JP2003514938A - 温度変化により相転移挙動を有する分解性ポリホスファゼン系高分子及びその製造方法 - Google Patents
温度変化により相転移挙動を有する分解性ポリホスファゼン系高分子及びその製造方法Info
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Abstract
Description
系高分子及びその製造方法に係るものである。より具体的には、次の化学式1に
表示され、温度変化によってゾル−ゲルまたはゾル−固体の相転移挙動を有する
生分解性ポリホスファゼン系高分子及びその製造方法に関するものである。
リコラート(NHCH2COOCH2COOC2H5)及びエチル−2−(O−グリ
シル)ラクタート(NHCH2COOCH(CH3)COOC2H5)中から選択さ
れたデプシペプチド(depsipeptide)で、NHR′は、グルタミン酸ジエチルエ
ステル(NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5)、フェニルアラニ
ンエチルエステル(NHCH(C7H7)COOC2H5)、バリンエチルエステル
(NHCH(CH(CH3)2COOC2H5)、及び、ロイシンエチルエステル(
NHCH(CH2CH(CH3)2COOC2H5)中から選択されたアミノ酸エチル
エステルで、NHR″は、グリシンエチルエステル(NHCH2COOC2H5)
またはアラニンエチルエステル(NHCH(CH3)COOC2H5)で、a、b
、c、d、e及びfは、各共重合体のモル分率を示すもので、それぞれ0〜1.
0の値を有してa+b+c+d+e+f=1.0であり、また、nは、ポリホス
ファゼンの重合度であって、100〜1000の値を有する。)
われるために相が転移する高分子を意味するもので、液状から固体、または、液
状からゲルに変化し、温度による相転移挙動が可逆的に現れる。低温では水の分
子は水素結合により高分子の親水性部分に結合している。温度が上昇するにつれ
水素結合が弱まり水の分子を遊離させ、この過程で疎水性相互作用がより強くな
り、高分子が沈殿する結果となる。このような相転移が発生する温度を下部臨界
溶液温度(LCST:lower critical solution temperature)という。従って
、温度感応性高分子は、高分子の骨格に結合される疎水性基と親水性基との均衡
によって相転移温度が変化し、一般に、親水性基の含量が増加すると相転移温度
が上昇し、反対に、疎水性基の含量が増加すると相転移温度は低下する。温度感
応性高分子に関しては、薬物伝達システムを中心とする医療用材料分野、環境分
野、生物学分野及び化粧品分野などの多様な分野で応用研究が進行しつつある。
の共重合体、ヒドロキシ系高分子及び幾つかのポリホスファゼン系高分子が温度
感応性を現すと報告された(K. Park Eds、Controlled Drug Delivery、485 (19
97))。併し、現在知られている温度感応性高分子の殆どは難分解性で、薬物伝
達用材料としては適しないものと報告されていた(B. Jeong他、Nature、388、8
60 (1997))。
及びアミノ酸エステルに置換することによって得られるポリオルガノホスファゼ
ン系高分子が低温では水に溶解するが、LCST以上では水に溶解されない固体
状態に沈殿する相転移挙動を現す温度感応性高分子の特性を示し、これら温度感
応性ポリホスファゼン系高分子は、水溶液中で徐々に加水分解されることを既に
報告した(S. C. Song他、Macromolecules、32、2188 (1999))。
速度があまりにも遅いため医薬伝達体用材料として適合しないものと判断されて
、加水分解速度及びLCSTの改善が要求されていた。本発明者らは、ポリホス
ファゼンに導入されるアミノ酸を一層疎水性の強いものに選択し、デプシペプチ
ドを高分子に導入することによって、相転移温度及び加水分解速度を医薬伝達体
用材料に適合するように高分子を設計・合成し得ることを見出した。このように
合成した高分子の殆どのLCSTは体温付近で、その分解速度はデプシペプチド
の含量に基づいて、デプシペプチドの含量が高いほど加水分解速度が増加する結
果を示した。
リホスファゼン系高分子を提供することである。
エチレングリコール及びアミノ酸エステルで置換させることによって、温度感応
性及び生分解性を同時に与えると共に、それらの特性を所望に応じて適切に制御
し得るポリホスファゼン系高分子及びその製造方法に関するものである。
先にメトキシポリエチレングリコールと反応させた後、多様な種類のアミノ酸エ
ステル及びデプシペプチドで置換反応させることによって、体温付近での望まし
い相転位温度及び適切な加水分解速度をもつポリホスファゼン系高分子を合成し
得ることを見出した。特に、それらポリホスファゼン系高分子の相転移温度及び
分解速度はメトキシポリエチレングリコール及びアミノ酸エステルの組成、アミ
ノ酸エステルの種類及びデプシペプチドの含量によって変化され得るので、その
ことを利用してポリホスファゼン系高分子の相転移温度及び分解速度を調節し得
ることを見出した。
し、より具体的に説明すると次のようである。全ての製造反応過程は水分が入ら
ないように真空、窒素ラインを利用し、反応に使用された各種溶媒は水分を充分
に除去した。
Sohn ら、Macromolecules、28、7566(1995))により熱重合させて分子量の低い
(Mw=104〜105)ポリジクロロホスファゼン線形重合体、即ち、(N=P
Cl2)nを得る。
ァゼン2.0g(17.26mmol)及び、該ヘキサクロロシクロトリホスファゼ
ンに対し3〜10%に相当するAlCl3をガラス反応管の中に入れて密封した
後、分当り1回回転させながら230〜250℃で5時間の間反応させて、次の
化学式3のポリジクロロホスファゼンを得た。
リコラート(NHCH2COOCH2COOC2H5)及びエチル−2−(O−グリ
シル)ラクタート(NHCH2COOCH(CH3)COOC2H5)中から選択さ
れたデプシペプチド(depsipeptide)で、NHR′は、グルタミン酸ジエチルエ
ステル(NHCH(CH2CH2COOC2H5)COOC2H5)、フェニルアラニ
ンエチルエステル(NHCH(C7H7)COOC2H5)、バリンエチルエステル
(NHCH(CH(CH3)2COOC2H5)、及び、ロイシンエチルエステル(
NHCH(CH2CH(CH3)2COOC2H5)中から選択されたアミノ酸エチル
エステルで、NHR″は、グリシンエチルエステル(NHCH2COOC2H5)
、または、アラニンエチルエステル(NHCH(CH3)COOC2H5)で、a
、b、c、d、e及びfは、共重合体のモル分率を示すもので、それぞれ0〜1
.0の値を有してa+b+c+d+e+f=1.0であり、また、nは、ポリホ
スファゼンの重合度であって、100〜1000の値を有する)
70〜80℃で共沸して過量の水を除去した後、80〜90℃のオイルバスで真
空状態で三日間乾燥させる。ここに、3Åのモレキュラーシーブを充分に入れ、
乾燥された窒素を充填し、次の工程の反応まで乾燥状態に保った。前記化学式3
のポリジクロロホスファゼンと反応させるとき、メトキシポリエチレングリコー
ルのヒドロキシ基を次の化学式4のアルコキシド型に形成して反応させるか、ま
たは、ヒドロキシ基をアミノ基に変えて次の化学式5のα−アミノ−ω−メトキ
シポリエチレングリコールに形成して反応させた。ヒドロキシ基をアミノ基に変
化させる過程は次の通りである。メトキシポリエチレングリコール1当量と4−
トルエンスルホニルクロライド2当量とトリエチルアミン4当量とを混合し乾燥
クロロホルム溶媒中で12時間の間撹拌した後、2当量のアジ化ナトリウムとジ
メチルホルムアミド中で80℃で更に12時間の間反応させた。更に、メトキシ
ポリエチレングリコールアジドを10%のパラジウム/チャコール触媒により3
.4気圧の水素ガス下で48時間の間反応させて次の化学式5のα−アミノ−ω
−メトキシポリエチレングリコールを合成した。
当量のメトキシポリエチレングリコールと2当量のトリエチルアミンと反応させ
た。この反応のためにはメトキシポリエチレングリコールはアルコールの形態で
、又はテトラヒドロフラン中でメトキシポリエチレングリコールと1.1〜2当
量のポリジクロロホスファゼンに該当するナトリウム又はカリウムを反応させて
得られる、化学式4のアルコキシドの形態で反応させてもよい。この溶液へ同じ
溶媒中のポリジクロロホスファゼンを滴加し、常温で約5時間反応させた。
媒に溶解させた後、高分子溶液に滴加してアイスバスで15〜20時間の間反応
させた。
ステル、バリンエチルエステル又はロイシンエチルエステルの塩化水素塩をトリ
エチルアミンと一緒にTHF溶媒に溶解させた後、高分子溶液に滴加して常温で
48時間の間反応させた。このように得られた反応溶液を化学式8のグリシンエ
チルエステルまたはアラニンエチルエステルの塩化水素塩と48時間の間、最終
的に反応させた。
学式6のデプシペプチド及び化学式7のアミノ酸エステルをトリエチルアミンの
存在下で反応させた後、未置換塩素に対して前記化学式5のアミノメトキシポリ
エチレングリコールをトリエチルアミンの存在下で反応させる方法も可能である
。
と同様である)
で反応させて、前記化学式7及び前記化学式8のアミノ酸エチルエステルは塩化
水素塩または硫酸塩のような酸付加塩の形態で、特に、塩化水素塩の形態で反応
させることが好ましい。
)を除去し、ろ液を溶媒が少量残るまで減圧濃縮した。該濃縮液をクロロホルム
により溶解させた後、過剰量のエチルエテルまたはn−ヘキサンを添加して沈殿
を誘導することにより未反応メトキシポリ(エチレングリコール)及びアミノ酸
エステルまたはデプシペプチドエチルエステルを除去し、このような過程を2〜
3回反復して行った。
例を次の反応スキーム1に例示した。 反応スキーム1
請求の範囲を離れない限りそれら実施例に限定されない。
学技術研究院の特性分析センターのPerkin−Elmer C、H、N分析器を利用し
て行った。一方、水素核磁気共鳴スペクトル及びリン核磁気共鳴スペクトルはVa
rian Gemini−300を、ガラス転移温度(Tg)は Du Pontの1090示差熱分析
器を、平均分子量(Mw)はWaters 510ポンプ及び410示差屈折計のゲル
透過クロマトグラフィーを、下部臨界溶液温度はPerkin−Elmer Lamda18 UV/
VISスペクトルメータを、それぞれ使用して測定した。
)(エチル−2−(O−グリシル)グリコラート)ホスファゼン〕、〔NP(M
PEG350)0.73(GlyOEt)1.20(GlyGlycOEt)0.07〕nの製造 :先ず、分子量350のメトキシポリ(エチレングリコール)(4.83g、
13.8mmol)及びナトリウム金属(0.35g、15.2mmol)を乾燥したテ
トラヒドロフラン溶媒に入れた後、窒素気流下で48時間の間還流させてメトキ
シポリ(エチレングリコール)のナトリウム塩を製造した。 次いで、ポリ(ジクロロホスファゼン)(2.00g、17.3mmol)をテト
ラヒドロフラン溶媒に溶解させた後、ドライアイス−アセトンバスに入れてこの
溶液に前記製造されたメトキシポリ(エチレングリコール)のナトリウム塩溶液
を滴加した。 30分後、前記ドライアイス−アセトンバスを除去して常温で5時間の間反応
させた。この溶液に、アセトニトリル(50ml)溶媒にトリエチルアミン(0.
35g、3.45mmol)及びエチル−2−(O−グリシル)グリコラートアンモ
ニウムシュウ酸塩(0.36g、0.86mmol)を溶解させた溶液を入れて、氷
水バスで19時間の間反応させた後、トリエチルアミン(7.7g、75.9mm
ol)及びグリシンエチルエステル塩化水素塩(5.23g、37.95mmol)を
加えて常温で48時間の間反応させた。 次いで、反応溶液を遠心分離またはろ過して沈殿物(Et3N・HClまたは
NaCl)を除去し、ろ液を溶媒が少量残るまで減圧濃縮した。 次いで、前記濃縮液をクロロホルムに溶解させた後、過剰量のエチルエテルま
たはn−ヘキサンを加えて沈殿を誘導した。 以上の過程を2〜3回反復した後、沈殿物を減圧乾燥して最終の高分子生成物
である〔NP(MPEG350)0.73(GlyOEt)1.20(GlyGlycOE
t)0.07〕nを5.2g(収率、75%)得た。
4 理論値:C、36.50;H、6.90;N、7.28;P、7.711 H−NMRスペクトル(CDCl3、ppm): δ 1.1−1.3(b、6H、−NHCH2COOCH2CH3、−NHC
H2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 3.4(s、3H、−O(CH2CH2O)7CH3)、 δ 3.5−3.9(b、30H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3 、 −NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.0−4.4(b、6H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3
、 −NHCH2COOCH2CH3 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.5−4.7(b、2H、−NHCH2COOCH2COOCH2CH3 )31 P−NMRスペクトル(CDCl3、ppm):δ 18.2 平均分子量(Mw):165000 ガラス転移温度(Tg):−71 ℃ LCST:54℃
)(エチル−2−(O−グリシル)グリコラート)ホスファゼン〕、〔NP(M
PEG350)1.00(GlyOEt)0.82(GlyGlycOEt)0.18〕nの製造 :分子量350のメトキシポリ(エチレングリコール)(6.04g、17.
3mmol)、ナトリウム金属(0.44g、19.0mmol)、ポリ(ジクロロホス
ファゼン)(2.00g、17.3mmol)、トリエチルアミン(0.7g、6.
9mmol)、エチル−2−(O−グリシル)グリコラートアンモニウムシュウ酸塩
(0.71g、1.73mmol)、トリエチルアミン(5.6g、55.3mmol)
及びグリシンエチルエステル塩化水素塩(3.8g、27.6mmol)を使用して
前記実施例1と同様の方法により最終の高分子生成物である〔NP(MPEG3
50)1.00(GlyOEt)0.82(GlyGlycOEt)0.18〕nを6.4g(収
率、75%)得た。
1 理論値:C、41.91;H、6.56;N、5.52;P、5.991 H−NMRスペクトル(CDCl3、ppm): δ 1.1−1.3(b、6H、−NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 3.4 (s、3H、−O(CH2CH2O)7CH3)、 δ 3.5−3.9(b、30H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)7CH3 、 −NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.0−4.4(b、6H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3
、 −NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.5−4.7(b、2H、−NHCH2COOCH2COOCH2CH3 )31 P−NMR スペクトル(CDCl3、ppm):δ 17.5 平均分子量(Mw):169000 ガラス転移温度(Tg): −54 ℃ LCST:71℃
)(エチル−2−(O−グリシル)グリコラート)ホスファゼン〕、〔NP(M
PEG350)0.97(GlyOEt)0.95(GlyGlycOEt)0.08〕nの製造 :分子量350のメトキシポリ(エチレングリコール)(6.04g、17.
3mmol)、ナトリウム金属(0.44g、19.0mmol)、ポリ(ジクロロホス
ファゼン)(2.00g、17.3mmol)、トリエチルアミン(0.35g、3
.45mmol)、エチル−2−(O−グリシル)グリコラートアンモニウムシュウ
酸塩(0.36g、0.86mmol)、トリエチルアミン(6.3g、62.1mm
ol)及びグリシンエチルエステル塩化水素塩(4.3g、31mmol)を使用して
前記実施例1と同様の方法により最終の高分子生成物である〔NP(MPEG3
50)0.97(GlyOEt)0.95(GlyGlycOEt)0.08〕nを7.2g(収
率、85%)得た。
4 理論値:C、40.19;H、7.61;N、5.42;P、5.821 H−NMR スペクトル(CDCl3、ppm): δ 1.1−1.3(b、6H、−NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 3.4(s、3H、−O(CH2CH2O)7CH3)、 δ 3.5−3.9(b、30H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3 ) −NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.0−4.4(b、6H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3
) −NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.5−4.7(b、2H、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)31 P−NMRスペクトル(CDCl3、ppm):δ 17.6 平均分子量(Mw):166000 ガラス転移温度(Tg):−69℃ LCST:70.5℃
)(エチル−2−(O−グリシル)グリコラート)ホスファゼン〕、〔NP(M
PEG350)0.97(GlyOEt)0.80(GlyGlycOEt)0.23〕nの製造 :分子量350のメトキシポリ(エチレングリコール)(6.04g、17.
3mmol)、ナトリウム金属(0.44g、19.0mmol)、ポリ(ジクロロホス
ファゼン)(2.00g、17.3mmol)、トリエチルアミン(1.05g、1
0.4mmol)、エチル−2−(O−グリシル)グリコラートアンモニウムシュウ
酸塩(1.07g、2.59mmol)、トリエチルアミン(4.9g、48.3mm
ol)及びグリシンエチルエステル塩化水素塩(3.4g、24.2mmol)を使用
して前記実施例1と同様の方法により最終の高分子生成物である〔NP(MPE
G350)0.97(GlyOEt)0.80(GlyGlycOEt)0.23〕nを5.9g
(収率、68%)得た。
8 理論値:C、42.38;H、7.72;N、5.30;P、5.851 H−NMRスペクトル(CDCl3、ppm): δ 1.1−1.3(b、6H、−NHCH2COOCH2CH3、−NHC
H2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 3.4(s、3H、−O(CH2CH2O)7CH3)、 δ 3.5−3.9(b、30H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3 、 −NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.0−4.4(b、6H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3
、 −NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.5−4.7(b、2H、−NHCH2COOCH2COOCH2CH3 )31 P−NMRスペクトル(CDCl3、ppm):δ17.5 平均分子量(Mw):176000 ガラス転移温度(Tg):−61℃ LCST:70.5℃
)(エチル−2−(O−グリシル)グリコラート)ホスファゼン〕、〔NP(M
PEG350)0.93(GlyOEt)0.61(GlyGlycOEt)0.46〕nの製造 :分子量350のメトキシポリ(エチレングリコール)(6.04g、17.
3mmol)、ナトリウム金属(0.44g、19.0mmol)、ポリ(ジクロロホス
ファゼン)(2.00g、17.3mmol)、トリエチルアミン(1.75g、1
7.26mmol)、エチル−2−(O−グリシル)グリコラートアンモニウムシュ
ウ酸塩(1.78g、4.31mmol)、トリエチルアミン(3.49g、34.
5mmol)及びグリシンエチルエステル塩化水素塩(2.40g、17.3mmol)
を使用して前記実施例1と同様の方法により最終の高分子生成物である〔NP(
MPEG350)0.93(GlyOEt)0.61(GlyGlycOEt)0.46〕nを5
.2g(収率、58%)得た。
1 理論値:C、40.97;H、6.75;N、5.54;P、5.921 H−NMRスペクトル(CDCl3、ppm): δ 1.1−1.3(b、6H、−NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 3.4(s、3H、−O(CH2CH2O)7CH3)、 δ 3.5−3.9(b、30H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3 、 −NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.0−4.4(b、6H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3
、 −NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.5−4.7(b、2H、−NHCH2COOCH2COOCH2CH3 )31 P−NMRスペクトル(CDCl3、ppm):δ17.5 平均分子量(Mw):328000 ガラス転移温度(Tg):−52.9℃ LCST:63.5℃
)(エチル−2−(O−グリシル)ラクタート)ホスファゼン〕、〔NP(MP
EG350)0.95(GlyOEt)0.83(GlyLacOEt)0.22〕nの製造 :分子量350のメトキシポリ(エチレングリコール)(6.04g、17.
3mmol)、ナトリウム金属(0.44g、19.0mmol)、ポリ(ジクロロホス
ファゼン)(2.00g、17.3mmol)、トリエチルアミン(6.99g、6
.90mmol)、エチル−2−(O−グリシル)ラクタートアンモニウムシュウ酸
塩(0.76g、1.73mmol)、トリエチルアミン(5.59g、55.2mm
ol)及びグリシンエチルエステル塩化水素塩(3.85g、27.6mmol)を使
用して前記実施例1と同様の方法により最終の高分子生成物である〔NP(MP
EG350)0.95(GlyOEt)0.83(GlyLacOEt)0.22〕nを5.1g
(収率、61%)得た。
0 理論値:C、39.79;H、7.41;N、5.51;P、6.811 H−NMRスペクトル(CDCl3、ppm): δ 1.1−1.3(b、6H、−NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)、 δ 1.4−1.5(b、3H、 −NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)、 δ 3.4(s、3H、−O(CH2CH2O)7CH3)、 δ 3.5−3.9(b、30H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3 、 −NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)、 δ 4.0−4.4(b、6H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3
、 −NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)、 δ 5.0−5.1(b、1H、 −NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)31 P−NMRスペクトル(CDCl3、ppm):δ17.6 平均分子量(Mw):127000 ガラス転移温度(Tg):−53.1℃ LCST:66℃
ルエステル)(グリシンエチルエステル)(エチル−2−(O−グリシル)グリ
コラート)ホスファゼン〕、〔NP(MPEG350)0.27(GluOEt)0.20 (GlyOEt)0.93(GlyGlycOEt)0.10(OH)0.50〕nの製造 :先ず、分子量350のメトキシポリ(エチレングリコール)(1.81g、
5.18mmol)及びナトリウム金属(0.13g、5.70mmol)を乾燥したテ
トラヒドロフラン溶媒に入れた後、窒素気流下で48時間の間還流させてメトキ
シポリ(エチレングリコール)のナトリウム塩を製造した。 次いで、ポリ(ジクロロホスファゼン)(2.00g、17.3mmol)をテト
ラヒドロフラン溶媒に溶解させた後、ドライアイス−アセトンバスに入れて前記
製造されたメトキシポリ(エチレングリコール)のナトリウム塩を滴加した。 30分後、前記ドライアイス−アセトンバスを除去して常温で5時間の間反応
させた後、該溶液にアセトニトリル(50ml)に溶解したトリエチルアミン(0
.70g、6.90mmol)及びエチル−2−(O−グリシル)グリコラートアン
モニウムシュウ酸塩(0.71g、1.73mmol)を入れて氷水バスで19時間
の間反応させた。 次いで、この反応液にトリエチルアミン(10.5g、103.6mmol)及び
L−グルタミン酸ジエチルエステル塩化水素塩(12.4g、51.8mmol)を
加えて常温で24時間の間反応させた後、最後に、トリエチルアミン(3.49
g、34.5mmol)及びグリシンエチルエステル塩化水素塩(2.41g、17
.3mmol)を加えて常温で48時間の間反応させた。 次いで、反応溶液を遠心分離またはろ過して沈殿物(Et3N・HClまたは
NaCl)を除去し、ろ液を溶媒が少量残るまで減圧濃縮した。 次いで、前記濃縮液をクロロホルムに溶解させた後、過剰量のエチルエテルま
たはn−ヘキサンを加えて沈殿を誘導した。 以上の過程を2〜3回反復した後、沈殿物を減圧乾燥して最終の高分子生成物
である〔NP(MPEG350)0.27(GluOEt)0.20(GlyOEt)93(
GlyGlycOEt)0.10(OH)0.50〕nを3.0g(収率、58%)得た。
1 理論値:C、 38.71;H、6.87;N、9.07;P、9.821 H−NMRスペクトル(CDCl3、ppm): δ 1.1−1.4(b、12H、−NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3、 −NHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
、 δ 2.0−2.2(b、2H、 −NHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
、 δ 2.5−2.6(b、2H、 −NHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
、 δ 3.4 (s、3H、−O(CH2CH2O)7CH3)、 δ 3.5−3.9(b、31H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3 、 −NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3 、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.0−4.4 (b、10H、 −OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3、 −NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH(CH2CH2COOCH2CH3)COOCH2CH3)
、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.5−4.7(b、2H、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)31 P−NMRスペクトル(CDCl3、ppm):δ17.9 平均分子量(Mw):66000 ガラス転移温度(Tg):−74 ℃ LCST:27.5℃
エステル)(グリシンエチルエステル)(エチル−2−(O−グリシル)グリコ
ラート)ホスファゼン〕、〔NP(MPEG350)0.59(PHeOEt)0.57(
GlyOEt)0.54(GlyGlycOEt)0.20〕nの製造 :分子量350のメトキシポリ(エチレングリコール)(4.2g、12.1
mmol)、ナトリウム金属(0.31g、13.3mmol)、ポリ(ジクロロホスフ
ァゼン)(2.00g、17.3mmol)、トリエチルアミン(0.70g、6.
90mmol)、エチル−2−(O−グリシル)グリコラートアンモニウムシュウ酸
塩(0.71g、1.73mmol)、トリエチルアミン(7.68g、75.9mm
ol)、フェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩(8.72g、38.0mmol
)、トリエチルアミン(3.49g、34.5mmol)及びグリシンエチルエステ
ル塩化水素塩(2.40g、17.3mmol)を使用して前記実施例7と同様の方
法により最終の高分子生成物である〔NP(MPEG350)0.59(PHeOE
t)0.57(GlyOEt)0.54(GlyGlycOEt)0.20〕nを5.3g(収率
、64%)得た。
5 理論値:C、44.62;H、7.01;N、6.50;P、6.951 H−NMRスペクトル(CDCl3、ppm): δ 0.8−1.05(b、3H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)、 δ 1.1−1.3(b、6H、−NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 2.9−3.2(b、2H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)、 δ 3.4(s、3H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3)、 δ 3.5−3.9(b、31H、 −OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3、 −NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.0−4.4(b、8H、 −OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3、 −NHCH2COOCH2CH3 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.5−4.7(b、2H、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 7.0−7.3(b、5H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)31 P−NMRスペクトル(CDCl3、ppm):δ16.8 平均分子量(Mw):140000 ガラス転移温度(Tg):−66.9℃ LCST:36.5℃
エステル)(グリシンエチルエステル)(エチル−2−(O−グリシル)ラクタ
ート)ホスファゼン〕、〔NP(MPEG350)0.59(PHeOEt)0.64(G
lyOEt)0.48(GlyLacOEt)0.29〕nの製造 :分子量350のメトキシポリ(エチレングリコール)(4.2g、12.1
mmol)、ナトリウム金属(0.31g、13.3mmol)、ポリ(ジクロロホスフ
ァゼン)(2.00g、17.3mmol)、トリエチルアミン(0.70g、6.
90mmol)、エチル−2−(O−グリシル)ラクタートアンモニウムシュウ酸塩
(0.80g、1.73mmol)、トリエチルアミン(7.68g、75.9mmol
)、フェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩(8.72g、38.0mmol)
、トリエチルアミン(3.49g、34.5mmol)及びグリシンエチルエステル
塩化水素塩(2.40g、17.3mmol)を使用して前記実施例7と同様の方法
により最終の高分子生成物である〔NP(MPEG350)0.59(PHeOEt) 0.64 (GlyOEt)0.48(GlyLacOEt)0.29〕nを6.67g(収率、
89%)得た。
8 理論値:C、47.80;H、6.52;N、7.03;P、7.051 H−NMRスペクトル(CDCl3、ppm): δ 0.8−1.05(b、3H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)、 δ 1.1−1.3(b、6H、−NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)、 δ 1.3−1.5(b、3H、 −NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)、 δ 2.9−3.2(b、2H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)、 δ 3.4(s、3H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3)、 δ 3.5−3.9(b、31H、 −OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3、 −NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3) δ 4.0−4.4(b、8H、 −OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3、 −NHCH2COOCH2CH3、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3) δ 4.9−5.1(b、1H、 −NHCH2COOCH(CH3)COOCH2CH3)、 δ 7.0−7.3(b、5H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)31 P−NMRスペクトル(CDCl3、ppm):δ16.6 平均分子量(Mw):85000 ガラス転移温度(Tg):−54℃ LCST:31℃
エステル)(アラニンエチルエステル)(エチル−2−(O−グリシル)グリコ
ラート)ホスファゼン〕、〔NP(MPEG350)0.64(PHeOEt)0.68(
AlaOEt)0.46(GlyGlycOEt)0.22〕nの製造 :分子量350のメトキシポリ(エチレングリコール)(4.2g、12.1
mmol)、ナトリウム金属(0.31g、13.3mmol)、ポリ(ジクロロホスフ
ァゼン)(2.00g、17.3mmol)、トリエチルアミン(0.70g、6.
90mmol)、エチル−2−(O−グリシル)グリコラートアンモニウムシュウ酸
塩(0.71g、1.73mmol)、トリエチルアミン(3.49g、34.5mm
ol)、フェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩(g、38.1mmol)、トリ
エチルアミン(3.49g、34.5mmol)及びアラニンエチルエステル塩化水
素塩(2.65g、17.3mmol)を使用して前記実施例7と同様の方法により
最終の高分子生成物である〔NP(MPEG350)0.64(PHeOEt)0.68(
AlaOEt)0.46(GlyGlycOEt)0.22〕nを6.73g(収率、77
%)得た。 組成式:C37H66N4O16P 元素分析値(%):C、49.32;H、7.25;N、6.31;P、7.2
5 理論値:C、49.45;H、7.61;N、6.35;P、7.361 H−NMRスペクトル(CDCl3、ppm): δ 0.8−1.05(b、3H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)、 δ 1.1−1.3(b、6H、−NHCH(CH3)COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 1.5−1.8(b、3H、−NHCH(CH3)COOCH2CH3)
、 δ 2.9−3.2(b、2H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)、 δ 3.4(s、3H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3)、 δ 3.5−3.9(b、31H、 −OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3、 −NHCH(CH3)COOCH2CH3、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.0−4.4(b、8H、 −OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3、 −NHCH(CH3)COOCH2CH3、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.5−4.7(b、2H、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 7.0−7.3(b、5H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)31 P−NMRスペクトル(CDCl3、ppm):δ16.5 平均分子量(Mw):344000 ガラス転移温度(Tg):−56.8℃ LCST:26.5℃
エステル)(グリシンエチルエステル)ホスファゼン〕、〔NP(MPEG35
0)0.80(PHeOEt)0.87(GlyOEt)0.33〕nの製造 :分子量350のメトキシポリ(エチレングリコール)(4.8g、13.8
mmol)、ナトリウム金属(0.35g、15.19mmol)、ポリ(ジクロロホス
ファゼン)(2.00g、17.3mmol)、トリエチルアミン(8.38g、8
2.8mmol)、フェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩(9.52g、41
.4mmol)、トリエチルアミン(3.49g、34.5mmol)及びグリシンエチ
ルエステル塩化水素塩(2.40g、17.3mmol)を使用して前記実施例7と
同様の方法により最終の高分子生成物である〔NP(MPEG350)0.80(P
HeOEt)0.87(GlyOEt)0.33〕nを6.85g(収率、76%)得た。
0 理論値:C、52.40;H、7.53;N、6.45;P、7.201 H−NMRスペクトル(CDCl3、ppm): δ 0.8−1.05(b、3H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)、 δ 1.1−1.2(b、3H、−NHCH2COOCH2CH3)、 δ 2.9−3.2(b、2H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)、 δ 3.4(s、3H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3)、 δ 3.5−3.9(b、28H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3 、 −NHCH2COOCH2CH3)、 δ 4.0−4.4(b、6H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3
、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2CH3)、 δ 7.0−7.3(b、5H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)31 P−NMRスペクトル(CDCl3、ppm):δ16.7 平均分子量(Mw):44000 ガラス転移温度(Tg):−50℃ LCST:31℃
ルアラニンエチルエステル)ホスファゼン〕、〔NP(AMPEG350)1.22
(PHeOEt)0.78〕の製造 :先ず、ポリ(ジクロロホスファゼン)(2.00g、17.3mmol)をテト
ラヒドロフラン溶媒に溶解させた後、ドライアイス−アセトンバス内でトリエチ
ルアミン(3.49g、34.5mmol)およびフェニルアラニンエチルエステル
塩化水素塩(3.96g、17.3mmol)を加えて常温で48時間の間反応させ
た。この混合物へトリエチルアミン(3.49g、34.5mmol)及び分子量3
50のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリ(エチレングリコール)(12.1g、
34.5mmol)を加えて40℃で48時間の間反応させた。 次いで、反応溶液を遠心分離またはろ過して沈殿物(Et3N・HClまたは
NaCl)を除去し、ろ液を溶媒が少量残るまで減圧濃縮した。 次いで、前記濃縮液をクロロホルムにより溶解させた後、過剰量のエチルエテ
ルまたはn−ヘキサンを加えて沈殿を誘導した。 以上の過程を2〜3回反復した後、減圧乾燥を行って最終の高分子生成物であ
る〔NP(AMPEG350)1.22(PHeOEt)0.78〕を9.63g(収率、
90%)得た。
4 理論値:C、52.65;H、8.11;N、6.14;P、4.991 H−NMRスペクトル(CDCl3、ppm): δ 0.8−1.2(b、3H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)、 δ 2.9−3.2(b、4H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3、 −NHCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3)、 δ 3.4(s、3H、−NHCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3)、 δ 3.5−3.9(b、27H、 −NHCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)、 δ 4.0−4.4(b、2H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)、 δ 7.0−7.3(b、5H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)31 P−NMRスペクトル(CDCl3、ppm):δ17.9 平均分子量(Mw):176000 ガラス転移温度(Tg):−60.9℃ LCST:38.5℃
エチルエステル)(グリシンエチルエステル)ホスファゼン〕、〔NP(AMP
EG350)0.74(ValOEt)0.98(GlyOEt)0.28〕の製造 :ポリ(ジクロロホスファゼン)(2.00g、17.3mmol)、トリエチル
アミン(3.84g、38.0mmol)、バリンエチルエステル塩化水素塩(4.
09g、22.5mmol)、トリエチルアミン(3.49g、34.5mmol)、分
子量350のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリ(エチレングリコール)(9.3
g、26.6mmol)、トリエチルアミン(3.49g、34.5mmol)及びグリ
シンエチルエステル塩化水素(2.40g、17.3mmol)を使用して前記実施
例12と同様の工程を行って最終の高分子生成物〔NP(AMPEG350)0.7 4 (ValOEt)0.98(GlyOEt)0.28〕を4.90g(収率、60%)得
た。
、 δ 3.5−3.9(b、29H、 −NHCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3、 −NHCH(CH(CH3)2)COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2CH3)、 δ 4.0−4.4(b、4H、 −NHCH(CH(CH3)2)COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2CH3)、31 P−NMRスペクトル(CDCl3、ppm):δ18.9 ガラス転移温度(Tg):−65℃ LCST:25.5℃
ンエチルエステル)(グリシンエチルエステル)ホスファゼン〕、〔NP(AM
PEG350)0.84(LeuOEt)0.88(GlyOEt)0.28〕の製造 :ポリ(ジクロロホスファゼン)(2.00g、17.3mmol)、トリエチル
アミン(4.1g、41.4mmol)、ロイシンエチルエステル塩化水素塩(4.
05g、20.7mmol)、トリエチルアミン(3.49g、34.5mmol)、分
子量350のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリ(エチレングリコール)(12.
08g、34.5mmol)、トリエチルアミン(3.49g、34.5mmol)及び
グリシンエチルエステル塩化水素(2.40g、17.3mmol)を使用して前記
実施例12と同様の工程を行って最終の高分子生成物である〔NP(AMPEG
350)0.74(LeuOEt)0.98(GlyOEt)0.28〕を5.42g(収率、
62%)を得た。
うに行った。 ポリホスファゼン系高分子をpH=5、7.4及び10の緩衝溶液にそれぞれ溶
解させた後、37℃の振とう水浴中で放置し、各放置期間による分子量の減少を
ゲル透過クロマトグラフィー(GPC)を利用して測定し、その結果を表1に示
した。 なお、所定期間の間分解の進行した溶液を成分分析した結果、リン酸塩、アン
モニウムイオン及びエタノールなどが検出され、従って、各高分子は人体に無害
なリン酸塩、アンモニウムイオン、アミノ酸及びエタノールなどに分解されるも
のと推定される。
ァゼンは温度感応性及び生分解性を同時に有する。且つ、相転移温度及び分解速
度を調節することも可能である。従って、本発明に係る高分子は、薬物伝達シス
テムのためのバイオ素材を始めとする多様な分野で有益であると期待される。
ルエステル)(グリシンエチルエステル)(エチル−2−(O−グリシル)グリ
コラート)ホスファゼン〕、〔NP(MPEG350)0.27(GluOEt)0.20 (GlyOEt)0.93(GlyGlycOEt)0.10(OH)0.50〕nの製造 :先ず、分子量350のメトキシポリ(エチレングリコール)(1.81g、
5.18mmol)及びナトリウム金属(0.13g、5.70mmol)を乾燥したテ
トラヒドロフラン溶媒に入れた後、窒素気流下で48時間の間還流させてメトキ
シポリ(エチレングリコール)のナトリウム塩を製造した。 次いで、ポリ(ジクロロホスファゼン)(2.00g、17.3mmol)をテト
ラヒドロフラン溶媒に溶解させた後、ドライアイス−アセトンバスに入れて前記
製造されたメトキシポリ(エチレングリコール)のナトリウム塩を滴加した。 30分後、前記ドライアイス−アセトンバスを除去して常温で5時間の間反応
させた後、該溶液にアセトニトリル(50ml)に溶解したトリエチルアミン(0
.70g、6.90mmol)及びエチル−2−(O−グリシル)グリコラートアン
モニウムシュウ酸塩(0.71g、1.73mmol)を入れて氷水バスで19時間
の間反応させた。 次いで、この反応液にトリエチルアミン(10.5g、103.6mmol)及び
L−グルタミン酸ジエチルエステル塩化水素塩(12.4g、51.8mmol)を
加えて常温で24時間の間反応させた後、最後に、トリエチルアミン(3.49
g、34.5mmol)及びグリシンエチルエステル塩化水素塩(2.41g、17
.3mmol)を加えて常温で48時間の間反応させた。 次いで、反応溶液を遠心分離またはろ過して沈殿物(Et3N・HClまたは
NaCl)を除去し、ろ液を溶媒が少量残るまで減圧濃縮した。 次いで、前記濃縮液をクロロホルムに溶解させた後、過剰量のエチルエテルま
たはn−ヘキサンを加えて沈殿を誘導した。 以上の過程を2〜3回反復した後、沈殿物を減圧乾燥して最終の高分子生成物
である〔NP(MPEG350)0.27(GluOEt)0.20(GlyOEt)0.93
(GlyGlycOEt)0.10(OH)0.50〕nを3.0g(収率、58%)得た
。
エステル)(アラニンエチルエステル)(エチル−2−(O−グリシル)グリコ
ラート)ホスファゼン〕、〔NP(MPEG350)0.64(PHeOEt)0.68(
AlaOEt)0.46(GlyGlycOEt)0.22〕nの製造 :分子量350のメトキシポリ(エチレングリコール)(4.2g、12.1
mmol)、ナトリウム金属(0.31g、13.3mmol)、ポリ(ジクロロホスフ
ァゼン)(2.00g、17.3mmol)、トリエチルアミン(0.70g、6.
90mmol)、エチル−2−(O−グリシル)グリコラートアンモニウムシュウ酸
塩(0.71g、1.73mmol)、トリエチルアミン(3.49g、34.5mm
ol)、フェニルアラニンエチルエステル塩化水素塩(8.72g、38.1mmol
)、トリエチルアミン(3.49g、34.5mmol)及びアラニンエチルエステ
ル塩化水素塩(2.65g、17.3mmol)を使用して前記実施例7と同様の方
法により最終の高分子生成物である〔NP(MPEG350)0.64(PHeOE
t)0.68(AlaOEt)0.46(GlyGlycOEt)0.22〕nを6.73g(収
率、77%)得た。 組成式:C37H66N4O16P 元素分析値(%):C、49.32;H、7.25;N、6.31;P、7.2
5 理論値:C、49.45;H、7.61;N、6.35;P、7.361 H−NMRスペクトル(CDCl3、ppm): δ 0.8−1.05(b、3H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)、 δ 1.1−1.3(b、6H、−NHCH(CH3)COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 1.5−1.8(b、3H、−NHCH(CH3)COOCH2CH3)
、 δ 2.9−3.2(b、2H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)、 δ 3.4(s、3H、−OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3)、 δ 3.5−3.9(b、31H、 −OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3、 −NHCH(CH3)COOCH2CH3、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.0−4.4(b、8H、 −OCH2CH2O(CH2CH2O)6CH3、 −NHCH(CH3)COOCH2CH3、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 4.5−4.7(b、2H、 −NHCH2COOCH2COOCH2CH3)、 δ 7.0−7.3(b、5H、 −NHCH(CH2C6H5)COOCH2CH3)31 P−NMRスペクトル(CDCl3、ppm):δ16.5 平均分子量(Mw):344000 ガラス転移温度(Tg):−56.8℃ LCST:26.5℃
ンエチルエステル)(グリシンエチルエステル)ホスファゼン〕、〔NP(AM
PEG350)0.84(LeuOEt)0.88(GlyOEt)0.28〕の製造 :ポリ(ジクロロホスファゼン)(2.00g、17.3mmol)、トリエチル
アミン(4.1g、41.4mmol)、ロイシンエチルエステル塩化水素塩(4.
05g、20.7mmol)、トリエチルアミン(3.49g、34.5mmol)、分
子量350のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリ(エチレングリコール)(12.
08g、34.5mmol)、トリエチルアミン(3.49g、34.5mmol)及び
グリシンエチルエステル塩化水素(2.40g、17.3mmol)を使用して前記
実施例12と同様の工程を行って最終の高分子生成物である〔NP(AMPEG
350)0.84(LeuOEt)0.88(GlyOEt)0.28〕を5.42g(収率、
62%)を得た。
Claims (8)
- 【請求項1】 次の化学式1で表示されるポリホスファゼン: 【化1】 (上式中、Xは、OまたはNHであり、NHRは、NHCH2COOCH2CO
OC2H5及びNHCH2COOCH(CH3)COOC2H5から成る群より選択さ
れたデプシペプチドであり、NHR′は、NHCH(CH2CH2COOC2H5)
COOC2H5、NHCH(C7H7)COOC2H5、NHCH(CH(CH3)2)
COOC2H5及びNHCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5から成る群より
選択されたアミノ酸エチルエステルであり、NHR″は、NHCH2COOC2H 5 またはNHCH(CH3)COOC2H5であり、a、b、c、d、e及びfは、
各共重合体のモル分率を示すもので、それぞれ0〜1.0の値を有してa+b+
c+d+e+f=1.0であり、また、nは、ポリホスファゼンの重合度であっ
て、100〜1000の値を有する)。 - 【請求項2】 (a) 化学式3のポリジクロロホスファゼンを化学式4の
メトキシポリエチレングリコールのアルカリ金属塩、または、化学式5のα−ア
ミノ−ω−メトキシ−ポリエチレングリコールと1:0.3〜1.5のモル比で
反応させた後、 (b) 前記(a)段階の生成物を化学式6のデプシペプチド及び化学式7の
グルタミン酸エチルエステル、フェニルアラニンエチルエステル、バリンエチル
エステルまたはロイシンエチルエステルと1:0.1〜2のモル比で有機溶媒の
中で反応させ、 (c) 化学式8のグリシンエチルエステルまたはアラニンエチルエステルを
未置換塩素と反応させることを含む、化学式1のポリホスファゼンを製造する方
法: 【化2】 (上式中、Xは、OまたはNHであり、NHRは、NHCH2COOCH2CO
OC2H5及びNHCH2COOCH(CH3)COOC2H5から成る群より選択さ
れたデプシペプチドであり、NHR′は、NHCH(CH2CH2COOC2H5)
COOC2H5、NHCH(C7H7)COOC2H5、NHCH(CH(CH3)2)
COOC2H5及びNHCH(CH2CH(CH3)2)COOC2H5から成る群より
選択されたアミノ酸エチルエステルであり、NHR″は、NHCH2COOC2H 5 またはNHCH(CH3)COOC2H5であり、a、b、c、d、e及びfは、
各共重合体のモル分率を示すもので、それぞれ0〜1.0の値を有してa+b+
c+d+e+f=1.0であり、また、nは、ポリホスファゼンの重合度であっ
て、100〜1000の値を有する)。 - 【請求項3】 前記化学式4のアルカリ金属塩が、メトキシポリエチレング
リコールを1.1〜2.0当量のアルカリ金属と反応させて得ることを特徴とす
る請求項2記載の方法。 - 【請求項4】 前記化学式3のポリジクロロホスファゼンを先に前記化学式
4のメトキシポリエチレングリコールのアルカリ金属塩と反応させた後、前記化
学式6のデプシペプチド及び前記化学式7のアミノ酸エステルをトリエチルアミ
ンの存在下で反応させて未置換塩素を置換することを特徴とする請求項2記載の
方法。 - 【請求項5】 前記化学式3のポリジクロロホスファゼンを前記化学式6の
デプシペプチド及び前記化学式7のアミノ酸エステルと先に反応させた後、前記
化学式5のα−アミノ−ω−メトキシ−ポリエチレングリコールをトリエチルア
ミンの存在下で反応させて未置換塩素を置換することを特徴とする請求項2記載
の方法。 - 【請求項6】 前記化学式6のデプシペプチドをシュウ酸塩の形態で、前記
化学式7及び化学式8のアミノ酸エステルを塩化水素塩または硫酸塩の形態で反
応させることを特徴とする請求項2〜5の何れか一つに記載の方法。 - 【請求項7】 反応溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン及びベンゼンを
含む有機溶媒の群から選択されることを特徴とする請求項2〜5の何れか一つに
記載の方法。 - 【請求項8】 過剰量のエチルエーテル、または、n−ヘキサンを加えて生
成物を沈殿させることを特徴とする請求項2〜5の何れか一つに記載の方法。
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KR1999-51049 | 1999-11-17 | ||
PCT/KR2000/000059 WO2001036516A1 (en) | 1999-11-17 | 2000-01-26 | Biodegradable and thermosensitive polyphosphazenes and their preparation method |
Publications (2)
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