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Verfahren zur Darstellung von Chlorderivaten des Pyridins Es ist bereits
bekannt, unsubstituierte N-Alkylpyridone durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid
in 2-Chlorpyridin überzuführen (Meyer u. J .a c o b s o n , Lehrbuch der Organ.
Chemie, Bd. 2, Teil 3, S. 83o). Desgleichen kann man unter Einhaltung
gewisser Vorsichtsmaßregeln durch Einwirken von Phorphorpentabromid auf Alkylpyridone
Monobrompyridin erhalten (Berichte 32 [i899], S. 13r3).
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Es wurde nun gefunden, daß diese Reaktion auch bei solchen Alkyl-
oder Aryloxopyridinen durchführbar ist, die die Oxogruppe in 2-Stellung und außerdem
noch Substituenten, wie die Nitrogruppe, Carboxylgruppe oder Halogene, in 3- bzw.
3, 5-Stellung tragen. Dies ist insofern überraschend, als sei Verarbeitung derartiger
Ausgangsstoffe eine weitergehende Kernhalogenierung zu erwarten war. So erhielten
Koenigs und Geigy (Berichte17 [1884ä, S.1832) beim Behandeln des Barytsalzes der
Pyridinsulfonsäure mit Phosphorpentachlorid unter Abspaltung der Sulfonsäuregruppe
Di- und Trichlorpyridin. Dementsprechend wird auch bei L a s s a r - C o h n (Arbeitsmethoden,
4.. Aufl., Bd. 1I [19o7], S.46o) festgestellt, daß beim Behandeln von Säuren der
Pyridinreihe mit Phosphorpentachlorid zwecks Herstellung der entsprechenden Säurechloride
zugleich Kernsubstitutionen zu erfolgen pflegen.
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Die Herstellung der erstrebten Chlorderivate, insbesondere 2-Chlorderivate
de's Pyridins, erfolgt erfindungsgemäß z. B. derart, daß man die entsprechenden
Derivate von N-Alkyl- bzw. Aryl-2-oxopyridinen mit chlorabgebenden Mitteln, z. B.
Phosphorchloriden, in Abwesenheit oder Gegenwart von Lösungsmitteln, wie z. B. Toluol,
zweckmäßig bei erhöhten Temperaturen behandelt.
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An Stelle von Phosphorpentachlorid kann z. B. auch Thionylchlorid
angewendet werden. Weiterhin hat sich gezeigt, daß die Reaktion mit besonderem Vorteil
mit Hilfe des billigen, gasförmigen Phosgens durchgeführt werden kann. Die erfindungsgemäß
herstellbaren Produkte sollen in der Therapie oder als Ausgangsstoffe für die Herstellung
anderer therapeutisch wichtiger Substanzen verwendet werden.
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Von der bei L a s s a r - C o h n (Arbeitsmethoden, 4. Aufl., Bd.
II, S. 46o) beschriebenen Chlorierung der Säuren der Pyridinreihe unterscheidet
sich das vorliegende Verfahren grundsätzlich dadurch, daß eine am Pyridinkern sitzende
Hydroxylgruppe durch ein Halogen ersetzt wird unter Bildung beständiger kernhalogenierter
Halogenderivate, während dort nur die äußerst unbeständigen Säurechloride gewonnen
werden.
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Von der Überführung der Oxynikotinsäure in die Chlornikotinsäure durch
Behandeln mit Phosphorhalogenid (Berichte d. deutsch. chem. Ges. 17, [1884], S.
2392) unterscheidet sich das vorliegende Verfahren dadurch, daß bei der Einführung
von Halogen an Stelle einer
sauerstoffhaltigen Gruppe auch gleichzeitig
noch die Abspaltung eines am Stickstoff haftenden Rndikals stattfindet'.
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Bei der dadurch bedingten höheren Auflockerung des Moleküls mußte
mit einer weitergehenden Chlorieruug gerechnet werden, wie sie in einem ähnlichen
Fall (Berichte d. deutsch. chem. Ges., Bd.17 [1884]; S.1832) auch festgestellt worden
ist.
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Das hier beschriebene Verfahren hat ferner den Vorteil, daß die Ausgangsstoffe
sehr leicht zugänglich sind. Beispiel i 77g N-Methyl-ä-,oxo-5-nitropyridin, hergestellt
nach. O. Fischer und Chur (Journ. f. prakt. Chemie, Bd.93, S. 36g) durch@Ni rieren
des N-Methyl-2-oxopyridins (Journ: f. prakt. Chemie, Bd. 84, S.4435), ,werden mit
105 g Phosphorpentachlorid und einigen Kubikzentimetern Phosphoroxychlorid nach
guter Mischung etwa 21"2 Stunden auf dem Ölbad auf etwa 15o bis 16o° erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird in 5 1 Wasser gegossen und mit Natronlauge alkalisch gemacht.
Der entstandene Niederschlag wird mittels Wässerdampfdestillation gereinigt; man
erhält so das 2-Chlor-5-nitropyridin in guter Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von
107° als fein kristallinen weißen Körper. Beispiel 2 3o g N-Methyl-2-oxo-5-nitropyridin
werden mit i50 g einer 2o0'oigen Lösung von Phosgen in Toluol mehrere Stunden auf
17o° erhitzt. Nach dem Abdestilheren des Äthers vom Toluol wird das Produkt unter
Zusatz geringer Mengen Alkali der Wasserdampfdestillation unterworfen. Man erhält
hierbei das 2-Chlor-5-nitropyridin vom Schmelzpunkt 107° iii einer Ausbeute von
über 750:n der Theorie. Beispiel 3 In eine auf etwa 17o° erhitzte Schmelze von N-Methyl-2-oxo-5-nitropyridin
leitet man langsam einen Strom von gasförmigem Phosgen unter gutem Rühren ein. Nach
dem Erkalten kann das Produkt unmittelbar, gegebenenfalls nach vorheriger Reinigung,
durch Destillation mit Wasserdampf, weiterverarbeitet werden. Man erhält das 2-Chlor-5#nitropyridin
in nahezu quantitativer Ausbeute.
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Beispiel 4 4;7 g N-Methyl-2-oxö-5-jodpyridin, hergestellt durch Jodieren
des N-Methyl-2-oxopyridins mit der entsprechenden Menge Jod in Gegenwart säurebindender
Mittel, werden mit i 5 ccm einer 20%igen Lösung von Phbsgen in Toluol 4 Stunden
im Bombenrohr auf i 5o' erhitzt. Nach dem Verdunsten des Toluols wird der Rückstand
der Wasserdämpfdestillation unterworfen. Hierbei geht das gebildete 2-ChIor-5-jodpyridin
als weißer kristallinischer Körper vom Schmelzpunkt 98° in einer Ausbeute von etwa
600'o über. Die Verbindung ist leicht löslich in den gebräuchlichen organischen
Lösungsmitteln, schwer löslich in Wasser. Beispiel 5 5 g N-Methyl-2-oxo-5-nitropyridin
werden mit 5 g Thionylchlörid 4 Stunden im Bombenrohr .auf 140° .erhitzt. Der ,größte
Teil des unverändert gebliebenen Thionylchlorids wird im Vakuum abdestilliert. Danach
wird der Gesamtrückstand der Wasserdampfdestillation unterworfen. Das z-Chlor-5-nitropyridin
geht dabei als ein weißer farbloser Körper vom Schmelzpunkt i06° über. Ausbeute
etwa 3o%. Beispiel 6 6,5 g N-Methyl-2-oxöpyridin-5-carbonsäure, hergestellt durch
Anlagerung von Dimethylsulfat an die leicht zugängliche Nikotinsäure (Berichte d.
deutsch. chem. Ges., Bd. 50 [1'917], S. 385) und nachträgliche Oxydation der Pyridiniumverbindung,
werden im Bombenrohr 5 Stunden mit 25 ccm einer 200loigen Lösung von Phosgen in
Toluol auf 140' erhitzt. Nach dem Abdunsten des Toluols wird der Rückstand mit Soda
aufgenommen und die 2-Chlorpyridin-5-carbonsäure (Chlornikotinsäure) durch Zusatz
von Salzsäure ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser zeigt sie einen
Schmelzpunkt von 199°. Ausbeute etwa 8oo;ö. Beispiel 7 7,3 g N-Benzyl-2@oxo-5-chlorpyridin
werden mit 2o ccm 2o#,oiger toluölischer Phosgenlösung 41ä Stunden im Bombenrohr
auf 17o° erhitzt. Nach dem AbdestiMeren des Toluols und des Benzylchlorids im Vakuum
wird der Rückstand unter Zusatz von etwas Natriumcarbonatlösung der Wasserdampfdestillation
unterworfen.
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Das gebildete 2, 5-Dichlorpyridin scheidet sich schon im Kühler in
weißen blättrigen Kristallen vom Schmelzpunkt 6o° ab. Ausbeute etwa 50% der Theorie.
Beispiel 8 5,4 g N-Methyl-2-oxö-3, 5-dibrompyridin, das durch Behandeln von N-Methyl-2-pyridgn
mit einem überschuß von Brom erhalten wurde (D e cke r, Journ, f. prakt. Chemie
84, S.440), werden mit 2o ccm 20%iger toluolischer Phosgenlösung 3 Stunden auf 150°
erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand der Wasserdampfdestillation
unterworfen, wobei das
2-Chlor-3, 5-dibrompyridin ,als helles Öl
übergeht, das bald in der Vorlage erstarrt. Aus verdünntem Alkohol umkristallisiert,
schmilzt die Verbindung bei q.3°. Sie ist löslich in Aceton, Äther, weniger in Alkohol,
fast unlöslich in Wasser. Ausbeute goo'o der Theorie.