DE60016900T2 - Biologische abbaubare und wärmeempfindliche polyphosphazene und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Biologische abbaubare und wärmeempfindliche polyphosphazene und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

Info

Publication number
DE60016900T2
DE60016900T2 DE60016900T DE60016900T DE60016900T2 DE 60016900 T2 DE60016900 T2 DE 60016900T2 DE 60016900 T DE60016900 T DE 60016900T DE 60016900 T DE60016900 T DE 60016900T DE 60016900 T2 DE60016900 T2 DE 60016900T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
cooc
nhch
mmol
ethyl ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60016900T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60016900D1 (de
Inventor
Soo-Chang Song
Youn-Soo Kangnam-Ku SOHN
Bae-Hoon Lee
Sang-Beom Sungbook-Ku LEE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST
Korea Institute of Science and Technology KIST
Original Assignee
Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST
Korea Institute of Science and Technology KIST
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST, Korea Institute of Science and Technology KIST filed Critical Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST
Application granted granted Critical
Publication of DE60016900D1 publication Critical patent/DE60016900D1/de
Publication of DE60016900T2 publication Critical patent/DE60016900T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G79/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule
    • C08G79/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule a linkage containing phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G79/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule
    • C08G79/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule a linkage containing phosphorus
    • C08G79/025—Polyphosphazenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues biologisch abbaubares Polyphosphazen der Formel 1, das bei einer Veränderung der Temperatur einen Phasenübergang erfährt. Die Erfindung betrifft auch ein Herstellungsverfahren hierfür. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein neues biologisch abbaubares Polyphosphaten, das bei einer Veränderung der Temperatur einen Sol-Gel- oder Sol-Feststoff-Phasenübergang erfährt, sowie ein Herstellungsverfahren hierfür.
    Figure 00010001
    (worin X für O oder NH steht, NHR ein Depsipeptid, ausgewählt aus Ethyl-2-(O-glycyl)glykolat (NHCH2COOCH2OOOC2H5) oder Ethyl-2-(O-glycyl)lactat (NHCH2OOOCH(CH3)COOC2H5), NHR' ein Aminosäureethylester, ausgewählt aus Glutaminsäurediethylester (NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5), Phenylalaninethylester (NHCH(C7H7)COOC2H5), Valinethylester (NHCH(CH(CH3)2)COOC2H5) oder Leucinethylester (NHCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5) ist, NHR'' Glycinethylester (NHCH2COOC2H5) oder Alaninethylester (NHCH(CH3)COOC2H5) ist und a, b, c, d, e und f Molfraktionen jedes Copolymeren sind, die Werte zwischen 0 ~ 1,0 haben, mit einer Beziehung von a+b+c+d+e+f=1,0. Weiterhin ist n der Polymerisationsgrad des Polyphosphazens und dieser hat einen Wert zwischen 100 ~ 1000).
  • Unter temperaturempfindlichen Polymeren werden Polymere verstanden, bei denen aufgrund eines großen Unterschieds der Löslichkeit bei der Veränderung der Temperatur der wässrigen Lösung ein Flüssig-zu-Feststoff- oder Flüssig-zu-Gel-Phasenübergang erfolgt. Der Phasenübergang ist reversibel. Bei niedrigen Temperaturen werden Wassermoleküle an die hydrophile Gruppierung der Polymeren durch Wasserstoffbindung gebunden. Bei steigender Temperatur schwächt sich die Wasserstoffbindung ab, was zu einer Freisetzung der Wassermoleküle führt und die hydrophobe Wechselwirkung wird während des Prozesses stärker, was zu einer Ausfällung des Polymeren führt. Dieser Typ der Phasenübergangstemperatur wird als die untere kritische Lösungstemperatur (LOST) bezeichnet. Daher nimmt die Phasenübergangstemperatur des temperaturempfindlichen Polymeren in dem Maße zu, wie der Gehalt der hydrophilen Gruppierung in dem Polymeren zunimmt, und sie nimmt in dem Maße ab, wie der Gehalt der hydrophoben Gruppierung zunimmt. Derzeit sind Untersuchungen, betreffend die Verwendbarkeit von solchen wärmeempfindlichen Polymeren auf den Gebieten der biomedizinischen Materialien, mit Einschluss von Arzneimittelabgabesystemen, den Umweltwissenschaften, den biologischen Wissenschaften und der Kosmetik, aktiv im Gang.
  • Eine Thermoempfindlichkeit wird für Poly-(N-isopropylacrylamid) oder Polyethylenoxid-Copolymeres für Polymere mit Hydroxygruppen und eine Anzahl von Polyphosphazenen (K. Park Eds, Controlled Drug Delivery, 485 (1997)) angegeben. Die meisten wärmeempfindlichen Polymeren sind jedoch nicht abbaubar, und sie sind daher als Material für die Arzneimittelabgabe nicht geeignet (B. Jeong et al., Nature, 388, 860 (1997)).
  • Die benannten Erfinder haben schon darüber berichtet, dass sich Poly(organophosphazene), die durch Substitution von Polydichlorphosphazen mit Methoxypoly(ethylenglykol) und Aminosäureester erhalten werden können, in Wasser bei niedrigen Temperaturen auflösen, jedoch als Feststoff oberhalb der LCST-Temperatur zur Ausfällung kommen und in wässriger Umgebung langsam hydrolysieren (S.C. Song et al., Macromolecules, 32, 2188 (1999)).
  • Es wurde jedoch gefunden, dass diese synthetischen Polymeren als Biomaterialien nicht geeignet sind, da die LCST-Temperatur der meisten dieser Polymere oberhalb der Körpertemperatur liegen und ihre Hydrolysegeschwindigkeit zu gering ist. Es war daher notwendig, Polymere mit einer gewünschten Hydrolysegeschwindigkeit und einer gewünschten LOST-Temperatur zu synthetisieren. Daher haben die benannten Erfinder schon gefunden, dass Polymere so ausgebildet und synthetisiert werden können, dass sie eine Phasenübergangstemperatur und eine Hydrolysegeschwindigkeit haben, die für Biomaterialien geeignet sind, indem ein Depsipeptid als dritte Seitengruppe eingeführt und ein starker hydrophober Aminosäureester in das Polymerskelett eingeführt wird. Die LOST-Temperatur der so synthetisierten Polymeren liegt in der Nachbarschaft der Körpertemperatur, und die Hydrolysegeschwindigkeit nimmt in dem Maß zu, wie der Gehalt an Depsipeptid zunimmt.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Polyphosphazene zur Verfügung zu stellen, die temperaturempfindlich sind und deren Geschwindigkeit des biologischen Abbaus kontrolliert werden kann.
  • Insbesondere ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Polyphosphazene zur Verfügung zu stellen, deren Temperaturempfindlichkeit und biologische Abbaubarkeit wie gewünscht kontrolliert werden kann, indem das Polydichlorphosphazen durch Methoxypoly(ethylenglykol) und einen Aminosäureester ersetzt wird. Erfindungsgemäß soll auch ein Verfahren zur Herstellung hierfür zur Verfügung gestellt werden.
  • Zur Lösung dieser Aufgaben wurde das Polydichlorphosphazen mit Methoxypoly(ethylenglykol) umgesetzt. Dann wurden auf einanderfolgende Substitutionsreaktionen durchgeführt, wobei eine Vielzahl von Aminosäureestern und Depsipeptiden eingesetzt wurde. Die benannten Erfinder haben gefunden, dass Polyphosphazen-Derivate so ausgestaltet und synthetisiert werden können, dass sie gewünschte Phasenübergangstemperatur in der Nähe der Körpertemperatur und die richtigen Geschwindigkeiten der Hydrolyse davon haben. Insbesondere ist gefunden worden, dass die Phasenübergangstemperatur und die Zersetzungsgeschwindigkeit dieser Polyphosphazene in Abhängigkeit von der Zusammensetzung des Methoxypoly(ethylenglykols) und des Aminosäureesters, der Arten der verwendeten Aminosäureester und des Gehalts an Depsipeptid kontrolliert werden können.
  • Das Herstellungsverfahren der Polyphosphazene, die durch die Formel 1 angegeben werden, kann nunmehr genauer wie folgt erläutert werden. Vakuum- oder Stickstoffleitungen werden dazu verwendet um bei allen Herstellungsprozessen Feuchtigkeit zu vermeiden. Das Wasser wurde in genügendem Ausmaß für alle Lösungsmittel entfernt, die bei dem Verfahren eingesetzt wurden. Lineares Polydichlorphosphazenpolymeres (N=PCl2)n mit niedrigem Molekulargewicht (MG=104 105) wird durch thermische Polymerisation von Cyclotriphosphazen (N=PCl2)3) gemäß der folgenden Literaturstelle (Y.S. Sohn et al., Macromolecules, 28, 7566 (1995)) erhalten.
  • D.h., es werden 2,0 g (17,26 mmol) Hexachlorcyclotriphosphazen der Formel 2, das durch Sublimierung gereinigt worden war, und 3 ~ 10% AlCl3, bezogen auf das Hexachlorcyclotriphosphazen, in einem Glasrohrreaktor vermischt, und dieser wird abgedichtet. Der Glasreaktor wird mit einer Umdrehung pro Minute (UpM) rotieren gelassen, und es wird 5 Stunden lang bei 230–250°C umgesetzt, wodurch Polydichlorphosphazen der Formel 3 erhalten wird.
    Figure 00050001
    (worin X für O oder NH steht, NHR ein Depsipeptid, ausgewählt aus Ethyl-2-(O-glycyl) glykolat (NHCH2COOCH2COOC2H5) oder Ethyl-2-(O-glycyl)lactat (NHCH2COOCH(CH3)COOC2H5), NHR' ein Aminosäureethylester, ausgewählt aus Glutaminsäurediethylester (NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5), Phenylalaninethylester (NHCH(C7H7)COOC2H5), Valinethylester (NHCH(CH(CH3)2)COOC2H5) oder Leucinethylester (NHCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5) ist, NHR'' ein Glycinethylester (NHCH2COOC2H5) oder Alaninethylester (NHCH(CH3)COOC2H5) ist und a, b, c, d, e und f Molfraktionen jedes Copolymeren sind, die Werte zwischen 0 ~ 1,0 haben, mit einer Beziehung von a+b+c+d+e+f=1,0. Auch ist n der Polymerisationsgrad des Polyphosphazens, und dieser hat einen Wert zwischen 100 ~ 1000).
  • Figure 00050002
  • Zu 200 g Methoxypoly(ethylenglykol) werden 200 ml Benzol gegeben, und das Lösungsgemisch wird azeotrop bei 70~80°C destilliert um überschüssiges Wasser zu entfernen. Danach wird 3 Tage lang bei 80~90°C im Ölbad und unter Vakuum getrocknet. Zu dem erhaltenen Material wird eine genügende Menge eines Molekularsiebs mit 3 Å gegeben, und es wird trockener Stickstoff eingefüllt um die Trocknungsbedingungen bis zu der Reaktion der nächsten Stufe aufrecht zu er halten. Bei den Reaktionen mit dem Polydichlorphosphazen der Formel 3 wird die Hydroxygruppe des Methoxypoly(ethylenglykols) in die Alkoxid-Form der Formel 4 oder in eine Aminogruppe umgewandelt um das α-Amino-ω-methoxypoly(ethylenglykol) der Formel 5 herzustellen. Das Verfahren zu der Umwandlung der Hydroxygruppe in die Aminogruppe ist wie folgt. Ein Äquivalentgewicht des Methoxypoly(ethylenglykols), zwei Äquivalentgewichte 4-Toluolsulfonylchlorid und 4 Äquivalentgewichte Triethylamin werden miteinander vermischt und 12 Stunden lang in getrocknetem Chloroform gerührt. Dann wird weiterhin mit 2 Äquivalentgewichten Natriumazid in Dimethylformamid über einen zusätzlichen Zeitraum von 12 Stunden bei 80°C umgesetzt. Das Methoxypoly(ethylenglykol)azid wird weiterhin mit 10% Palladium/Holzkohle-Katalysatoren unter 3,4 atmosphärischem Wasserstoffgas 48 Stunden lang umgesetzt um α-Amino-ω-methoxypoly(ethylenglykol) der Formel 5 herzustellen.
    Figure 00060001
    (worin M für Natrium oder Kalium steht)
    Figure 00060002
  • Das Polydichlorphosphazen der Formel 3 wird mit 0~2 Äquivalentgewichten Methoxypoly(ethylenglykol), je nach der Zusammensetzung des angestrebten Copolymeren, in Gegenwart von 2 Äquivalentgewichten Triethylamin umgesetzt. Bei dieser Reaktion kann das Methoxypoly(ethylenglykol) entweder in alkoholischer Form oder in der Alkoxid-Form gemäß Formel 4, erhältlich durch die Umsetzung von Natrium- oder Kaliummetall, entsprechend 1,12 Äquivalentgewichten Poly dichlorphosphazen mit Methoxypoly(ethylenglykol) in Tetrahydrofuran umgesetzt werden. Zu dieser Lösung wird das Polydichlorphosphazen in dem gleichen Lösungsmittel tropfenweise hinzugegeben und damit 5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Danach werden das Depsipeptid der Formel 6 und Triethylamin in Acetonitril zu dieser Polymerlösung tropfenweise hinzugegeben, und es wird damit 1520 Stunden lang in einem Eisbad umgesetzt. Zu der Polymerlösung werden tropfenweise das Chlorwasserstoffsalz des Glutaminsäurediethylesters, Phenylalaninethylesters, Valinethylesters oder Leucinethylesters der Formel 7 und Triethylamin, gelöst in Tetrahydrofuran, zugesetzt, und es wird 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Reaktionslösung wird am Schluss mit dem Chlorwasserstoffsalz des Glycinethylesters oder des Alaninethylesters der Formel 8 48 Stunden lang umgesetzt.
  • Es ist auch möglich, die Reihenfolge der Reaktionen wie folgt zu verändern. D.h., nach der Umsetzung des Polydichlorphosphazens der Formel 3 mit dem Depsipeptid der Formel 6 und dem Aminosäureester der Formel 7 in Gegenwart von Triethylamin kann dann Aminomethoxypoly(ethylenglykol) der Formel 5 mit unsubstituiertem Chlor in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt werden.
    Figure 00070001
    (worin H2NR, H2NR' und H2NR'' identische Bedeutungen, wie im Zusammenhang mit der Formel 1 angegeben, haben).
  • Die Depsipeptidethylester der Formel 6 werden in Oxalatsalzform umgesetzt, und die Aminosäureethylester der Formeln 7 und 8 werden als Hydrochloridsalz- oder Schwefelsäuresalzform, vorzugsweise als Hydrochloridsalzform, für die Reaktion umgesetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wird zentrifugiert oder filtriert um die Niederschläge (Et3N·HCl oder NaCl) zu entfernen. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert, bis nur eine kleine Menge des Lösungsmittels zurückbleibt. Nichtumgesetztes Methoxypoly(ethylenglykol) und Aminosäureester oder Depsipeptidethylester werden durch Auflösen des konzentrierten Produkts in Chloroform und durch Ausfällung durch Zugabe einer überschüssigen Menge von Ethylether oder n-Hexan zu der Lösung entfernt. Dieses Vorgehen wird 2~3 Mal wiederholt. Der Niederschlag wird im Vakuum getrocknet, wodurch das Endpolymerprodukt gemäß Formel 1 erhalten wird.
  • Das folgende Reaktionsschema 1 illustriert ein Beispiel der Herstellung von biologisch abbaubaren Polyphosphazenen der Formel 1 gemäß der vorliegenden Erfindung. Reaktionsschema 1
    Figure 00090001
    X = O, NH
    * Rt = Raumtemperatur
    H2NR = H2NCH2COOCH2COOC2H5 (Ethyl-2-(O-glycyl)glykolat, GlyGlcOEt) H2NCH2COOCH(CH3)COOC2H5 (Ethyl-2-(O-glycyl) lactat, GlyLacOEt)
    H2NR' = H2NCH(CH2C6H5)COOC2H5 (Phenylalaninethylester, PheOEt) H2NCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5 (Glutaminsäurediethylester, GluOEt) H2NCH(CH(CH3)2)COOC2H5 (Valinethylester, ValOEt) H2NCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5 (Leucinethylester, LeuOEt)
    H2NR'' = H2NCH2COOC2H5 (Glycinethylester, GlyOEt) H2NCH(CH3)COOC2H5 (Alaninethylester, AlaOEt)
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele, die die Erfindung jedoch nicht beschränken, näher illustriert.
  • Die Elementaranalyse der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am Chemischen Analysezentrum des koreanischen Instituts für Naturwissenschaft und Technologie durchgeführt, wobei ein C,H,N-Analysator von Perkin-Elmer verwendet wurde. Die Protonen- und 31P-NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Varian-Geräts Gemini-300 gemessen. Die Glasübergangstemperatur (Tg) wurde durch ein Differentialther moanalyse-System der Firma Du Pont, Typ 1090, gemessen. Das mittlere Molekulargewicht (MG) wurde durch Gelpermeationschromatographie unter Verwendung einer Waters-Pumpe Nr. 510 und eines Differential-Brechungsindex-Detektors Nr. 410 bestimmt. Die untern kritischen Lösungstemperaturen (LOST) wurden unter Verwendung eines Spektrophotometers der Firma Perkin-Elmer, Typ Lamda 18 W/VIS abgeschätzt.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von Poly[(methoxypoly(ethylenglykol))(glycinethylester)(ethyl-2-(O-glycyl)glykolat)-phosphazen], [NP(MPEG350)0 ,73(GlyOEt)1,20(GlyGlycOEt)0,07]n
  • Das Natriumsalz von Methoxypoly(ethylenglykol) wurde dadurch hergestellt, dass eine Mischlösung von Methoxypoly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 350 (4,83 g, 13,8 mmol) und Natriummetall (0,35 g, 15,2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 48 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht wurde. Zu einer Lösung von Poly(dichlorphosphazen) (2,00 g, 17,3 mmol) in Tetrahydrofuran in einem Trockeneis-Aceton-Bad wurde tropfenweise die Lösung des Natriumsalzes von Methoxypoly(ethylenglykol), wie oben hergestellt, gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Trockeneis-Aceton-Bad weggenommen, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurden Triethylamin (0,35 g, 3,45 mmol) und Ethyl-2-(O-glycyl)glykolatammoniumoxalsäuresalz (0,36 g, 0,86 mmol), gelöst in Acetonitril (50 ml), hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 19 Stunden lang in einem Eis-Wasser-Bad umgesetzt. Am Schluss wurden Triethylamin (7,7 g, 75,9 mmol) und Glycinethylester-Hydrochloridsalz (5,23 g, 37,95 mmol) zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und dieses wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zentrifugiert oder filtriert um die Niederschläge (Et3N·HCl oder NaCl) zu entfernen. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert, bis nur eine kleine Menge des Lösungsmittels zu rückgeblieben war. Das konzentrierte Produkt wurde in Chloroform aufgelöst, und es wurde eine überschüssige Menge von Ethylether oder von n-Hexan zugesetzt um die Ausfällung zu induzieren. Nach 2-3-maligem Wiederholen dieser Verfahrensweise wurde der Niederschlag im Vakuum getrocknet, wodurch 5,2 g eines Endpolymerprodukts [NP(MPEG350)0 ,73(GlyOEt)1,20(GlyGlyCOEt)0,07]n (Ausbeute: 75%) erhalten wurden.
    Molekularformel: C25H49N3O14P
    Elementaranalyse (%) C, 36,91; H, 6,23; N, 7,00; P, 7,44
    Theoretischer Wert: C, 36,50; H, 6,90; N, 7,28; P, 7,71
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm):
    Figure 00110001
    31P-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm): δ 18,2
    Mittleres Molekulargewicht (Mg): 165000
    Glasübergangstemperatur (T9): –71°C
    LCST: 54°C
  • Beispiel 2
  • Herstellung von Poly[(methoxypoly(ethylenglykol))(glycinethylester)(ethyl-2-(O-glycyl)glykolat)phosphazen], [NP(MPEG350)1,00(GlyOEt)0,82(GlyGlycOEt)0,18]n
  • Das Endpolymerprodukt [NP(MPEG350)1,00(GlyOEt)0,82(GlyGlycOEt)0,18]n (6,4 g, Ausbeute 75% wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 mit der Ausnahme erhalten, dass Methoxypoly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 350 (6,04 g, 17,3 mmol), Natriummetall (0,44 g, 19,0 mmol), Poly(dichlorphosphazen) (2,00 g, 17,3 mmol), Triethylamin (0,7 g, 6,9 mmol), Ethyl-2-(O-glycyl)glykolatammoniumoxalsäuresalz (0,71 g, 1,73 mmol), Triethylamin (5,6 g, 55,3 mmol) und Glycinethylester-Hydrochloridsalz (3,8 g, 27,6 mmol) eingesetzt wurden.
    Molekularformel: C25H49N3O14P
    Elementaranalyse (%) C, 41,48; H, 6,75; N, 5,78; P, 5,61
    Theoretischer Wert: C, 41,91; H, 6,56; N, 5,52; P, 5,99
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm):
    Figure 00120001
    31P-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm): δ 17,5
    Mittleres Molekulargewicht (Mg): 169000
    Glasübergangstemperatur (Tg): –54°C
    LCST: 71°C
  • Beispiel 3
  • Herstellung von Poly[(methoxypoly(ethylenglykol))(glycinethylester)(ethyl-2-(O-glycyl)glykolat)phosphazen], [NP(MPEG350)0,97(GlyOEt)0,95(GlyGlycOEt)0,08]n
  • Das Endpolymerprodukt [NP(MPEG350)0,97(GlyOEt)0,95(GlyGlycOEt)0,08]n (7,2 g, Ausbeute 85%) wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 unter Verwendung von Methoxypoly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 350 (6,04 g, 17,3 mmol), Natriummetall (0,44 g, 19,0 mmol), Poly(dichlorphosphazen) (2,00 g, 17,3 mmol), Triethylamin (0,35 g, 3,45 mmol), Ethyl-2-(O-glycyl)glykolatammoniumoxalsäuresalz (0,36 g, 0,86 mmol}, Triethylamin (6,3 g, 62,1 mmol) und Glycinethylester-Hydrochloridsalz (4,3 g, 31 mmol) erhalten.
    Molekularformel: C25H49N3O14P
    Elementaranalyse (%) C, 40,43; H, 7,04; N, 5,36; P, 6,04
    Theoretischer Wert: C, 40,19; H, 7,61; N, 5,42; P, 5,82
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm)
    Figure 00130001
    31P-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm): δ 17,6
    Mittleres Molekulargewicht (Mg): 166000
    Glasübergangstemperatur (Tg): –69°C
    LCST: 70,5°C
  • Beispiel 4
  • Herstellung von Poly[(methoxypoly(ethylenglykol))(glycinethylester)(ethyl-2-(O-glycyl)glykolat)phosphazen], [NP(MPEG350)0,97(GlyOEt)0,80(GlyGlycOEt)0,23]n
  • Das Endpolymerprodukt [NP(MPEG350)0,97(GlyOEt)0,80(GlyGlycOEt)0,23]n (5,9 g, Ausbeute: 68%) wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 unter Verwendung von Methoxypoly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 350 (6,04 g, 17,3 mmol}, Natriummetall (0,44 g, 19,0 mmol), Poly(dichlorphosphazen) (2,00 g, 17,3 mmol), Triethylamin (1,05 g, 10,4 mmol), Ethyl-2-(O-glycyl)glykolatammoniumoxalsäuresalz (1,07 g, 2,59 mmol), Triethylamin (4,9 g, 48,3 mmol) und Glycinethylester-Hydrochloridsalz (3,4 g, 24,2 mmol) erhalten.
    Molekularformel: C25H49N3O14P
    Elementaranalyse (%) C, 42,32; H, 7,25; N, 5,46; P, 6,28
    Theoretischer Wert: C, 42,38; H, 7,72; N, 5,30; P, 5,85
    1H-NMR-Spektrum CDCl3, ppm)
    Figure 00140001
    31P-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm): δ 17, 5
    Mittleres Molekulargewicht (Mg): 176000
    Glasübergangstemperatur (Tg): –61°C
    LCST: 70,5°C
  • Beispiel 5
  • Herstellung von Poly[(methoxypoly(ethylenglykol))(glycinethylester)(ethyl-2-(O-glycyl)glykolat)phosphazen], [NP(MPEG350)0,93(GlyOEt)0,61(GlyGlycOEt)0,46]n
  • Das Endpolymerprodukt [NP(MPEG350)0,93(GlyOEt)0,61(GlyGlycOEt)0,46]n (5,2 g, Ausbeute: 58%) wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 unter Verwendung von Methoxypoly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 350 (6,04 g, 17,3 mmol), Natriummetall (0,44 g, 19,0 mmol), Poly(dichlorphosphazen) (2,00 g, 17,3 mmol), Triethylamin (1,75 g, 17,26 mmol), Ethyl-2-(O-glycyl)glykolatammoniumoxalsäuresalz (1,78 g, 4,31 mmol), Triethylamin (3,49 g, 34,5 mmol) und Glycinethylester-Hydrochloridsalz (2,40 g, 17,3 mmol) erhalten.
    Molekularformel: C25H49N3O14P
    Elementaranalyse (%) C, 40,53; H, 6,75; N, 5,55; P, 6,11
    Theoretischer Wert: C, 40,97; H, 6,75; N, 5,54; P, 5,92
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm):
    Figure 00150001
    31P-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm): δ 17,5
    Mittleres Molekulargewicht (Mg): 328000
    Glasübergangstemperatur (Tg): –52,9°C
    LCST: 63,5°C
  • Beispiel 6
  • Herstellung von Poly[(methoxypoly(ethylenglykol))(glycinethylester)(ethyl-2-(O-glycyl)lactat)phosphazen], [NP(MPEG350)0,95(GlyOEt)0,83(GlyGlycOEt)0,22]n
  • Das Endpolymerprodukt [NP(MPEG350)0,95(GlyOEt)0,83(GlyGlycOEt)0,22]n (5,1 g, Ausbeute: 61%) wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 unter Verwendung von Methoxypoly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 350 (6,04 g, 17,3 mmol), Natriummetall (0,44 g, 19,0 mmol), Poly(dichlorphosphazen) (2,00 g, 17,3 mmol), Triethylamin (6,99 g, 6,90 mmol), Ethyl-2-(O-glycyl)lactatammoniumoxalsäuresalz (0,76 g, 1,73 mmol), Triethylamin (5,59 g, 55,2 mmol) und Glycinethylester-Hydrochloridsalz (3,85 g, 27,6 mmol) erhalten.
    Molekularformel: C26H51N3O14P
    Elementaranalyse (%): C, 39,19; H, 6,81; N, 5,51; P, 6,50
    Theoretischer Wert: C, 39,79; H, 7,41; N, 5,51; P, 6,81
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm):
    Figure 00160001
    31P-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm): δ 17, 6
    Mittleres Molekulargewicht (Mg): 127000
    Glasübergangstemperatur (Tg): –53,1°C
    LCST: 66°C
  • Beispiel 7
  • Herstellung von Poly[(methoxypoly(ethylenglykol))(L-Glutaminsäureethylester)(glycinethylester)(ethyl-2-(O-glycyl)glykolat)phosphazen], [NP(MPEG350)0,27(GluOEt)0,20(GlyOEt)0,93(GlyGlycOEt)0,10(OH)0,50]n
  • Das Natriumsalz von Methoxypoly(ethylenglykol) wurde dadurch hergestellt, dass eine Mischlösung von Methoxypoly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 350 (1,81 g, 5,18 mmol) und Natriummetall (0,13 g, 5,70 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran 48 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht wurde. Zu einer Lösung von Poly(dichlorphosphazen) (2,00 g, 17,3 mmol) in Tetrahydrofuran in einem Trockeneis-Aceton-Bad wurde die Lösung des Natriumsalzes von Methoxypoly(ethylenglykol), wie oben hergestellt, tropfenweise hinzugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Trockeneis-Aceton-Bad weggenommen, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von Triethylamin (0,70 g, 6,90 mmol) und Ethyl-2-(O-glycyl)glykolatammoniumoxalsäuresalz (0,71 g, 1,73 mmol), gelöst in Acetonitril (50 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 19 Stunden lang in einem Eis-Wasser-Bad umgesetzt. Triethylamin (10,5 g, 103 mmol) und L-Glutaminsäurediethylester-Hydrochloridsalz (12,4 g, 51,8 mmol) wurden zu diesem Reaktionsgemisch gegeben, und dieses wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Schließlich wurden Triethylamin (3,49 g, 34,5 mmol) und Glycinethylester-Hydrochloridsalz (2,41 g, 17,3 mmol) zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und dieses wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zentrifugiert oder f filtriert um die Niederschläge zu entfernen (Et3N·HCl oder NaCl) Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert, bis eine kleine Menge von Lösungsmittel zurückgeblieben war. Das konzentrierte Produkt wurde in Chloroform aufgelöst, und zu diesem wurde eine überschüssige Menge von Ethylether oder n-Hexan gegeben um die Ausfällung zu induzieren. Nach 2–3-maliger Wiederholung dieser Verfahrensweise wurde der Niederschlag im Vakuum getrocknet, wodurch 3,0 g des Endpolymerproduktes [NP(MPEG350)0,27(GluOEt)0,20(GlyOEt)0,93(GlyGlycOEt)0,10(OH)0,50]n (Ausbeute: 58%) erhalten wurden.
    Molekularformel: C34H66N4O17P
    Elementaranalyse (%) C, 38,56; H, 6,26; N, 9,11; P, 10,1
    Theoretischer Wert: C, 38,71; H, 6,87; N, 9,07; P, 9,82
    1H-NMR-Spektrum CDCl3, ppm):
    Figure 00180001
    31P-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm): δ 17,9
    Mittleres Molekulargewicht (Mg): 66000
    Glasübergangstemperatur (Tg): –74°C
    LCST: 27,5°C
  • Beispiel 7
  • Herstellung von Poly[(methoxypoly(ethylenglykol))(phenylalaninethylester)(glycinethylester)(ethyl-2-(O-glycyl)glykolat)phosphazen], [NP(MPEG350)0,59(PheOEt)0,57(GlyOEt)0,54(GlyGlycOEt)0,20]n
  • Das Endpolymerprodukt [NP(MPEG350)0,59(PheOEt)0,57(GlyOEt)0,54(GlyGlycOEt)0,20]n (5,3 g, Ausbeute: 64%) wurde durch die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 7 unter Verwendung von Methoxypoly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 350 (4,2 g, 12,1 mmol), Natriummetall (0,31 g, 13,3 mmol), Poly(dichlorphosphazen) (2,00 g, 17,3 mmol), Triethylamin (0,70 g, 6,90 mmol), Ethyl-2-(O-glycyl)glykolatammoniumoxalsäuresalz (0,71 g, 1,73 mmol), Triethylamin (7,68 g, 75,9 mmol), Phenylalaninethylester-Hydrochloridsalz (8,72 g, 38,0 mmol), Triethylamin (8,72 g, 38,0 mmol), Triethylamin (3,49 g, 34,5 mmol) und Glycinethylester-Hydrochloridsalz (2,40 g, 17,3 mmol) erhalten.
    Molekularformel: C36H64N4O16P
    Elementaranalyse (%) C, 44,36; H, 6,72; N, 6,34; P, 7,05
    Theoretischer Wert: C, 44,62; H, 7,01; N, 6,50; P, 6,95
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm)
    Figure 00200001
    31P-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm): δ 16,8
    Mittleres Molekulargewicht (Mg): 140000
    Glasübergangstemperatur (Tg): –66,9°C
    LCST: 36,5°C
  • Beispiel 9
  • Herstellung von Poly[(methoxypoly(ethylenglykol))(phenylalaninethylester)(glycinethylester)(ethyl-2-(O-glycyl)lactat)phosphazen], [NP(MPEG350)0,59(PheOEt)0,64(GlyOEt)0,48(GlyLacOEt)0,29]n
  • Das Endpolymerprodukt [NP(MPEG350)0,59(PheOEt)0,64(GlyOEt)0,48(GlyLacOEt)0,29]n (6,67 g, Ausbeute: 89%) wurde durch die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 7 unter Verwendung von Methoxypoly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 350 (4,2 g, 12,1 mmol), Natriummetall (0,31 g, 13,3 mmol), Poly(dichlorphosphazen) (2,00 g, 17,3 mmol), Triethylamin (0,70 g, 6,90 mmol), Ethyl-2-(O-glycyl)lactatammoniumoxalsäuresalz (0,80 g, 1,73 mmol), Triethylamin (7,68 g, 75,9 mmol), Phenylalaninethylester-Hydrochloridsalz (8,72 g, 38,0 mmol), Triethylamin (3,49 g, 34,5 mmol) und Glycinethylester-Hydrochloridsalz (2,40 g, 17,3 mmol) erhalten.
    Molekularformel: C37H66N4O16P
    Elementaranalyse (%) C, 47,43; H, 6,93; N, 7,64; P, 7,38
    Theoretischer Wert: C, 47,80; H, 6,52; N, 7,03; P, 7,05
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm):
    Figure 00210001
    31P-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm): δ 16,6
    Mittleres Molekulargewicht (Mg): 85000
    Glasübergangstemperatur (T9): –54°C
    LCST: 31°C
  • Beispiel 10
  • Herstellung von Poly[(methoxypoly(ethylenglykol))(phenylalaninethylester)(alaninethylester)(ethyl-2-(O-glycyl) glykolat) phosphazen], [NP(MPEG350)0,64(PheOEt)0,68(AlaOEt)0,46(GlyGlycOEt)0,22]n
  • Das Endpolymerprodukt [NP(MPEG350)0,64(PheOEt)0,68(AlaOEt)0,46(GlyGlycOEt)0,22]n 6,73 g, Ausbeute: 77%) wurde durch die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 7 unter Verwendung von Methoxypoly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 350 (4,2 g, 12,1 mmol), Natriummetall (0,31 g, 13,3 mmol), Poly(dichlorphosphazen) (2,00 g, 17,3 mmol), Triethylamin (0,70 g, 6,90 mmol), Ethyl-2-(O-glycyl)glykolatammoniumoxalsäuresalz (0,71 g, 1,73 mmol), Triethylamin (3,49 g, 34,5 mmol), Phenylalaninethylester-Hydrochloridsalz (8,72 g, 38,1 mmol), Triethylamin (3,49 g, 34,5 mmol) und Alaninethylester-Hydrochloridsalz (2,65 g, 17,3 mmol) erhalten.
    Molekularformel: C37H66N4O16P
    Elementaranalyse (%): C, 49,32; H, 7,25; N, 6,31; P, 7,25
    Theoretischer Wert: C, 49,45; H, 7,61; N, 6,35; P, 7,36
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm)
    Figure 00230001
    31P-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm): δ 16,5
    Mittleres Molekulargewicht (Mg): 344000
    Glasübergangstemperatur (Tg): –56,8°C
    LCST: 26,5°C
  • Beispiel 11
  • Herstellung von Poly[(methoxypoly(ethylenglykol))(phenylalaninethylester)(glycinethylester)phosphazen], [NP(MPEG350)0,80(PheOEt)0,87(GlyOEt)0,33]n
  • Das Endpolymerprodukt [NP(MPEG350)0,80(PheOEt)0,87(GlyOEt)0,33]n (6,85 g, Ausbeute: 76%) wurde durch die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 7 unter Verwendung von Methoxypoly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 350 (4,8 g, 13,8 mmol), Natriummetall (0,35 g, 15,19 mmol), Poly(dichlorphosphazen) (2,00 g, 17,3 mmol), Triethylamin (8,38 g, 82,8 mmol), Phenylalaninethylester-Hydrochloridsalz (9,52 g, 41,4 mmol), Triethylamin (3,49 g, 34,5 mmol) und Glycinethylester-Hydrochloridsalz (2,40 g, 17,3 mmol) erhalten.
    Molekularformel: C30H53N3O12P
    Elementaranalyse (%) C, 51,37; H, 7,42; N, 6,48; P, 7,30
    Theoretischer Wert: C, 52,40; H, 7,53; N, 6,45; P, 7,20
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm):
    Figure 00240001
    31P-NMR-Spektrum, (CDCl3, ppm): δ 16,7
    Mittleres Molekulargewicht (Mg): 44000
    Glasübergangstemperatur (Tg): –50°C
    LCST: 31°C
  • Beispiel 12
  • Herstellung von Poly[(α-amino-ω-methoxy-poly(ethylenglykol))(phenylalaninethylester)phosphazen], [NP(AMPEG350)1,22(PheOEt)0,78]
  • Zu einer Lösung von Poly(dichlorphosphazen) (2,00 g, 17,3 mmol) in Tetrahydrofuran in einem Trockeneis-Aceton-Bad wurden Triethylamin (3,49 g, 34,5 mmol) und Phenylalaninethylester-Hydrochloridsalz (3,96 g, 17,3 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Zu diesem Gemisch wurden Triethyl amin (3,49 g, 34,5 mmol) und α-Amino-ω-methoxypoly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 350 (12,1 g, 34,5 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden lang bei 40°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zentrifugiert oder filtriert um die Niederschläge (Et3N·HCl oder NaCl) zu entfernen. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert, bis eine kleine Menge von Lösungsmittel zurückgeblieben war. Das konzentrierte Produkt wurde in Chloroform aufgelöst, und es wurde eine überschüssige Menge von Ethylether oder von n-Hexan zugegeben um die Ausfällung einzuleiten. Nach 2–3maliger Wiederholung dieser Verfahrenweise wurde der Niederschlag im Vakuum getrocknet, wodurch 9,63 g des Endpolymerprodukts [NP(AMPEG350)1,22(PheOEt)0,78] (Ausbeute: 90 %) erhalten wurden.
    Molekularformel: C26H46N3O9P
    Elementaranalyse (%) C, 52,77; H, 8,31; N, 6,28; P, 4,84
    Theoretischer Wert: C, 52,65; H, 8,11; N, 6,14; P, 4,99
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm):
    Figure 00250001
    31P-NMR-Spektrum, (CDCl3, ppm) : δ 17,9
    Mittleres Molekulargewicht (Mg): 176000
    Glasübergangstemperatur (Tg): –60,9°C
    LCST: 38,5°C
  • Beispiel 13
  • Herstellung von Poly[(α-amino-ω-methoxy-poly(ethylenglykol))(valinethylester)(glycinethyleater)phosphazen], [NP(AMPEG350)0,74(ValOEt)0,98(GlyOEt)0,28]
  • Das Endpolymerprodukt [NP(AMPEG350)0,74(ValOEt)0,98(GlyOEt)0,28] (4,90 g, Ausbeute: 60%) wurde durch die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 12 unter Verwendung von Poly(dichlorphosphazen) (2,00 g, 17,3 mmol), Triethylamin (3,84 g, 38,0 mmol), Valinethylester-Hydrochloridsalz (4,09 g, 22,5 mmol), Triethylamin (3,49 g, 34,5 mmol), α-Amino-ω-methoxypoly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 350 (9,3 g, 26,6 mmol), Triethylamin (3,49 g, 34,5 mmol) und Glycinethylester-Hydrochlorid (2,40 g, 17,3 mmol) erhalten.
    Molekularformel: C26H54N4O11P
    Elementaranalyse (%): C, 48,2; H, 8,25; N, 8,52; P, 6,91
    Theoretischer Wert: C, 48,4; H, 8,65; N, 8,88; P, 6,55
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm)
    Figure 00270001
    31P-NMR-Spektrum, (CDCl3, ppm): δ 18,9
    Glasübergangstemperatur (Tg): –65°C
    LCST: 25,5°C
  • Beispiel 14
  • Herstellung von Poly[(a-amino-α-methoxy-poly(ethylenglykol))(leucinethylester)(glycinethylester)phosphazen], [NP(AMPEG350)0,84(LeuOEt)0,88(GlyOEt)0,28]
  • Das Endpolymerprodukt [NP(AMPEG350)0,84(LeuOEt)0,88(GlyOEt)0,28] (5,42 g, Ausbeute: 62%) wurde durch die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 12 unter Verwendung von Poly(dichlorphosphazen) (2,00 g, 17,3 mmol), Triethylamin (4,1 g, 41,4 mmol), Leucinethylester-Hydrochloridsalz (4,05 g, 20,7 mmol), Triethylamin (3,49 g, 34,5 mmol), α-Amino-ω-methoxypoly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht von 350 (12,08 g, 34,5 mmol), Triethylamin (3,49 g, 34,5 mmol) und Glycinethylester-Hydrochlorid (2,40 g, 17,3 mmol) erhalten.
    Molekularformel: C27H56N4O11P
    Elementaranalyse (%) C, 49,2; H, 8,89; N, 8,31; P, 6,48
    Theoretischer Wert: C, 49,3; H, 8,80; N, 8,30; P, 6,12
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3, ppm)
    Figure 00280001
    31P-NMR-Spektrum, (CDCl3, ppm): δ 17,8
    Glasübergangstemperatur (Tg): –53°C
    LCST: 42°C
  • Abbau-Experiment der temperaturempfindlichen Polyphosphazene
  • Wie folgt, wurde ein Abbau-Experiment der erfindungsgemäßen temperaturempfindlichen Polyphosphazene durchgeführt. Die Polyphosphazene wurden in Pufferlösungen von pH=5, 7,4 und 10, die in einem Schüttel-Wasserbad bei 37°C gelagert worden waren, aufgelöst. Die Verminderung ihres Molekulargewichts in Abhängigkeit von der Lagerungszeit wurde unter Verwendung der Gelpermeationschromatographie (GPC) gemes sen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Die chemische Analyse zeigte, dass die abgebauten Produkte in der Lösung nicht-toxisches Phosphat, Ammoniumionen und Ethanol waren. Demgemäß kann angenommen werden, dass die Polyphosphazene zu Phosphat, Ammoniumionen, Aminosäure und Ethanol abgebaut werden. Diese Stoffe sind für die Menschen nicht schädlich.
  • Die vorliegende Erfindung stellt biologisch abbaubare temperaturempfindliche Polymere zur Verfügung. Die erfindungsgemäßen Polyphosphazene haben gleichzeitig eine Temperaturempfindlichkeit und eine biologische Abbaubarkeit. Auch können die Phasenübergangstemperatur und die Abbaugeschwindigkeit kontrolliert werden. Daher wird erwartet, dass die erfindungsgemäßen Polymere auf vielen Gebieten, mit Einschluss von Biomaterialien für Arzneimittel-Abgabesysteme, einsetzbar sind.
  • Tabelle 1 Ergebnisse des Abbau-Experiments der temperaturempfindlichen Polyphosphazene
    Figure 00290001

Claims (8)

  1. Polyphosphazene, angegeben durch die Formel 1:
    Figure 00300001
    worin X für O oder NH steht, NHR ein Depsipeptid, ausgewählt aus der Gruppe bestehend NHCH2COOCH2COOC2H5 oder NHCH2COOCH(CH3)COOC2H5, ist, NHR' ein Aminosäureethylester, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5, NHCH(C7H7) COOC2H5, NHCH(CH(CH3)2)COOC2H5 oder NHCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5 ist, NHR'' NHCH2COOO2H5 oder NHCH(CH3)COOO2H5 ist und a, b, c, d, e und f Molenbrüche jedes Copolymeren sind, die Werte zwischen 0 ~ 1,0 haben, mit der Beziehung a+b+c+d+e+f=1,0, und n der Polymerisationsgrad des Polyphosphazens ist und einen Wert zwischen 100 ~ 1000 hat.
  2. Verfahren zur Herstellung der Polyphosphazene der Formel 1, umfassend die Stufen: a) Umsetzung eines Polydichlorphosphazens der Formel 3 mit einem Alkalimetallsalz von Methoxypoly(ethylenglykol) der Formel 4 oder mit einem α-Amino-ω-methoxypoly(ethylenglykol) der Formel 5 in einem Molverhältnis von 1:0,3 ~ 1,5; b) Umsetzung des Produkts der Stufe a) mit einem Depsipeptid der Formel 6 und Glutaminsäureethylester, Phenylalaninethylester, Valinethylester oder Leucinethylester der Formel 7 in einem Molverhältnis von 1:0,1 ~ 2 in einem organischen Lösungsmittel; und c) Umsetzung von Glycinethylester oder Alaninethylester der Formel 8 mit unsubstituiertem Chlor
    Figure 00310001
    worin X O oder NH ist, NHR ein Depsipeptid, ausgewählt aus der Gruppe bestehend NHCH2COOCH2OOOC2H5 und NHCH2COOCH(CH3)COOC2H5, ist, NHR' ein Aminosäureethylester, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5, NHCH(C7H7)COOC2H5, NHCH(CH(CH3)2)COOC2H5 oder NHCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5 ist, NHR'' NHCH2COOC2H5 oder NHCH(CH3)COOC2H5 ist und a, b, c, d, e und f Molenbrüche jedes Copolymeren sind, die Werte zwischen 0 ~ 1,0 haben, mit der Beziehung a+b+c+d+e+f=1,0, und n der Polymerisationsgrad des Polyphosphazens ist und einen Wert zwischen 100 ~ 1000 hat.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Alkalimetallsalz der Formel 4 durch Umsetzung von Methoxypoly(ethylenglykol) mit 1,1 ~ 2,0 Äquivalentgewichten eines Alkalimetalls erhalten worden ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Polydichlorphosphazen der Formel 3 zuerst mit einem Alkalimetallsalz von Methoxypoly(ethylenglykol) der Formel 4 umgesetzt wird und dann das Depsipeptid der Formel 6 und der Aminosäureester der Formel 7 in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt werden um das unsubstituierte Chlor zu ersetzen.
  5. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Polydichlorphosphazen der Formel 3 zuerst mit einem Depsipeptid der Formel 6 und dem Aminosäureester der Formel 7 umgesetzt wird und dann mit dem α-Amino-ω-methoxypoly(ethylenglykol) der Formel 5 umgesetzt wird um das unsubstituierte Chlor in Gegenwart von Triethylamin zu ersetzen.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei das Depsipeptid der Formel 6 in Oxalsäuresalzform vorliegt und die Aminosäureester der Formeln 7 und 8 in den Reaktionen in Chlorwasserstoff- oder Sulfatsalzform vorliegen.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei das Reaktionslösungsmittel aus der Gruppe von organischen Lösungsmitteln mit Einschluss von Tetrahydrofuran, Toluol und Benzol ausgewählt wird.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei das Produkt durch Zugabe einer überschüssigen Menge von Ethylether oder n-Hexan ausgefällt wird.
DE60016900T 1999-11-17 2000-01-26 Biologische abbaubare und wärmeempfindliche polyphosphazene und verfahren zu ihrer herstellung Expired - Lifetime DE60016900T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR9951049 1999-11-17
KR1019990051049A KR100315630B1 (ko) 1999-11-17 1999-11-17 온도변화에 따라 상전이 거동을 갖는 분해성폴리포스파젠계 고분자 및 그 제조방법
PCT/KR2000/000059 WO2001036516A1 (en) 1999-11-17 2000-01-26 Biodegradable and thermosensitive polyphosphazenes and their preparation method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60016900D1 DE60016900D1 (de) 2005-01-27
DE60016900T2 true DE60016900T2 (de) 2005-12-29

Family

ID=19620472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60016900T Expired - Lifetime DE60016900T2 (de) 1999-11-17 2000-01-26 Biologische abbaubare und wärmeempfindliche polyphosphazene und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6319984B1 (de)
EP (1) EP1161480B1 (de)
JP (1) JP3739706B2 (de)
KR (1) KR100315630B1 (de)
CN (1) CN1145661C (de)
CA (1) CA2360557C (de)
DE (1) DE60016900T2 (de)
ES (1) ES2234562T3 (de)
WO (1) WO2001036516A1 (de)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2402949C (en) * 2000-03-18 2009-09-08 Polyzenix Gmbh Polyphosphazene derivatives having bacterial resistance and use thereof
US7265199B2 (en) * 2000-04-11 2007-09-04 Celonova Biosciences Germany Gmbh Poly-tri-fluoro-ethoxypolyphosphazene coverings and films
US20090004240A1 (en) * 2000-08-11 2009-01-01 Celonova Biosciences, Inc. Implants with a phosphazene-containing coating
EP1179353A1 (de) * 2000-08-11 2002-02-13 B. Braun Melsungen Ag Antithrombogene Implantate mit Beschichtung aus Polyphosphazenen und einem pharmakologisch aktiven Wirkstoff
DE10100961B4 (de) * 2001-01-11 2005-08-04 Polyzenix Gmbh Körperverträglicher Werkstoff und mit diesem Werkstoff beschichtetes Substrat für die Züchtung von Zellen und künstlichen aus Zellen aufgebauten oder gewachsenen organischen Implantaten
WO2003015719A1 (de) * 2001-08-17 2003-02-27 Polyzenix Gmbh Vorrichtung auf basis von nitinol mit polyphosphazenüberzug
US9080146B2 (en) 2001-01-11 2015-07-14 Celonova Biosciences, Inc. Substrates containing polyphosphazene as matrices and substrates containing polyphosphazene with a micro-structured surface
US20080138377A1 (en) * 2002-07-05 2008-06-12 Celonova Biosciences, Inc. Vasodilator Eluting Luminal Stent Devices With A Specific Polyphosphazene Coating and Methods for Their Manufacture and Use
US20080138433A1 (en) * 2002-07-05 2008-06-12 Celonova Biosciences, Inc. Vasodilator eluting blood storage and administration devices with a specific polyphosphazene coating and methods for their manufacture and use
WO2006113274A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Parallel Solutions, Inc. Biodegradable polyphosphazenes containing pyrrolidone side groups
EP1605983B1 (de) * 2003-03-26 2011-01-05 CeloNova BioSciences Germany GmbH Beschichtete dentalimplantate
KR100517643B1 (ko) 2003-07-25 2005-09-28 한국과학기술연구원 온도 감응성 폴리포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및이를 이용한 주입형 온도 감응성 폴리포스파젠 하이드로젤
WO2005099724A2 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Parallel Solutions, Inc. Functionalized water-soluble polyphosphazene and uses thereof as modifiers of biological agents
US7658947B2 (en) * 2004-06-25 2010-02-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Thermo-gelling composition
US7459416B2 (en) * 2004-07-12 2008-12-02 Panasonic Corporation Fluid bearing unit and spindle motor using the same
US9114162B2 (en) 2004-10-25 2015-08-25 Celonova Biosciences, Inc. Loadable polymeric particles for enhanced imaging in clinical applications and methods of preparing and using the same
US9107850B2 (en) 2004-10-25 2015-08-18 Celonova Biosciences, Inc. Color-coded and sized loadable polymeric particles for therapeutic and/or diagnostic applications and methods of preparing and using the same
US20210299056A9 (en) 2004-10-25 2021-09-30 Varian Medical Systems, Inc. Color-Coded Polymeric Particles of Predetermined Size for Therapeutic and/or Diagnostic Applications and Related Methods
CN1318481C (zh) * 2005-02-03 2007-05-30 浙江大学 一种可生物降解荧光聚膦腈及其合成方法
CN100415805C (zh) * 2005-08-15 2008-09-03 中国科学院化学研究所 一种取代聚磷腈及其制备方法与应用
KR100784485B1 (ko) * 2006-01-18 2007-12-11 한국과학기술연구원 생분해성 온도 감응성 폴리포스파젠계 하이드로젤, 그의제조방법 및 그의 용도
KR100746962B1 (ko) * 2006-04-04 2007-08-07 한국과학기술연구원 온도 감응성 포스파젠계 고분자-생리 활성 물질 복합체,그의 제조방법 및 그의 용도
EP2089071B1 (de) * 2006-10-10 2011-12-21 CeloNova Biosciences, Inc. Bioprothetische herzklappe mit polyphosphazen
CN101646468A (zh) * 2006-10-10 2010-02-10 西洛诺瓦生物科学公司 包含硅酮和特定聚磷氮烯的组合物和装置
KR20080110473A (ko) 2007-06-14 2008-12-18 한국과학기술연구원 화학적 가교 결합을 가지는 포스파젠계 고분자 하이드로젤,그의 제조방법 및 그의 용도
KR100968591B1 (ko) 2007-06-14 2010-07-08 한국과학기술연구원 약물전달용 폴리포스파젠계 하이드로젤, 그의 제조방법 및그의 용도
WO2012031609A1 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Johannes Kepler Universität Linz Biodegradable, water soluble and ph responsive poly(organo)phosphazenes
CN101984956A (zh) * 2010-11-03 2011-03-16 浙江大学 pH敏感型两亲接枝聚膦腈在制备给药囊泡中的应用
US8586020B2 (en) 2011-06-30 2013-11-19 Korea Institute Of Science And Technology Poly(organophosphazene) composition for biomaterials
KR102078806B1 (ko) * 2014-03-14 2020-02-18 (주)씨앤팜 신규한 양이온성 폴리포스파젠 화합물, 폴리포스파젠-약물 컨쥬게이트 화합물 및 그 제조 방법
KR101850424B1 (ko) 2016-11-11 2018-04-20 한국과학기술연구원 조직접착용 포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및 용도
CN108384032B (zh) * 2018-02-09 2020-09-22 北京化工大学 一种制备交联型芳氧基聚磷腈弹性体的方法
KR102150582B1 (ko) 2018-08-09 2020-09-01 한국과학기술연구원 황산화된 치환기를 포함하는, 온도감응성 포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및 용도
KR102262329B1 (ko) * 2019-11-29 2021-06-10 한국과학기술연구원 가역적 솔-젤 전이 특성이 변화된 온도감응성 하이드로젤 조성물 및 이의 용도

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3893980A (en) * 1974-03-29 1975-07-08 Pennsylvania Res Corp Poly(amino acid alkyl ester phosphazenes)
US4965397A (en) * 1989-01-23 1990-10-23 Ethyl Corporation Novel dibasic acid salts and their synthesis
FR2658199B1 (fr) * 1990-02-13 1992-05-15 Atochem Procede de preparation de polyphosphazenes par substitution de polydichlorophosphazene.
US5414025A (en) * 1992-09-30 1995-05-09 The Penn State Research Foundation Method of crosslinking of solid state battery electrolytes by ultraviolet radiation
DE19613048C2 (de) * 1995-03-30 1997-12-18 Michael Prof Dr Grunze Künstliche Implantate mit antithrombogenen Eigenschaften und Verfahren zu deren Herstellung
KR100259367B1 (ko) * 1998-06-23 2000-06-15 박호군 온도감응성을 갖는 분해성 폴리포스파젠계 고분자 및 그 제조방법
JP4634683B2 (ja) * 1999-11-16 2011-02-16 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 汚れ耐性組成物

Also Published As

Publication number Publication date
JP3739706B2 (ja) 2006-01-25
US6319984B1 (en) 2001-11-20
EP1161480B1 (de) 2004-12-22
CA2360557C (en) 2005-06-28
CA2360557A1 (en) 2001-05-25
EP1161480A1 (de) 2001-12-12
DE60016900D1 (de) 2005-01-27
ES2234562T3 (es) 2005-07-01
KR100315630B1 (ko) 2001-12-12
WO2001036516A1 (en) 2001-05-25
JP2003514938A (ja) 2003-04-22
CN1145661C (zh) 2004-04-14
KR20010047025A (ko) 2001-06-15
CN1336940A (zh) 2002-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60016900T2 (de) Biologische abbaubare und wärmeempfindliche polyphosphazene und verfahren zu ihrer herstellung
KR100517643B1 (ko) 온도 감응성 폴리포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및이를 이용한 주입형 온도 감응성 폴리포스파젠 하이드로젤
Allcock Crosslinking reactions for the conversion of polyphosphazenes into useful materials
EP1692126B1 (de) Reaktive cyclische carbonate und harnstoffe zur modifizierung von biomolekülen, polymeren und oberflächen
DE3226091C2 (de) Polymere Di-, Tri- oder Tetrasulfide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
EP0066074B1 (de) Polymere tertiäre und sekundäre Organosiloxanamine, ihre Herstellung und Verwendung
US7598318B2 (en) Thermosensitive and biocompatible amphiphilic poly(organophosphazenes) and preparation method thereof
US3893980A (en) Poly(amino acid alkyl ester phosphazenes)
CN111253505A (zh) 具有细胞靶向性的水溶性环糊精药物载体及其制备方法
Ling et al. Thermoplastic elastomers based on poly (l‐Lysine)‐Poly (ε‐Caprolactone) multi‐block copolymers
DE102010054892A1 (de) Verfahren zur Herstellung eines Polyesters sowie Zusammensetzung und Formkörper umfassend einen derartigen Polyester
DE60003520T2 (de) Wärmeempfindliche cyclotriphosphazenderivate und ein herstellungsverfahren davon
KR101083419B1 (ko) 가지형 올리고펩타이드-함유 고리형 포스파젠 삼량체, 그 제조방법, 및 그것을 포함하는 약물 전달체
EP2044141A1 (de) Verfahren zur herstellung von linearen, methylierten polyglycerolderivaten und ihre verwendung zur funktionalisierung von oberflächen
Lee et al. Synthesis and characterization of thermosensitive poly (organophosphazene) gels with an amino functional group
DD298247A5 (de) Yttrium- und seltenerd-katalysierte lactonpolymerisation
DE2633292A1 (de) Neue segmentierte copolykondensate
GB2195637A (en) Process for preparing phosphonitrile compound having substituted hydroxyl groups
DE2416206A1 (de) Antistatische polyamidmassen, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20190256666A1 (en) New giant macromolecules: the copoly-dendrimers containing heteroatoms
Allcock Tailored Design of New Polyphosphazenes with Special Properties
Nguyen Biodegradable Polyphosphazenes
DD247458B1 (de) Verfahren zur herstellung von aktiven traegermaterialien
DE4233025A1 (de) Neue Polyurethanamide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS5914049B2 (ja) ポリアミド化合物およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition