KR20010047025A - 온도변화에 따라 상전이 거동을 갖는 분해성폴리포스파젠계 고분자 및 그 제조방법 - Google Patents

온도변화에 따라 상전이 거동을 갖는 분해성폴리포스파젠계 고분자 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 새로운 생분해성 폴리포스파젠계 고분자 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 폴리포스파젠계 고분자는 온도감응성과 분해성을 동시에 가질 뿐만 아니라 감응온도 및 분해속도를 자유로이 조절할 수 있다.

Description

온도변화에 따라 상전이 거동을 갖는 분해성 폴리포스파젠계 고분자 및 그 제조방법{BIODEGRADABLE AND THERMOSENSITIVE POLYPHOSPHAZENES AND THEIR PREPARATION METHOD}
본 발명은 온도변화에 따라 상전이 거동을 갖는 신규 생분해성 폴리포스파젠계 고분자 및 그 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는 다음 화학식 1로 표시되며, 온도변화에 따라 졸-겔 또는 졸-고체의 상전이 거동을 갖는 생분해성 폴리포스파젠계 고분자 및 그 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
(식 중, X는 O 또는 NH를 나타내며 NHR은 뎁시펩타이드(depsipeptide)로서 에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트(NHCH2COOCH2COOC2H5) 또는 에틸-2-(O-글라이실)락테이트(NHCH2COOCH(CH3)COOC2H5)이고 NHR'은 아미노산에틸에스테르로서, 글루타민산디에틸에스테르(NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5), 또는 페닐알라닌에틸에스테르 (NHCH(C7H7)COOC2H5)이고, NHR''은 글라이신에틸에스테르 (NHCH2COOC2H5) 또는 알라닌에틸에스테르(NHCH(CH3)COOC2H5)이며, a, b, c, d, e, 및 f는 공중합체의 몰함량을 나타내며 각각 0 ∼ 1.0의 값을 가지며 a+b+c+d+e+f=1.0 이다. 또한 n은 폴리포스파젠의 중합도로서 100 ∼ 1000사이의 값을 갖는다)
온도감응성 고분자는 수용액 중에서 온도변화에 따른 급격한 고분자의 용해도 차이에 의해 상이 전이되는 고분자를 말하며 액상으로부터 고체 또는 액상으로부터 겔로 변하고 온도에 따른 상전이 거동이 가역적으로 나타난다. 이러한 상전이 거동은 고분자의 친수성부분이 낮은 온도에서는 수소결합에 의해 물을 함유하고 녹아 있다가 온도가 올라감에 따라 수소결합이 깨어지면서 물이 고분자 밖으로 배출되어 분자간 소수성 상호작용이 강해지므로서 침전으로 떨어지게 되며 이렇게 상전이가 일어나는 온도를 저임계용액온도라 부른다. 따라서 온도감응성 고분자는 고분자골격에 결합되어 있는 소수성기와 친수성기의 균형에 따라 상전이 온도가 변하며 일반적으로 친수성기의 함량이 증가하면 상전이 온도가 올라가고 소수성기가 증가하면 반대로 상전이 온도가 내려간다. 온도감응성 고분자는 약물전달시스템을 중심으로 하는 의료용재료분야, 환경분야, 생물학분야, 화장품분야등 다양한 분야에 응용연구가 진행되고 있다.
폴리(N-이소프로필 아크릴아미드) 또는 폴리에틸렌옥시드 공중합체, 하이드록시계 고분자 그리고 몇 종류의 폴리포스파젠계 고분자도 온도감응성을 나타내는 것으로 보고되었다 (K. Park Eds, Controlled Drug Delivery, 485 (1997)). 그러나 현재 알려져 있는 온도감응성 고분자의 대부분이 난분해성으로서 약물전달용재료로서는 적합치 않은 것으로 보고되고 있다(B. Jeong외,Nature,388, 860 (1997)).
본 발명자들은 폴리디클로로포스파젠을 메톡시폴리에틸렌글라이콜과 아미노산 에스테르로 치환함으로써 얻어지는 폴리포스파젠계 고분자들이 일정온도 이하에서는 물에 녹지만 온도를 서서히 올렸을 때 일정온도 이상에서는 물에 용해되지 않는 고체상태의 침전으로 상전이 거동을 나타내는 온도감응성 고분자의 특성을 보이며 이들 온도감응성 폴리포스파젠계 고분자들은 수용액 중에서 서서히 가수분해됨을 이미 보고한바 있다(S.C. Song외,Macromolecules,32, 2188 (1999)).
그러나 합성된 고분자의 상전이 온도의 대부분이 체온 이상이었으며 그 가수분해 속도가 너무 늦어 의약전달체용 재료로서 적합하지 않은 것으로 판단되어 가수분해 속도 및 상전이 온도의 개선이 요구되었다. 본 발명자들은 폴리포스파젠에 도입되는 아미노산을 소수성이 보다 강한 것으로 선택하고 뎁시펩타이드를 고분자에 도입함으로써 상전이 온도와 가수분해 속도를 의약전달체용 재료로 적합하도록 고분자를 설계·합성할 수 있음을 발견하였다. 합성된 고분자 대부분이 체온근처의 상전이온도를 나타내었으며, 그 분해 속도는 뎁시펩타이드의 함량에 의존하여 뎁시펩타이드의 함량이 높을수록 가수분해속도가 증가하는 결과를 나타내었다.
본 발명의 목적은 온도감응성을 가지면서 생체분해속도를 조절할 수 있는 새로운 폴리포스파젠계 고분자를 제공하는 것이다.
더욱 구체적으로 본 발명의 목적은 폴리디클로로포스파젠을 메톡시폴리에틸렌글라이콜과 아미노산에스테르로 치환함으로써 온도감응성과 생체분해성을 동시에 부여함과 동시에 이들 특성을 소망에 따라 적절히 제어할 수 있는 폴리포스파젠계 고분자 및 그 제조방법에 관한 것이다.
이 같은 목적을 달성하기 위해 본 발명자들은 폴리디클로로포스파젠을 먼저 메톡시폴리에틸렌글라이콜과 반응시킨 다음 여러종류의 아미노산에스테르 및 뎁시펩타이드로 친핵치환반응시켜 체온근처에서의 온도감응성과 가수분해속도의 조절이 가능한 폴리포스파젠계 고분자를 합성할 수 있음을 발견하였다. 특히 이들 폴리포스파젠계 고분자의 상전이 온도와 분해속도가 메톡시폴리에틸렌글라이콜 및 아미노산에스테르의 조성, 아미노산에스테르의 종류, 뎁시펩타이드의 함량등에 따라 달라지므로서 폴리포스파젠계 고분자의 상전이 온도와 분해속도를 조절할 수 있음을 발견하였다.
화학식 1로 표시되는 대표적인 폴리포스파젠계 고분자의 제조방법을 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 모든 제조 반응 과정은 수분이 들어가지 않도록 진공, 질소 라인을 이용하였으며, 반응에 사용한 각종 용매는 수분을 충분히 제거하였다. 먼저 포스파젠 삼합체 즉 (N=PCl2)3을 문헌의 방법으로(Y.S. Sohn 외,Macromolecules,28, 7566(1995)) 열중합시켜 분자량이 낮은 (Mw=104∼105)폴리디클로로포스파젠 선형중합체 즉 (N=PCl2)n를 얻는다.
즉, 승화법으로 정제된 화학식 2의 헥사클로로사이클로트리포스파젠 2.0g(17.26 mmol)과 화학식 2의 헥사클로로사이클로트리포스파젠에 대하여 3∼10에 상당하는 AlCl3을 유리반응관에 넣고 밀봉한 후 분당 1회로 회전시키면서 230-250℃에서 5시간 반응시켜 화학식 3의 폴리디클로로포스파젠을 얻었다.
메톡시폴리에틸렌글라이콜 200g에 벤젠 200ml을 넣고 70∼80℃에서 공비하여 과량의 물을 제거한 후 80∼90℃의 기름 중탕에서 진공으로 3일 동안 건조시킨다. 여기에 3Å의 분자체를 충분히 넣고 건조된 질소를 채운 후 필요한 만큼 주사기로 취하여 반응에 이용하였다. 화학식 3의 폴리디클로로포스파젠과 반응시킬때 메톡시폴리에틸렌글라이콜은 하이드록시기를 다음 화학식 4의 알콕사이드형으로 만들어서 반응시키거나 또는 하이드록시기를 아미노기로 바꾸어 다음 화학식 5의 아미노메톡시폴리에틸렌글라이콜로서 반응시켰다. 하이드록시기를 아미노기로 바꾸는 과정은 다음과 같다. 메톡시폴리에틸렌글라이콜 1당량과 4-톨루엔설폰닐크로라이드 2당량과 트리에틸아민 4당량을 클로르포름 용매에서 12시간 반응시킨 후 2당량의 소디움 아자이드와 다이메틸포름아마이드로 80℃에서 12시간 반응을 시켰다. 다시 메톡시폴리에틸렌글라이콜아자이드를 10팔라듐/차콜 촉매로 3.4기압 수소가스 하에 48시간 반응시켜 화학식 5의 아미노메톡시폴리에틸렌글라이콜을 합성하였다.
(식 중, M은 나트륨 또는 칼륨을 나타낸다)
화학식 3의 폴리디클로로포스파젠과 반응시 메톡시폴리에틸렌글라이콜은 공중합체의 조성에 따라 각각 0∼2당량을 가한 후 2당량에 해당하는 트리에틸아민을 사용하여 -OH형태로 반응에 이용하거나 또는 알콕사이드형으로 만들어서 반응에 이용하였으며, 화학식 3의 폴리디클로로포스파젠의 1.1 내지 2당량에 해당하는 나트륨 또는 칼륨과 메톡시폴리에틸렌글라이콜을 테트라하이드로록시퓨란 (THF)용매에서 반응시켜 화학식 4의 알콕사이드형으로 만든 후 화학식 3의 폴리디클로로포스파젠 용액에 적가하여 상온에서 약 5시간 동안 반응시켰다. 이어서 화학식 6의 뎁시펩타이드와 트리에틸아민을 아세토나이트라일 용매에 녹인 후 고분자 용액에 적가하여 얼음중탕에서 15 내지 20시간 반응 시켰다. 다시 화학식 7의 글루타민산디에틸에스테르 또는 페닐알라닌 에틸에스테르의 염화수소염을 트리에틸아민과 함께 THF용매에 녹인후 고분자 용액에 적가하여 상온에서 48시간 정도 반응시켰다. 같은 방법으로, 얻어진 반응용액을 화학식 8의 글라이신 에틸에스테르 또는 알라닌 에틸에스테르의 염화수소염과 48시간 반응시켰다.
한편, 반응순서를 바꾸어 화학식 3의 폴리디클로로포스파젠을 먼저 화학식 6의 뎁시펩타이드 및 화학식 7의 아미노산에스테르를 트리에틸아민 존재 하에서 반응시킨 후 미치환 염소에 대하여 화학식 5의 아미노메톡시폴리에틸렌글라이콜을 트리에틸아민 존재 하에서 반응시키는 방법도 가능하다.
상기 화학식 6, 7, 및 8에서 H2NR, H2NR', 및 H2NR''은 화학식 1에서 정의한 것과 같다. 반응시, 화학식 6의 뎁시펩타이드는 옥살산염 형태로, 화학식 7 및 화학식 8의 아미노산 에틸에스테르는 염화수소염 또는 황산염과 같은 산부가염 형태로 반응시키며, 특히 염화수소염 형태가 바람직하다.
반응용액을 원심분리 또는 여과하여 생성된 과량의 침전물들(Et3N·HCl 또는 NaCl, 옥살산염)을 제거하고 여액을 용매가 조금 남을 때까지 감압농축 하였다. 이농축액을 클로르포름으로 녹인 후 에테르 또는 핵산을 적가하여 침전을 유도함으로써 미반응 메톡시폴리에틸렌글라이콜과 아미노산에스테르 또는 뎁시펩타이드를 제거하였으며 이 과정을 2∼3 반복하였다. 침전물을 진공 건조하여 화학식 1의 최종 고분자를 얻었다.
본 발명에 따른 화학식 1의 분해성 폴리포스파젠을 제조하는 한가지 구체예를 다음 반응식 1에 예시하였다.
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하나 본 발명의 범위는 특허청구의 범위를 벗어나지 않는 한 이들 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물에 대한 탄소, 수소, 질소 원소분석은 본원 특성분석센터의 Perkin-Elmer C, H, N 분석기에 의해 수행하였다. 한편, 수소 및 인 핵자기 공명 스펙트럼은 Varian Gemini-300을, 유리전이온도(Tg)는 Du Pont 1090시차열분석기를, 평균분자량(Mw)은 Waters 510펌프 및 410 미분굴절계의 겔투과크로마토그래피를, 저임계용액온도는 Perkin-Elmer Lamda18 UV/VIS 스펙트로미터를 각각 사용하여 측정하였다.
실시예 1
폴리[폴리(메톡시에틸렌글라이콜)(글라이신에틸에스테르)(에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트)포스파젠],[NP(MPEG350)0.73(GlyOEt)1.20(GlyGlycOEt)0.07]n의 제조.
먼저, 분자량 350의 폴리(메톡시에틸렌글라이콜)에탄올(4.83g, 13.8mmol)과 나트륨 금속조각(0.35g, 15.2mmol)을 건조된 테트라하이드로퓨란용매에 넣고 질소 기류하에서 48시간 환류하여 폴리(메톡시에틸렌글라이콜)에톡사이드의 나트륨염을 제조 하였다. 폴리(디클로로포스파젠)(2.00g, 17.3mmol)을 테트라하이드로퓨란용매에 녹인 다음 드라이아이스-아세톤 중탕에 넣고 앞서 제조된 폴리(메톡시에틸렌글라이콜)에톡사이드의 나트륨염 용액을 적가하였다. 30분 후 드라이아이스-아세톤 중탕을 제거하고 상온에서 5시간 반응시킨 다음 이 용액에 아세토나이트라일(50ml)용매에 트리에틸아민(0.35g, 3.45mmol)과 에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트 암모늄 옥살산염(0.36g, 0.863mmol)를 녹인 용액을 넣고 얼음 중탕에서 19시간 반응 시킨후에 트리에틸아민(7.7g, 75.9mmol)과 글라이신에틸에스테르 염화수소염(5.23g, 37.95mmol)을 가한 후 상온에서 48시간 반응시켰다. 반응용액을 원심분리 또는 여과하여 생성된 과량의 침전물들(Et3N·HCl 또는 NaCl)을 제거하고 여액을 용매가 조금 남을 때까지 감압농축하였다. 이 농축액을 클로르포름에 녹인후 과량의 에테르 또는 헥산을 가하여 침전을 유도하였다. 이 과정을 2∼3회 반복한 후 침전물을 감압 건조하여 최종 고분자생성물 [NP(MPEG350)0.73(GlyOEt)1.20(GlyGlycOEt)0.07]n5.2g(수율, 75)을 얻었다.
조성식 : C25H49N3O14P
원소분석치 : C, 36.91 ; H, 6.23 ; N, 7.00 ; P, 7.44
이론치 : C, 36.50 ; H, 6.90 ; N, 7.28 ; P, 7.71
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) :
δ 1.1-1.3 (b, 6H, -NHCH2COOCH2CH 3, -NHCH2COOCH2COOCH2CH 3 ),
δ 3.4 (s, 3H, -O(CH2CH2O)7CH 3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 30H, -OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3, -NHCH 2 COOCH2CH3,
-NHCH 2 COOCH2COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 6H, -OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3, -NHCH2COOCH 2 CH3
-NHCH2COOCH2COOCH 2 CH3),
δ 4.5-4.7 (b, 2H, -NHCH2COOCH 2 COOCH2CH3)
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) : δ 18.2
평균분자량(Mw) : 165000
유리전이온도(Tg) : -71 ℃
저임계용액온도 : 54 ℃
실시예 2
폴리[폴리(메톡시에틸렌글라이콜)(글라이신에틸에스테르)(에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트)포스파젠],[NP(MPEG350)1.00(GlyOEt)0.82(GlyGlycOEt)0.18]n의 제조.
분자량350의 폴리(메톡시에틸렌글라이콜)에탄올(6.04g, 17.26mmol), 나트륨금속조각(0.44g, 18.98mmol), 폴리(디클로로포스파젠) 2.00g(17.26mmol), 트리에틸아민(0.7g, 6.9mmol), 에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트 암모늄 옥살산염(0.71g, 1.73mmol), 트리에틸아민(5.6g, 55.23mmol), 글라이신에틸에스테르 염화수소염(3.8g, 27.6mmol)을 사용하여 실시예 1와 같은 방법으로 최종 고분자생성물 [NP(MPEG350)1.00(GlyOEt)0.82(GlyGlycOEt)0.18]n6.4g(수율, 75)을 얻었다.
조성식 : C25H49N3O14P
원소분석치 : C, 41.48 ; H, 6.75 ; N, 5.78 ; P, 5.61
이론치 : C, 41.91 ; H, 6.56 ; N, 5.52 ; P, 5.99
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) :
δ 1.1-1.3 (b, 6H, -NHCH2COOCH2CH 3, -NHCH2COOCH2COOCH2CH 3 ),
δ 3.4 (s, 3H, -O(CH2CH2O)7CH 3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 30H, -OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3, -NHCH 2 COOCH2CH3,
-NHCH 2 COOCH2COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 6H, -OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3, -NHCH2COOCH 2 CH3,
-NHCH2COOCH2COOCH 2 CH3),
δ 4.5-4.7 (b, 2H, -NHCH2COOCH 2 COOCH2CH3)
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) : δ 17.5
평균분자량(Mw) : 169000
유리전이온도(Tg) : -54 ℃
저임계용액온도 : 71 ℃
실시예 3
폴리[폴리(메톡시에틸렌글라이콜)(글라이신에틸에스테르)(에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트)포스파젠],[NP(MPEG350)0.97(GlyOEt)0.95(GlyGlycOEt)0.08]n의 제조.
분자량350의 폴리(메톡시에틸렌글라이콜)에탄올(6.04g, 17.26mmol), 나트륨금속조각(0.44g, 18.98mmol), 폴리(디클로로포스파젠) 2.00g(17.26mmol), 트리에틸아민(0.35g,3.45mmol), 에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트 암모늄 옥살산염(0.36g, 0.863mmol), 트리에틸아민(6.3g, 62.1mmol), 글라이신에틸에스테르 염화수소염(4.3g, 31mmol)을 사용하여 실시예 1와 같은 방법으로 최종 고분자생성물 [NP(MPEG350)0.97(GlyOEt)0.95(GlyGlycOEt)0.08]n7.2g(수율, 85)을 얻었다.
조성식 : C25H49N3O14P
원소분석치 : C, 40.43 ; H, 7.04 ; N, 5.36 ; P, 6.04
이론치 : C, 40.19 ; H, 7.61 ; N, 5.42 ; P, 5.82
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) :
δ 1.1-1.3 (b, 6H, -NHCH2COOCH2CH 3, -NHCH2COOCH2COOCH2CH 3 ),
δ 3.4 (s, 3H, -O(CH2CH2O)7CH 3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 30H, -OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3, -NHCH 2 COOCH2CH3,
-NHCH 2 COOCH2COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 6H, -OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3, -NHCH2COOCH 2 CH3,
-NHCH2COOCH2COOCH 2 CH3),
δ 4.5-4.7 (b, 2H, -NHCH2COOCH 2 COOCH2CH3)
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) : δ 17.6
평균분자량(Mw) : 166000
유리전이온도(Tg) : -69 ℃
저임계용액온도 : 70.5 ℃
실시예 4
폴리[폴리(메톡시에틸렌글라이콜)(글라이신에틸에스테르)(에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트)포스파젠],[NP(MPEG350)0.97(GlyOEt)0.80(GlyGlycOEt)0.23]n의 제조.
분자량 350의 폴리(메톡시에틸렌글라이콜)에탄올(6.04g, 17.26mmol), 나트륨금속조각(0.44g, 18.98mmol), 폴리(디클로로포스파젠) 2.00g(17.26mmol), 트리에틸아민(1.05g, 10.4mmol), 에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트 암모늄 옥살산염(1.07g, 2.59mmol), 트리에틸아민(4.9g, 48.3mmol), 글라이신에틸에스테르 염화수소염(3.4g, 24.2mmol)을 사용하여 실시예 1와 같은 방법으로 최종 고분자생성물 [NP(MPEG350)0.97(GlyOEt)0.80(GlyGlycOEt)0.23]n5.9g(수율, 68)을 얻었다.
조성식 : C25H49N3O14P
원소분석치 : C, 42.32 ; H, 7.25 ; N, 5.46 ; P, 6.28
이론치 : C, 42.38 ; H, 7.72 ; N, 5.30 ; P, 5.85
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) :
δ 1.1-1.3 (b, 6H, -NHCH2COOCH2CH 3, -NHCH2COOCH2COOCH2CH 3 ),
δ 3.4 (s, 3H, -O(CH2CH2O)7CH 3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 30H, -OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3, -NHCH 2 COOCH2CH3,
-NHCH 2 COOCH2COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 6H, -OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3, -NHCH2COOCH 2 CH3,
-NHCH2COOCH2COOCH 2 CH3),
δ 4.5-4.7 (b, 2H, -NHCH2COOCH 2 COOCH2CH3)
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) : δ 17.5
평균분자량(Mw) : 176000
유리전이온도(Tg) : -61 ℃
저임계용액온도 : 70.5 ℃
실시예 5
폴리[폴리(메톡시에틸렌글라이콜)(글라이신에틸에스테르)(에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트)포스파젠],[NP(MPEG350)0.93(GlyOEt)0.61(GlyGlycOEt)0.46]n의 제조.
분자량 350의 폴리(메톡시에틸렌글라이콜)에탄올(6.04g, 17.26mmol), 나트륨금속조각(0.44g, 18.98mmol), 폴리(디클로로포스파젠) 2.00g(17.26mmol), 트리에틸아민(1.75g, 17.26mmol), 에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트 암모늄 옥살산염(1.78g, 4.31mmol), 트리에틸아민(3.49g, 34.52mmol), 글라이신에틸에스테르 염화수소염(2.40g, 17.26mmol)을 사용하여 실시예 1와 같은 방법으로 최종 고분자생성물 [NP(MPEG350)0.93(GlyOEt)0.61(GlyGlycOEt)0.46]n5.2g(수율, 58)을 얻었다.
조성식 : C25H49N3O14P
원소분석치 : C, 40.53 ; H, 6.75 ; N, 5.55 ; P, 6.11
이론치 : C, 40.97 ; H, 6.75 ; N, 5.54 ; P, 5.92
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) :
δ 1.1-1.3 (b, 6H, -NHCH2COOCH2CH 3, -NHCH2COOCH2COOCH2CH 3 ),
δ 3.4 (s, 3H, -O(CH2CH2O)7CH 3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 30H, -OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3, -NHCH 2 COOCH2CH3,
-NHCH 2 COOCH2COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 6H, -OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3, -NHCH2COOCH 2 CH3,
-NHCH2COOCH2COOCH 2 CH3),
δ 4.5-4.7 (b, 2H, -NHCH2COOCH 2 COOCH2CH3)
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) : δ 17.5
평균분자량(Mw) : 328000
유리전이온도(Tg) : - 52.9℃
저임계용액온도 : 63.5 ℃
실시예 6
폴리[폴리(메톡시에틸렌글라이콜)(글라이신에틸에스테르)(에틸-2-(O-글라이실)락테이트)포스파젠], [NP(MPEG350)0.95(GlyOEt)0.83(GlyLacOEt)0.22]n의 제조.
분자량 350의 폴리(메톡시에틸렌글라이콜)에탄올(6.04g, 17.26mmol), 나트륨금속조각(0.44g, 18.98mmol), 폴리(디클로로포스파젠) 2.00g(17.26mmol), 트리에틸아민(6.99g, 6.90mmol), 에틸-2-(O-글라이실)락테이트 암모늄 옥살산염(0.76g, 1.73mmol), 트리에틸아민(5.59g, 55.23mmol), 글라이신에틸에스테르 염화수소염(3.85g, 27.62mmol)을 사용하여 실시예 1와 같은 방법으로 최종 고분자생성물
[NP(MPEG350)0.95(GlyOEt)0.83(GlyLacOEt)0.22]n5.1g(수율, 61)을 얻었다.
조성식 : C26H51N3O14P
원소분석치 : C, 39.19 ; H, 6.81 ; N, 5.51 ; P, 6.50
이론치 : C, 39.79 ; H, 7.41 ; N, 5.51 ; P, 6.81
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) :
δ 1.1-1.3 (b, 6H, -NHCH2COOCH2CH 3, -NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH 3 ),
δ 1.4-1.5 (b, 3H, -NHCH2COOCH(CH 3 )COOCH2CH3),
δ 3.4 (s, 3H, -O(CH2CH2O)7CH 3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 30H, -OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3, -NHCH 2 COOCH2CH3,
-NHCH 2 COOCH(CH3)COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 6H, -OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3, -NHCH2COOCH 2 CH3,
-NHCH2COOCH(CH3)COOCH 2 CH3),
δ 5.0-5.1 (b, 1H, -NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) : δ 17.6
평균분자량(Mw) : 127000
유리전이온도(Tg) : -53.1℃
저임계용액온도 : 66 ℃
실시예 7
폴리[폴리(메톡시에틸렌글라이콜)(L-글루타민산디에틸에스테르)(글라이신에틸에스테르)(에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트)포스파젠], [NP(MPEG350)0.27(GluOEt)0.20(GlyOEt)93(GlyGlycOEt)0.10(OH)0.50]n의 제조
먼저, 분자량 350의 폴리(메톡시에틸렌글라이콜)에탄올(1.81g, 5.18mmol)과 나트륨 금속조각(0.13g, 5.70mmol)을 건조된 테트라하이드로퓨란용매에 넣고 질소 기류하에서 48시간 환류하여 폴리(메톡시에틸렌글라이콜)에톡사이드 나트륨염을 제조하였다. 폴리(디클로로포스파젠)(2.00g, 17.3mmol)을 테트라하이드로퓨란용매에 녹인 다음 드라이아이스-아세톤 중탕에 넣고 앞서 제조된 폴리(메톡시에틸렌글라이콜)에톡사이드 나트륨염용액을 적가하였다. 30분 후 드라이아이스-아세톤 중탕을 제거하고 상온에서 5시간 반응시킨 다음 이 용액에 아세토나이트라일(50ml)과 트리에틸아민(0.70g, 6.90mmol)과 에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트 암모늄 옥살산염(0.71g, 1.73mmol)를 녹인 용액을 넣고 얼음 중탕에서 19시간 반응시킨다. 이 반응액에 트리에틸아민(10.48g, 103.56mmol)과 L-글루타민산디에틸에스테르 염화수소염(12.4g, 51.78mmol)을 넣고 24시간 상온에서 반응시킨다. 여기에 다시 트리에틸아민(3.49g, 34.52mmol)과 글라이신에틸에스테르 염화수소염(2.41g, 17.26mmol)을 가한 후 상온에서 48시간 반응시켰다. 반응용액을 원심분리 또는 여과하여 생성된 과량의 침전물들(Et3N·HCl 또는 NaCl)을 제거하고 여액을 용매가 조금 남을 때까지 감압농축하였다. 이 농축액을 클로르포름에 녹인후 과량의 에테르 또는 헥산을 가하여 침전을 유도하였다. 이 과정을 2∼3회 반복한 후 침전물을 감압 건조하여 최종 고분자생성물 [NP(MPEG350)0.27(GluOEt)0.20(GlyOEt)93(GlyGlycOEt)0.10(OH)0.50]n3g(수율, 58)을 얻었다.
조성식 : C34H66N4O17P
원소분석치 : C, 38.56 ; H, 6.26 ; N, 9.11 ; P, 10.1
이론치 : C, 38.71 ; H, 6.87 ; N, 9.07 ; P, 9.82
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) :
δ 1.1-1.4 (b, 12H, -NHCH2COOCH2CH 3 ,-NHCH2COOCH2COOCH2CH 3 ,-NHCH(CH2CH2COOCH2CH 3 )COOCH2CH 3 ),
δ 2.0-2.2 (b, 2H,-NHCH(CH 2 CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3),
δ 2.5-2.6 (b, 2H,-NHCH(CH 2 CH 2 COOCH2CH3)COOCH2CH3),
δ 3.4 (s, 3H, -O(CH2CH2O)7CH 3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 31H, -OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3, -NHCH 2 COOCH2CH3,
-NHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3, - -NHCH 2 COOCH2COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 10H, -OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3, -NHCH2COOCH 2 CH3,
-NHCH(CH2CH2COOCH 2 CH3)COOCH 2 CH3),
-NHCH2COOCH2COOCH 2 CH3),
δ 4.5-4.7 (b, 2H, -NHCH2COOCH 2 COOCH2CH3)
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) : δ 17.9
평균분자량(Mw) : 66000
유리전이온도(Tg) : - 74℃
저임계용액온도 : 27.5 ℃
실시예 8
폴리[폴리(메톡시에틸렌글라이콜)(페닐알라닌에틸에스테르)(글라이신에틸에스테르)(에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트)포스파젠],
[NP(MPEG350)0.59(PheOEt)0.57(GlyOEt)0.54(GlyGlycOEt)0.20]n의 제조.
분자량 350의 폴리(메톡시에틸렌글라이콜)에탄올(4.2g, 12.08mmol), 나트륨금속조각(0.31g, 13.29mmol), 폴리(디클로로포스파젠) 2.00g(17.26mmol), 트리에틸아민(0.70g, 6.90mmol), 에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트 암모늄 옥살산염(0.71g, 1.73mmol), 트리에틸아민(7.68g, 75.94mmol), 페닐알라닌에틸에스테르 염화수소염(8.72g, 37.97mmol), 트리에틸아민(3.49g, 34.52mmol), 글라이신에틸에스테르 염화수소염(2.40g, 17.26mmol)을 사용하여 실시예 7와 같은 방법으로 최종 고분자 생성물
[NP(MPEG350)0.59(PheOEt)0.57(GlyOEt)0.54(GlyGlycOEt)0.20]n5.3g(수율, 64)을 얻었다.
조성식 : C36H64N4O16P
원소분석치 : C, 44.36 ; H, 6.72 ; N, 6.34 ; P, 7.05
이론치 : C, 44.62 ; H, 7.01 ; N, 6.50 ; P, 6.95
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) :
δ 0.8-1.05 (b, 3H, -NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH 3, ),
δ 1.1-1.3 (b, 6H, -NHCH2COOCH2CH 3, -NHCH2COOCH2COOCH2CH 3 ),
δ 2.9-3.2 (b, 2H, -NHCH(CH 2 C6H5)COOCH2CH3),
δ 3.4 (s, 3H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH 3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 31H, -OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3-NHCH 2 COOCH2CH3,
-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3, -NHCH 2 COOCH2COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 8H, -OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3, -NHCH2COOCH 2 CH3,
-NHCH(CH2C6H5)COOCH 2 CH3,-NHCH2COOCH2COOCH 2 CH3),
δ 4.5-4.7 (b, 2H, -NHCH2COOCH 2 COOCH2CH3),
δ 7.0-7.3 (b, 5H, -NHCH(CH2C6 H 5 )COOCH2CH3)
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) : δ 16.8
평균분자량(Mw) : 140000
유리전이온도(Tg) : - 66.9℃
저임계용액온도 : 36.5 ℃
실시예 9
폴리[폴리(메톡시에틸렌글라이콜)(페닐알라닌에틸에스테르)(글라이신에틸에스테르)(에틸-2-(O-글라이실)락테이트)포스파젠], [NP(MPEG350)0.59(PheOEt)0.64(GlyOEt)0.48(GlyLacOEt)0.29]n의 제조.
분자량 350의 폴리(메톡시에틸렌글라이콜)에탄올(4.2g, 12.08mmol), 나트륨 금속조각(0.31g, 13.29mmol), 폴리(디클로로포스파젠) 2.00g(17.26mmol), 트리에틸아민(0.70g, 6.90mmol), 에틸-2-(O-글라이실)락테이트 암모늄 옥살산염(0.80g, 1.73mmol), 트리에틸아민(7.68g, 75.94mmol), 페닐알라닌에틸에스테르 염화수소염(8.72g, 37.97mmol), 트리에틸아민(3.49g, 34.52mmol), 글라이신에틸에스테르 염화수소염(2.40g, 17.26mmol)을 사용하여 실시예 7와 같은 방법으로 최종 고분자 생성물 [NP(MPEG350)0.59(PheOEt)0.64(GlyOEt)0.48(GlyLacOEt)0.29]n6.67g(수율, 89)을 얻었다.
조성식 : C37H66N4O16P
원소분석치 : C, 47.43 ; H, 6.93 ; N, 7.64 ; P, 7.38
이론치 : C, 47.80 ; H, 6.52 ; N, 7.03 ; P, 7.05
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) :
δ 0.8-1.05 (b, 3H, -NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH 3, ),
δ 1.1-1.3 (b, 6H, -NHCH2COOCH2CH 3, -NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH 3 ),
δ 1.3-1.5 (b, 3H, -NHCH2COOCH(CH 3 )COOCH2CH3),
δ 2.9-3.2 (b, 2H, -NHCH(CH 2 C6H5)COOCH2CH3),
δ 3.4 (s, 3H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH 3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 31H, -OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3-NHCH 2 COOCH2CH3,
-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3, -NHCH 2 COOCH(CH3)COOCH2CH3)
δ 4.0-4.4 (b, 8H, -OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3, -NHCH2COOCH 2 CH3,
-NHCH(CH2C6H5)COOCH 2 CH3,-NHCH2COOCH(CH3)COOCH 2 CH3),
δ 4.9-5.1 (b, 1H, -NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3),
δ 7.0-7.3 (b, 5H, -NHCH(CH2C6 H 5 )COOCH2CH3)
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) : δ 16.6
평균분자량(Mw) : 85000
유리전이온도(Tg) : -54℃
저임계용액온도 : 31℃
실시예 10
폴리[폴리(메톡시에틸렌글라이콜)(페닐알라닌에틸에스테르)(알라닌에틸에스테르)(에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트)포스파젠], [NP(MPEG350)0.64(PheOEt)0.68(AlaOEt)0.46(GlyGlycOEt)0.22]n의 제조.
분자량 350의 폴리(메톡시에틸렌글라이콜)에탄올(4.2g, 12.08mmol), 나트륨금속조각(0.31g, 13.29mmol), 폴리(디클로로포스파젠) 2.00g(17.26mmol), 트리에틸아민(0.70g, 6.90mmol), 에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트 암모늄 옥살산염(0.71g, 1.73mmol), 트리에틸아민(7.68g, 75.94mmol), 페닐알라닌에틸에스테르 염화수소염(8.72g, 37.97mmol), 트리에틸아민(3.49g, 34.52mmol), 알라닌에틸에스테르 염화수소염(2.65g, 17.26mmol)을 사용하여 실시예 7와 같은 방법으로 최종 고분자 생성물 [NP(MPEG350)0.64(PheOEt)0.68(AlaOEt)0.46(GlyGlycOEt)0.22]n6.73g(수율, 77)을 얻었다.
조성식 : C37H66N4O16P
원소분석치 : C, 49.32 ; H, 7.25 ; N, 6.31 ; P, 7.25
이론치 : C, 49.45 ; H, 7.61 ; N, 6.35 ; P, 7.36
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) :
δ 0.8-1.05 (b, 3H, -NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH 3, ),
δ 1.1-1.3 (b, 6H, -NHCH(CH3)COOCH2CH 3, -NHCH2COOCH2COOCH2CH 3 ),
δ 1.5-1.8 (b, 3H, -NHCH(CH 3 )COOCH2CH3),
δ 2.9-3.2 (b, 2H, -NHCH(CH 2 C6H5)COOCH2CH3),
δ 3.4 (s, 3H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH 3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 31H, -OCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3-NHCH(CH3)COOCH2CH3,
-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3, -NHCH 2 COOCH2COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 8H, -OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3, -NHCH(CH3)COOCH 2 CH3,
-NHCH(CH2C6H5)COOCH 2 CH3,-NHCH2COOCH2COOCH 2 CH3),
δ 4.5-4.7 (b, 2H, -NHCH2COOCH 2 COOCH2CH3),
δ 7.0-7.3 (b, 5H, -NHCH(CH2C6 H 5 )COOCH2CH3)
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) : δ 16.5
평균분자량(Mw) : 344000
유리전이온도(Tg) : - 56.8℃
저임계용액온도 : 26.5 ℃
실시예 11
폴리[폴리(메톡시에틸렌글라이콜)(페닐알라닌에틸에스테르)(글라이신에틸에스테르)포스파젠], [NP(MPEG350)0.80(PheOEt)0.87(GlyOEt)0.33]n의 제조.
분자량 350의 폴리(메톡시에틸렌글라이콜)에탄올(4.83g, 13.80mmol), 나트륨금속조각(0.35g, 15.19mmol), 폴리(디클로로포스파젠) 2.00g(17.26mmol), 트리에틸아민(8.38g, 82.84mmol), 페닐알라닌에틸에스테르 염화수소염(9.52g, 41.42mmol), 트리에틸아민(3.49g, 34.52mmol), 글라이신에틸에스테르 염화수소염(2.40g, 17.26mmol)을 사용하여 실시예 7와 같은 방법으로 최종 고분자 생성물 [NP(MPEG350)0.80(PheOEt)0.87(GlyOEt)0.33]n6.85g(수율, 76)을 얻었다.
조성식 : C30H53N3O12P
원소분석치 : C, 51.37 ; H, 7.42 ; N, 6.48 ; P, 7.30
이론치 : C, 52.40 ; H, 7.53 ; N, 6.45 ; P, 7.20
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) :
δ 0.8-1.05 (b, 3H, -NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH 3, ),
δ 1.1-1.2 (b, 3H, -NHCH2COOCH2CH 3 ),
δ 2.9-3.2 (b, 2H, -NHCH(CH 2 C6H5)COOCH2CH3),
δ 3.4 (s, 3H, -OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH 3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 28H, -OCH2 CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3, -NHCH 2 COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 6H, -OCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3,
-NHCH(CH2C6H5)COOCH 2 CH3,-NHCH2COOCH 2 CH3),
δ 7.0-7.3 (b, 5H, -NHCH(CH2C6 H 5 )COOCH2CH3)
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) : δ 16.7
평균분자량(Mw) : 44000
유리전이온도(Tg) : -50℃
저임계용액온도 : 31℃
실시예 12
폴리[폴리(아미노메톡시에틸렌글라이콜)(페닐알라닌에틸에스테르)포스파젠], [NP(AMPEG350)1.22(PheOEt)0.78]의 제조.
먼저 폴리(디클로로포스파젠)(2.00g, 17.26mmol)을 테트라하이드로퓨란용매에 녹인 다음 드라이아이스-아세톤 중탕에서 트리에틸아민(3.49g, 34.52mmol)을 넣고 페닐알라닌에틸에스테르 염화수소염(3.96g, 17.26mmol)을 가한 후 상온에서 48시간 반응시킨 후 트리에틸아민(3.49g, 34.52mmol)과 분자량 350의 폴리(아미노메톡시에틸렌글라이콜)(12.08g, 34.52mmol)을 넣고 40℃에서 48시간 반응시켰다. 반응용액을 원심분리 또는 여과하여 생성된 과량의 침전물들(Et3N·HCl)을 제거하고 여액을 용매가 조금 남을 때까지 감압농축하였다. 이 농축액을 클로로포름으로 녹인후 과량의 에테르 또는 헥산을 가하여 침전을 유도하였다. 이 과정을 2∼3회 반복한 후 감압 건조하여 최종 고분자생성물 [NP(AMPEG350)1.22(PheOEt)0.78] 9.63g(수율, 90)을 얻었다.
조성식 : C26H46N3O9P
원소분석치 : C, 52.77 ; H, 8.31 ; N, 6.28 ; P, 4.84
이론치 : C, 52.65 ; H, 8.11 ; N, 6.14 ; P, 4.99
수소 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) :
δ 0.8-1.2 (b, 3H, -NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH 3, ),
δ 2.9-3.2 (b, 4H, -NHCH(CH 2 C6H5)COOCH2CH3,
-NHCH 2 CH2O(CH2CH2O)6CH3),
δ 3.4 (s, 3H, -NHCH2CH2O(CH2CH2O)6CH 3 ),
δ 3.5-3.9 (b, 27H, -NHCH2CH 2 O(CH 2 CH 2 O)6CH3,
-NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3),
δ 4.0-4.4 (b, 2H, -NHCH(CH2C6H5)COOCH 2 CH3),
δ 7.0-7.3 (b, 5H, -NHCH(CH2C6 H 5 )COOCH2CH3),
인 핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, ppm) : δ 17.9
평균분자량(Mw) : 176000
유리전이온도(Tg) : - 60.9℃
저임계용액온도 : 38.5 ℃
온도감응성 폴리포스파젠계 고분자의 분해실험의 예
본 발명의 온도감응성 폴리포스파젠계 고분자들에 대한 분해실험을 다음과 같이 실시하였다. 폴리포스파젠계 고분자를 pH=5, 7.4, 10인 완충용액에 녹인 후 36℃수조에서 방치하고 방치기간에 따른 분자량의 감소를 겔투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 측정하였으며 그 결과를 표 1에 나타내었다. 그리고 일정기간 분해가 진행된 용액을 성분분석한 결과 인산염, 암모니아, 에탄올 등이 검출되었으며 따라서 고분자들은 인체에 무해한 인산염, 암모니아, 아미노산, 에탄올등으로 분해되는 것으로 추정된다.
온도감응성 폴리포스파젠계 고분자의 분해실험결과
고분자 pH 분자량변화()
0(일) 3(일) 5(일) 7(일) 11(일) 17(일) 23(일)
실시예 5 5 100 65 29 23
7.4 100 86 42 23 11.7 5.9 4.3
10 100 80 56 43.6
실시예 3 7.4 100 73 40 29 19
실시예 2 7.4 100 67 23 14 8
본 발명에 따라 온도감응성을 갖는 분해성 고분자가 제공된다. 본 발명의 폴리포스파젠계 고분자는 온도감응성과 분해성을 동시에 가지며 감응온도 및 분해속도를 자유로이 조절할 수 있다. 따라서 본 발명의 고분자는 앞으로 의약전달체용 재료를 포함하는 여러분야에 응용이 기대된다.

Claims (8)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 폴리포스파젠계 고분자:
    (식 중, X는 O 또는 NH를 나타내며 NHR은 뎁시펩타이드(depsideptide)로서 에틸-2-(O-글라이실)글라이콜레이트(NHCH2COOCH2COOC2H5) 또는 에틸-2-(O-글라이실)락테이트 (NHCH2COOCH(CH3)COOC2H5)이고 NHR'은 아미노산에틸에스테르로서, 글루타민산디에틸에스테르(NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5), 또는 페닐알라닌에틸에스테르 (NHCH(C7H7)COOC2H5)이고, NHR''은 글라이신에틸에스테르 (NHCH2COOC2H5) 또는 알라닌에틸에스테르(NHCH(CH3)COOC2H5)이며, a, b, c, d, e, 및 f는 공중합체의 몰함량을 나타내고 각각 0 ∼ 1.0의 값을 가지며 a+b+c+d+e+f=1.0 이다. 또한 n은 폴리포스파젠의 중합도로서 100 ∼ 1000사이의 값을 갖는다)
  2. 화학식 3의 폴리디클로로포스파젠을 화학식 4의 메톡시폴리에틸렌글라이콜의 알칼리 금속염 또는 화학식 5의 아미노메톡시폴리에틸렌글라이콜과 1 : 0.3∼1.5의 몰비로 반응시킨 후 이를 화학식 6의 뎁시펩타이드 및 화학식 7의 글루타민산디에틸에스테르 또는 페닐알라닌 에틸에스테르와 1 : 0.1∼2의 몰비로 유기용매 중에서 반응시킨 다음 미치환 염소에 대하여 화학식 8의 글라이신 에틸에스테르 또는 알라닌 에틸에스테르와 반응시켜 화학식 1의 폴리포스파젠계고분자 물질을 제조하는 방법.
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 8
    화학식 1
    (식 중, NHR, NHR', NHR'', a, b, c, d, e, f 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같으며 M은 나트륨 또는 칼륨이다)
  3. 제 2항에 있어서, 화학식 4의 알칼리금속염은 메톡시폴리에틸렌글라이콜을 1.1 내지 2.0당량의 알칼리금속과 반응시켜 얻는 것이 특징인 방법.
  4. 제 2항에 있어서, 화학식 3의 폴리디클로로포스파젠을 먼저 화학식 4의 메톡시폴리에틸렌글라이콜의 알칼리 금속염과 반응시킨 후 미치환 염소에 대하여 화학식 6의 뎁시펩타이드 및 화학식 7의 아미노산에스테르를 트리에틸아민 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2항에 있어서, 화학식 3의 폴리디클로로포스파젠을 먼저 화학식 6의 뎁시펩타이드 및 화학식 7의 아미노산에스테르와 트리에틸아민 존재 하에서 반응시킨 후 미치환 염소에 대하여 화학식 5의 아미노메톡시폴리에틸렌글라이콜을 트리에틸아민 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 6의 뎁시펩타이드는 옥살산염 형태로, 화학식 7 및 화학식 8의 아미노산에스테르는 염화수소염 또는 황산염
    형태로 바꾸어 반응시키는 것이 특징인 방법.
  7. 제 2항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 유기용매로서 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠 중에서 선택된 유기용매를 사용하는 것이 특징인 방법.
  8. 제 2항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 얻어진 생성물을 과량의 에테르 또는 헥산을 가하여 침전시키는 것이 특징인 방법.
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