisch reduzieren würde. Jedoch ist dies nicht der Fall, und es scheint folglich, dass die chemische Dichtheit des Stöpselmaterials zumindest dieselbe wie die chemische Dichtheit des herkömmlichen Materials ist.
Es wird allgemein angenommen, dass die mechanische Versiegelung zwischen zwei Materialien von unterschiedlicher Härte, die sich in physikalischem Kontakt befinden, wie die Verbindung zwischen einem Stöpsel und einem Behälter erhöht wird, je weicher eines der Materialien in Bezug auf das andere Material ist. Nach dem zu urteilen, kann angenommen werden, dass das Stöpselmaterial der vorliegenden Erfindung eine reduzierte mechanische Versiegelung verglichen mit dem Kautschuk auf Butylbasis allein aufweist, wobei dies aus härteren Natur des Stöpselmaterials der vorliegenden Erfindung resultiert. Jedoch ist dies tatsächlich nicht der Fall. Im Gegensatz zur allgemeinen Annahme, fanden die Erfinder überraschend, dass der in der Erfindung beschriebenen Stöpsel, obwohl er aus einem härteren Material als ein Stöpselmaterial auf Butylbasis besteht, Versiegelungsei genschaften besitzt, die gegenüber dem Stand der Technik höherwertig sind. Dies ist in der Tat ein entscheidendes Merkmal der vorliegenden Erfindung.
Zum Erzielen dessen, dass ein Stöpsel gute mechanische Versiegelungseigenschaften aufweist, muss der Härtegrad des Stöpselmaterials betrachtet werden. Die Härte eines Stöpselmaterials steht mit dem Erfolg des mechanischen Versiegelns in Beziehung und umgekehrt. Die Härte kann in Shore-Einheiten ausgedrückt werden. Der Shore-Wert wird durch Messen der Durchdringungstiefe bestimmt, wenn ein kegelförmiger Gegenstand nach Standard mit einer vordefinierten Kraft in das Material geführt wird. Die Ergebnisse der Kautschukmessungen sind in verschiedenen Shoregrad-Werten wie Shore A oder Shore D ausgedrückt.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist der erfindungsgemäße Stöpsel eine Härte von 40–80 Shore A auf. Stärker bevorzugt weist der erfindungsgemäße Stöpsel eine Härte von 45–75 Shore A auf, und besonders bevorzugt weist der Stöpsel eine Härte von 65–75 Shore A auf.
Zum Vergleich weist der typischerweise für Stöpsel verwendete Kautschuk auf Butylbasis eine Härte von 45–50 Shore A auf. Es ist folglich ein weicheres Material als das Stöpselmaterial der Erfindung, weist jedoch überraschenderweise, wie vorstehend beschrieben, keine besseren Dichteeigenschaften als das vorliegende Stöpselmaterial auf.
Der Stöpsel der vorliegenden Erfindung kann je nach Verwendung des Stöpsels jede beliebige geeignete Form aufweisen, und in einer Ausführungsform weist der Stöpsel einen im Wesentlichen kreisförmigen Querschnitt wie die Form eines O-Rings auf.
Unabhängig von der Form kann der Stöpsel der Erfindung durch Anwenden von Kraft auf den Stöpsel längs in einen medizinischen Behälter gleiten. Die auf den Stöpsel angewandte Kraft kann durch einen Stab, z.B. durch Drücken des Stabs mit der Hand erfolgen.
Ein Aspekt der Erfindung betrifft eine Verfahren zur Herstellung eines Stöpsels, umfassend die folgenden Schritte:

– Erwärmen eines Kautschuks auf Butylbasis und Schmelzen eines thermoplastischen Polymers, bei welchen es sich hier um ein Polyolefin handelt,
– Homogenisieren des Stöpselmaterials,
– Formen des Stöpselmaterials durch Spritzguss und
– Erhalten des Stöpsels.

Vor Beginn des Formungsverfahrens werden die Stöpselbestandteile gemischt und homogenisiert. Es wird vermutet, dass auf Grund der Weise, in welcher das anfängliche Mischen und insbesondere das Homogenisierungsverfahren durchgeführt werden, ein überragendes Material zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung erhalten wird.
Das Stöpselmaterial wird hier durch Spritzguss geformt. Vorteile des Spritzgussverfahrens sind die zum Bilden eines bestimmten Produkts erforderliche reduzierte Zeit und die Bereitstellung eines erhöhten Bereichs an Gestalt- und Formvielfalt des fraglichen Produkts durch das Spritzgussverfahren. Das Spritzgussverfahren ist im Gegensatz zu dem Verarbeiten eines Materials durch Vulkanisierung, wobei das Material aus einem thermoplastischen Material zu einem wärmehärtbaren Material mit elastischen Eigenschaften umgewandelt wird, umkehrbar. Ein weiterer Nutzen der Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt darin, dass es wieder verwendbar ist. Das Material kann während des Herstellungsverfahrens durch Erwärmen des Materials, gefolgt von Formen wieder verwendet werden. Dies stellt deutliche Umweltnutzen bereit.
Schließlich wird ein geformter Stöpsel zur weiteren Anwendung beim pharmazeutischen Verpacken wie bei Spritzen oder medizinischen Behältern zum Aufneh men von flüssigen Lösungen, insbesondere medizinischen Behältern zur langfristigen Aufbewahrung von flüssigen Lösungen erhalten.
Für viele Zwecke der Verwendung des erfindungsgemäßen Stöpsels ist der Stöpsel vorzugsweise an einem Stab angebracht. Demzufolge wird der Stöpsel in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung durch einen Zweikomponenten-Spritzguss auf einem Stab geformt.
Experimentalteil
Folgendes ist eine Beschreibung der Versuche, die zum Bestimmen der m-Cresol-Sperre und der Dichte und Auslaufeigenschaften der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden.
Bestimmung der Dichtheit und m-Cresol-Sperre
Die Dichtheitseigenschaft des Stöpselmaterials wurde als die Diffusion von Wasser und m-Cresol aus der medizinischen Lösung über einen Zeitraum untersucht. Die Diffusion wurde als Wasserverlust und als die in der medizinischen Lösung über einen Zeitraum zurückgehalten Menge an m-Cresol ausgedrückt.
Insulin wurde in verschiedenen Behältern mit Stöpseln aus verschiedenen Materialien aufbewahrt. Die Aufbewahrungsdauer betrug bis 13 Wochen bei 37°C, 13% RH. Nach der Aufbewahrung wurde die Insulinlösung auf Wasser- und m-Cresol-Gehalt gemessen.
Materialien und Verfahren:
Für die Versuche wurde ein Stöpselmaterial aus Polypropylen und Brombutylkautschuk, Trefsin^®, als erfindungsgemäßen Stöpsel verwendet. Zum Vergleichstesten wurde ein herkömmlicher Brombutylkautschuk verwendet.
Bei den ausgewählten Behälter handelte es sich um einen Behälter mit einem Brombutyllcautschukstöpsel, einen Behälter mit einem Trefsin^®-Stöpsel (beide siliconisiert), einen Behälter des Typs Topas^® 6013 mit 9,25 mm mit einem Trefsin^®-Stöpsel und einen Behälter des Typs Topas^® 6013 mit 9,45 mm mit einem Trefsin^®-Stöpsel.
Die Trefsin^®-Stöpsel waren entweder Shore 65A oder Shore 75A.
Insulinformel: Actrapid HM(ge), 100 i.u./ml, Injektionslösung, Behälter.
Kunststoffmaterialien:

Topas^® 6013, 9,25 mm
Topas^® 6013, 9,45 mm Insulinformel:

Humaninsulin HM(ge) 100 i.u.

Glycerin 16 mg

m-Cresol 3 mg

Zink (als ZnCl₂) 7 mg

NaOH q.s.

HCl q.s.

Wasser für die Injektionslösung ad 1 ml

Die Herstellung und Aufbewahrung des Testmaterials:
Insulinformel: Actrapid HM(ge), 100 i.u./ml in Fläschchen mit 10 ml wurde bei 4°C bis zur Verwendung gehalten.
Das Füllen und Aufbewahren von Behältern: Der Stöpsel war auf der Oberfläche siliconisiert. Der Stöpsel wurde in einen Behälter gesetzt und die Behälter mit Actrapid von einer sterilen Wegwerfspritze, z.B. 20 ml befüllt. Die Behälter wurden bei Raumtemperatur stehen gelassen und gewogen und dann in einen Heraeusinkubator überführt.
Analyseverfahren
Während den Stabilitätsstudien wurden die Behälter bei 37°C und einer Feuchtigkeit von 13% RH (Heraeus-Inkubator, HC 2020) gehalten und gemäß den in den in Tabelle 1 dargestellten Verfahren und Grenzen analysiert.
Tabelle 1. Analyse und Ausflussgrenzen bei 37°C
Für die m-Cresol-Messungen wurde Actrapid, gehalten bei –20°C als Standard in der HPLC-Analyse verwendet.
Der m-Cresol- und Wasserverlusttest für die vier verschiedenen medizinischen Stöpsel/Behälter-aterialien sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Tabelle 2 zeigt die Anzahl an Behältern, die pro Stöpsel/Behälter-Material nach dem Aufbewahren für verschiedene Längen analysiert wurden.
Die Anzahl an ausgewählten Behältern dient statistischen und reproduzierbaren Zwecken.
Tabelle 3
Tabelle 3 zeigt die Anzahl an medizinischen Behältern aus verschiedenen Materialien, die zum Testen verwendet wurden.
Wie in 9 und 10 dargestellt, nahm der Wasserverlust für alle vier Testgegenstände im Laufe der Zeit zu, lag jedoch unter 1%. Beim Vergleich des Was serverlusts aus einem Behälter mit einem Trefsin^®-Stöpsel des Typs 65A mit einem Behälter mit einem herkömmlichen Brombutylkautschukstöpsel ist der Unterschied nicht bedeutend (9). Dasselbe gilt im Falle für den Wasserverlustunterschied zwischen einem Behälter mit einem Trefsin^®-Stöpsel mit 75A und einem Behälter mit einem herkömmlichen Brombutylkautschukstöpsel (10).
In 11 und 12 zeigen die Behälter mit einem Trefsin^®-Stöpsel mit Shore 65A bzw. 75A verglichen mit einem Behälter mit einem herkömmlichen Brombutylkautschukstöpsel eine leichte Abnahme der Sperre gegen m-Cresol.
Bestimmung der Auslaufeigenschaften
Zum Testen der Auslaufeigenschaft des erfindungsgemäßen Stöpselmaterials wurden Proben einer Insulinzubereitung in Behältern mit entweder einem Kautschukstöpsel auf Brombutylbasis oder einem Trefsin^®-Stöpsel aufbewahrt. Die Proben wurden bei 37°C für eine Dauer von 3 Monaten vor der Analyse aufbewahrt.
Das Prinzip hinter dem Nachweis des Auslaufens von Substanzen in die Insulinformel ist das Verfahren der RP-HPLC (Umkehrphasen High Performance Liquid Chromatography) mit einer Protein-C4-Säule. Dieses Verfahren kann einen steilen Gradienten an Lösungsmitteln im Bereich von schwach wässrig bis rein organisch analysieren. Dies gewährleistet eine breite Durchmusterung auf hydrophobe, auslaufende Substanzen. Trifluoressigsäure (0,05%ig), 90 %iges Acetonitril in Wasser und 0,0015%ige Trifluoressigsäure in Acetonitril wurden als Lösungsmittel zur Elution verwendet.
Nach Durchlaufen durch die RP-HPLC-Säule wurden die Proben in einem PDA-Detektor (Fotodiodenarray) bei einem breiten Wellenlängenbereich analysiert. Dies wurde zum Gewährleisten der Erfassung des möglichen unbekannten Aus laufens von Substanzen mit unbekannten Absorptionsspektren durchgeführt. Die Wellenlängen waren auf den Intervall von 200–300 nm beschränkt.
In 1–4 veranschaulichen die Cromatogramme die Ergebnisse aus den „Brombutylkautschuk"-Stöpselversuchen bei verschiedenen Wellenlängen.
5–10 veranschaulichen die Ergebnisse aus den „Trefsin^®"-Stöpselexperimenten bei verschiedenen Wellenlängen.
Werden diese beiden Gruppen bei einer beliebigen vorgegebenen Wellenlänge verglichen, ist es ersichtlich, dass die quantitative Menge des Auslaufens von Substanzen in die Insulinlösung deutlich reduziert war, als ein Trefsin^®-Stöpsel eingesetzt wurde. Es gibt bei all den geprüften Wellenlängen weniger Substanzen, die aus einem Trefsin^®-Stöpsel auslaufen, als welche, die aus einem Brombutylkautschukstöpsel auslaufen (siehe die dargestellten A- und B-Peaks in den Figuren). Dies veranschaulicht den Umfang der vorliegenden Erfindung, im welchem ein Stöpselmaterial bereitgestellt ist, das aus Kautschuk auf Butlybasis und einem thermoplastischen Polymer hergestellt ist, das die Menge an auslaufenden Substanzen aus dem Stöpsel in die medizinische Lösung deutlich reduziert und folglich einen ausgezeichneten Kandidaten zur Verwendung beim pharmazeutischen Verpacken bildet.

Claims

Stöpsel, umfassend ein spritzgussfähiges Material, das aus einem Kautschuk auf Butylbasis und einem Polyolefin hergestellt ist, dadurch gekennzeichnet, dass der Kautschuk auf Butylbasis in einer Menge von 70–90 Gew.-% und das Polyolefin in einer Menge von 30–10 Gew.-% vorliegt, und wobei die Kombination aus dem Kautschuk auf Butylbasis und dem Polyolefin, verglichen mit dem Auslaufen von Substanzen aus einem Stöpsel aus Kautschuk auf Butylbasis allein, zu einem deutlich reduzierten Auslaufen von Substanzen führt, wobei die Sperreigenschaften des Stöpselmaterials, verglichen mit denjenigen des Stöpsels aus Kautschuk auf Butylbasis allein, nicht reduziert sind und das Stöpselmaterial Dichtungseigenschaften aufweist, die gegenüber dem Kautschuk auf Butylbasis allein besser sind, wobei das Stöpselmaterial härter als Kautschuk auf Butylbasis allein ist.
Stöpsel nach Anspruch 1 mit einer Härte von 40–80 Shore A.
Stöpsel nach den Ansprüchen 1–2 mit einer Härte von 45–75 Shore A.
Stöpsel nach einem der vorangehenden Ansprüche mit einer Härte von 65–75 Shore A.
Stöpsel nach Anspruch 1 für einen medizinischen Behälter, umfassend eine Mischung aus 13–25 Gew.-% eines Polyolefins und 75–87 Gew.-% eines Kautschuks auf Butylbasis.
Stöpsel nach dem vorangehenden Anspruch, wobei das Polyolefin ausgewählt ist aus der Gruppe von Polyolefinen, bestehend aus Polypropylen und Polyethylen.
Stöpsel nach dem vorangehenden Anspruch, wobei der Kautschuk auf Butylbasis halogeniertes Butyl ist.
Stöpsel nach dem vorangehenden Anspruch, wobei der Kautschuk auf Butylbasis ein Brombutyl ist.
Stöpsel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Kautschuk auf Butylbasis zumindest teilweise vernetzt ist.
Stöpsel nach einem der vorangehenden Ansprüche mit einem im Wesentlichen kreisförmigen Querschnitt.
Verwendung eines wie in einem der vorangehenden Ansprüche definierten Stöpsels für medizinische Behälter.
Verwendung nach dem vorangehenden Anspruch, wobei der Stöpsel durch Ausüben von Kraft auf den Stöpsel längs in einen medizinischen Behälter gleiten kann.
Verwendung nach dem vorangehenden Anspruch, wobei die ausgeübte Kraft auf den Stöpsel durch einen Stab erfolgt.
Medizinischer Behälter zum Aufbewahren eines flüssigen Medikaments, umfassend ein entferntes und ein nahes Endteil und mindestens eine einen Innenraum für ein derartiges flüssiges Medikament definierende Wand, wobei eines der Endteile einen wie in einem der Ansprüche 1–10 definierten Stöpsel umfasst.
Medizinischer Behälter nach dem vorangehenden Anspruch, wobei mindestens eine Wand unflexibel ist.
Verfahren zur Herstellung eines wie in Anspruch 1 definierten Stöpsels umfassend die folgenden Schritte: – Erwärmen eines Kautschuks auf Butylbasis, der in einer Menge von 70–90 Gew.-% vorliegt, und Schmelzen eines Polyolefins, das in einer Menge von 30–10 Gew.-% vorliegt, – Homogenisieren des Stöpselmaterials, – Formen des Stöpselmaterials durch Spritzguss und – Erhalt des Stöpsels.
Verfahren zur Herstellung eines Stöpsels nach dem vorangehenden Anspruch, wodurch der Stöpsel durch Zweikomponenten-Spritzguss auf einem Dorn geformt wird.