DE4425144A1 - Triazolverbindungen und deren Verwendung - Google Patents

Triazolverbindungen und deren Verwendung

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DE4425144A1
DE4425144A1 DE4425144A DE4425144A DE4425144A1 DE 4425144 A1 DE4425144 A1 DE 4425144A1 DE 4425144 A DE4425144 A DE 4425144A DE 4425144 A DE4425144 A DE 4425144A DE 4425144 A1 DE4425144 A1 DE 4425144A1
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Beate Dr Hellendahl
Annegret Dr Lansky
Rainer Dr Munschauer
Siegfried Dr Bialojan
Liliane Dr Unger
Hans-Juergen Dr Me Teschendorf
Carsten Dr Wicke
Karla Dr Drescher
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BASF SE
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Description

Die Erfindung betrifft Triazolverbindungen und die Verwendung derartiger Verbindungen. Die erwähnten Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und sind zur Behandlung von Erkrankungen brauchbar, die auf Dopamin-D₃-Rezeptorliganden ansprechen.
Verbindungen der hier in Rede stehenden Art mit physiologischer Aktivität sind bereits bekannt. Die US-A- 4,338,453; 4,408,049 und 4,577,020 beschreiben entsprechende Triazolverbindungen, welche anti-allergische Aktivität besitzen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Affinität zum Dopamin-D₃-Rezeptor und eine nur geringe Affinität zum D₂-Rezeptor aufweisen. Es handelt sich somit um selektive D₃-Liganden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Triazolverbin­ dungen der Formel I:
worin A für eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₁₈-Alkylen­ gruppe steht, die gegebenenfalls wenigstens eine Gruppe umfassen kann, die ausgewählt ist unter O, S, NR³, CONR³, NR³CO, COO, OCO, oder einer Doppel- oder Drei­ fachbindung,
B für einen Rest der Formel steht:
R¹ für H, CO₂R³, NR³R⁴, OR⁴ oder C₁-C₈-Alkyl, das gegebenen­ falls durch OH, OC₁-C₈-Alkyl oder Halogen substituiert ist, steht;
R²die für R¹ angegebenen Bedeutungen besitzt oder für CF₃, SR³, Halogen oder CN steht;
R³ für H oder C₁-C₈-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OC₁-C₈-Alkyl oder Halogen substituiert ist, steht;
R⁴ die für R³ angegebenen Bedeutungen besitzt oder für COR³ oder CO₂R³ steht;
Ar für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Triazinyl steht, wobei Ar gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten (X und/oder Y) aufweisen kann, die unabhängig vonein­ ander ausgewählt sind unter OR⁴, C₁-C₈-Alkyl, Halogen, CN, CO₂R³, NO₂, SO₂R³, SO₃R³, NR³R⁴, SO₂NR³R⁴, SR³, CF₃, CHF₂, einem 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen, aro­ matischen oder nicht-aromatischen Ring und einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen oder nicht-aromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter O, S und N, wobei der carbocycli­ sche oder heterocyclische Ring gegebenenfalls substitu­ iert sein kann durch C₁-C₈-Alkyl, Halogen, OC₁-C₈-Alkyl, OH, NO₂ oder CF₃ und wobei Ar gegebenenfalls auch mit einem carbocyclischen oder heterocyclischen Ring der oben definierten Art kondensiert sein kann, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um selek­ tive Dopamin-D₃-Rezeptor-Liganden, die regioselektiv im limbi­ schen System angreifen und aufgrund ihrer geringen Affinität zum D₂-Rezeptor nebenwirkungsärmer als klassische Neuroleptika sind bei denen es sich um D₂-Rezeptorantagonisten handelt. Die Verbin­ dungen sind daher zur Behandlung von Erkrankungen brauchbar, die auf Dopamin-D₃-Rezeptorantagonisten bzw. -agonisten ansprechen, z. B. zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, insbesondere Schizophrenie, Depressionen, Neurosen, und Psycho­ sen. Außerdem sind sie zur Behandlung von Schlafstörungen und Übelkeit und als Antihistaminika brauchbar.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung besitzen die nachfolgenden Ausdrücke die anschließend angegebenen Bedeutungen:
Alkyl (auch in Resten wie Alkoxy, Alkylamino etc.) bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff­ atomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Alkylgruppe kann einen oder mehre­ re Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter OH und OC₁-C₈-Alkyl.
Beispiele für eine Alkylgruppe sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl etc.
Alkylen steht für geradkettige oder verzweigte Reste mit vorzugs­ weise 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 3 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Die Alkylengruppen können gegebenenfalls wenigstens eine der oben angegebenen Gruppen umfassen. Diese kann - ebenso wie die erwähn­ te Doppel- oder Dreifachbindung - in der Alkylenkette an beliebi­ ger Stelle oder an dem Ende der Kette angeordnet sein so, daß sie die Kette mit dem Triazolrest verbindet. Letzteres ist bevorzugt. Wenn die Alkylengruppe eine Doppel- oder Dreifachbindung umfaßt, besitzt sie mindestens drei Kohlenstoffatome in der Kette.
Halogen bedeutet F, Cl, Br, I und insbesondere Cl, Br, I.
Vorzugsweise stehen R¹ und R² unabhängig voneinander für H, C₁-C₈-Alkyl oder NR³R⁴, OR⁴.
Vorzugsweise sind x und Y ausgewählt unter Cl, Br, I, CF₃, CHF₂, NR³R⁴, OR⁴, NO₂, C₁-C₈-Alkyl, SR³und CN, wobei R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Ar weist vorzugsweise mindestens einen Substituenten auf und steht insbesondere für
worin D¹, D² und D³ unabhängig voneinander für CH oder N stehen und X und Y für H oder die oben bzw. nachfolgend angegebenen Bedeutungen stehen.
Vorzugsweise stehen D¹, D² und D³ für CH oder D¹ für N und D² und D³ für CH.
Wenn X oder Y für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring stehen, so handelt es sich beispielsweise um einen Pyrroli­ din-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Triazin-, Pyrrol-, Thiophen-, Thiazol-, Imidazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Pyrazol-, oder Thiadiazolrest.
Wenn X und/oder Y für einen carbocyclischen Rest stehen, handelt es sich insbesondere um einen Phenyl-, Cyclopentyl- oder Cyclo­ hexylrest.
Wenn Ar mit einem carbocyclischen oder heterocyclischen Rest kondensiert ist, steht Ar insbesondere für einen Naphthalin-, Di- oder Tetrahydronaphthalin-, Chinolin-, Di- oder Tetrahydrochino­ lin, Indol-, Dihydroindol-, Benzimidazol-, Benzothiazol-, Ben­ zothiadiazol-, Benzopyrrol- oder Benzotriazolrest.
Eine bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel I, worin A für C₃-C₁₀-Alkylen steht, das ein Sauerstoff- oder Schwefelatom umfassen kann.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel I, worin
R¹ für H oder C₁-C₈-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch OH, OC₁-C₈-Alkyl oder Halogen, steht;
R² für H, C₁-C₈-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch OH, OC₁-C₈-Alkyl oder Halogen, NR³R⁴, wobei R³ und R⁴ unabhän­ gig voneinander für H oder C₁-C₈-Alkyl stehen, OR⁴, wobei R⁴ für H oder C₁-C₈-Alkyl steht, oder CF₃ steht;
A für C₁-C₈-Alkylen steht, das gegebenenfalls ein Schwefelatom umfaßt;
Ar für Phenyl steht;
X und Y unabhängig voneinander für H, C₁-C₈-Alkyl, das gegebenen­ falls durch OH, OC₁-C₈-Alkyl oder Halogen substituiert ist, CN, CHF₂ oder CF₃ stehen.
Besonders bevorzugt sind dabei die Verbindungen der Formel I, worin
A für SC₁-C₈-Alkylen steht;
R¹ für H oder C₁-C₈-Alkyl steht;
R² für H, C₁-C₈-Alkyl, NH₂, OH oder CF₃ steht;
B für
steht;
Ar für Phenyl steht und
X und Y sich in 3-Stellung bzw. 5-Stellung der Phenylgruppe befinden und unabhängig voneinander für H, C₁-C₈-Alkyl, CN, CHF₂ oder CF₃ stehen.
Insbesondere bevorzugt steht X für CF₃, CHF₂ oder C₁-C₈-Alkyl, insbesondere C₂-C₄-Alkyl und Y für H oder C₁-C₈-Alkyl, insbesonde­ re C₂-C₄-Alkyl.
Wenn X und/oder Y für C₁-C₈-Alkyl stehen, ist ein verzweigter Rest, insbesondere die Isopropyl- oder t-Butyl-Gruppe bevorzugt.
Die Erfindung umfaßt auch die Säureadditionssalze der Verbindun­ gen der Formel I, mit physiologisch verträglichen Säuren. Als physiologisch verträgliche organische und anorganische Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphor­ säure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milch­ säure, Weinsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure in Betracht.
Weitere brauchbare Säuren sind in Fortschritte der Arzneimittel­ forschung, Band 10, Seiten 224 ff, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, beschrieben.
Die Verbindungen der Formeln I können ein oder mehrere Asymme­ triezentren aufweisen. Zur Erfindung zählen daher nicht nur die Racemate, sondern auch die betreffenden Enantiomere und Diaste­ reomere. Auch die jeweiligen tautomeren Formen zählen zur Erfin­ dung.
Die Herstellung der Verbindungen der Formeln I kann analog zu dem eingangs erwähnten Stand der Technik erfolgen, und zwar dadurch, daß man
  • i) eine Verbindung der allgemeinen Formel II: worin
    Y¹ für eine übliche Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIH-B-Arumsetzt;
  • ii) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder NR³ umfaßt:
    • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV: worin Z¹ für O, S oder NR³ steht und A¹ für C₀-C₁₈-Alkylen steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIY¹-A²-B-Arworin Y¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und A² für C₁-C₁₈-Alkylen steht, wobei A¹ und A² zusammen 1 bis 18 Kohlenstoffatome aufweisen, umsetzt;
  • iii) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A die Gruppe COO oder CONR³ umfaßt
    • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII: worin Y² für OH, OC₁-C₄-Alkyl, Cl oder zusammen mit CO für eine aktivierte Carboxylgruppe steht, und A¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der Formel VIII:Z¹-A²-B-Arworin A² die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und Z¹ für OH oder NHR³ steht, umsetzt,
  • iv) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A die Gruppe OCO oder NR³CO umfaßt:
    • a) eine Verbindung der Formel IV worin Z¹ für O oder NR³ steht, mit einer Ver­ bindung der Formel X:Y²CO-A²-B-Arworin B und Y² die oben angegebenen Bedeutun­ gen besitzen, umsetzt, wobei R¹, R², A, B und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besit­ zen.
Die oben beschriebenen Umsetzungen erfolgen im allgemeinen in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Brauchbare Lösungsmittel sind beispielsweise Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Toluol, Xylol oder ein Keton, wie Aceton oder Methylethylketon.
Gewünschtenfalls arbeitet man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Geeignete säurebindende Mittel sind anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Natriumethy­ lat, Natriumhydrid oder organische Basen, wie Triethylamin oder Pyridin. Letztere können gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Die Isolierung des Rohprodukts erfolgt in üblicher Weise, bei­ spielsweise durch Filtration, Abdestillieren des Lösungsmittels oder Extraktion aus dem Reaktionsgemisch etc. Die Reinigung der erhaltenen Verbindung kann in üblicher Weise erfolgen, beispiels­ weise durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, Chromato­ graphie oder Überführen in eine Säureadditionsverbindung.
Die Säureadditionssalze werden in üblicher Weise durch Mischen der freien Base mit der entsprechenden Säure, gegebenenfalls in Lösung in einem organischen Lösungsmittel, beispielweise einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, einem Ether, wie Methyl-t-butylether, einem Keton, wie Aceton oder Methylethylketon oder einem Ester, wie Essigsäureethylester, hergestellt.
Die oben erwähnten Ausgangsmaterialien sind literaturbekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen werden die erfin­ dungsgemäßen Verbindungen in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal) verab­ reicht. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachen-Raum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli­ che Wirkstoffdosis etwa 10 bis 1000 mg pro Patient und Tag bei oraler Gabe und etwa 1 bis 500 mg pro Patient und Tag bei paren­ teraler Gabe.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Diese Mittel liegen in den üblichen galenischen Applikationsformen in fester oder flüs­ siger Form vor, beispielsweise als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen oder Sprays. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln, wie Tablettenbindemitteln, Füllstoffen, Konservie­ rungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließregulierungsmitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lö­ sungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al., Pharmazeu­ tische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normaler­ weise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen.
Beispiel 1 4-Methyl-3-[3-(4-{3-trifluormethylphenyl}piperazinyl)-propylmer­ capto]-4H-1,2,4-triazol a) 1-(3-Chlorpropyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin
30 g (0,13 mol) m-Trifluormethylphenylpiperazin, 23 g (0,146 mol) 1,3-Bromchlorpropan und 15 g (0,148 mol) Triethylamin wurden in 200 ml THF 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde abgesaugt und eingeengt. Der zähflüssige Rückstand wurde mit Essigester aufgenommen, mit Wasser gewa­ schen, über MgSO₄ getrocknet und anschließend eingeengt. Als Rückstand erhielt man 39 g Produkt als gelbliches Öl (quan­ titative Ausbeute).
b) 4-Methyl-3-[3-(4-{3-trifluormethylphenyl}piperazinyl)-pro­ pylmercapto]-4H-1,2,4-triazol
1,15 g (10 mmol) 3-Mercapto-4-methyl-4H-1,2,4-triazol, 3,1 g (10,1 mmol) 1-(3-Chlorpropyl)-4-(3-trifluormethyl­ phenyl)piperazin und 1,5 g (15 mmol) Triethylamin wurden in 5 ml DMF 1 Stunde bei 100°C gerührt. Anschließend wurde auf 5%ige Salzsäure gegossen und mit Essigester extrahiert. Nach Alkalisieren der wäßrigen Phase mit Na­ tronlauge wurde wieder mit Essigester extrahiert, die or­ ganische Phase über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Laufmittel CH₂Cl₂/CH₃OH = 95/5). Es wurden 2,1 g Produkt als gelbli­ ches Öl erhalten (= 55% Ausbeute).
H-NMR [δ, ppm]: 2,02(2H);, 2,55(2H); 2,61(4H); 3,23(6H); 3,33(2H); 3,61(3H); 7,06(3H); 7,33(1H); 8,12(1H)
Beispiel 2 4-Methyl-3-[5-(4-{3-trifluormethylphenyl}piperazinyl)-pentylmer­ capto]-4H-1,2,4-triazol a) 3-(5-Chlorpentylmercapto)-4-methyl-4H-1,2,4-triazol
2,88 g (25 mmol) 3-Mercapto-4-methyl-4H-1,2,4-triazol, 4,64 g (25 mmol) 1,5-Bromchlorpentan und 5,58 g (25,5 mmol) Triethylamin wurden in 100 ml THF 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde abgesaugt, eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Laufmittel CH₂Cl₂/CH₃OH = 95/5). Man erhielt 1,9 g Produkt (= 35% Aus­ beute).
b) 4-Methyl-3-[5-(4-{3-trifluormethylphenyl}piperazinyl)-pen­ tylmercapto]-4H-1,2,4-triazol
1,9 g (8,66 mmol) Produkt aus 2a), 2,19 g (9,52 mmol) m-Tri­ fluormethylphenylpiperazin und 0,96 g (9,52 mmol) Triethyla­ min wurden in 5 ml DMF 5 Stunden bei 90°C gerührt. Anschlie­ ßend wurde auf Wasser gegossen und dreimal mit CH₂Cl₂ ex­ trahiert, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methyl-t-butylether versetzt, abgesaugt und die Mutterlauge eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung (Laufmittel : CH₂Cl₂/CH₃OH = 95/5) erhielt man 2,1 g Produkt (= 59% Ausbeute)
Smp. 70-76°C.
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiele für galenische Applikationsformen A) Tabletten
Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung gepreßt:
40 mg Substanz des Beispiels 1
120 mg Maisstärke
13,5 mg Gelatine
45 mg Milchzucker
2,25 mg Aerosil® (chemisch reine Kieselsäure in submikrosko­ pisch feiner Verteilung)
6,75 mg Kartoffelstärke (als 6%iger Kleister)
B) Dragees
20 mg Substanz des Beispiels 4
60 mg Kernmasse
70 mg Verzuckerungsmasse
Die Kernmasse besteht aus 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milch­ zucker und 1 Teil vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Mischpolymerisat 60 : 40. Die Verzuckerungsmasse besteht aus 5 Teilen Rohrzucker, 2 Teilen Maisstärke, 2 Teilen Calciumcarbonat und 1 Teil Kalk. Die so hergestellten Dragees werden anschließend mit einem magen­ saftresistenten Überzug versehen.
Biologische Untersuchungen Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane D₃-Rezeptor-exprimie­ rende CCL 1,3 Mäusefibroblasten, erhältlich bei Res. Biochemicals Internat. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA, einge­ setzt.
Zellpräparation
Die D₃ exprimierenden Zellen wurden in RPMI-1640 mit 10% fötalem Kälberserum (GIBCO Nr. 041-32400 N); 100 E/ml Penicillin und 0,2% Streptomycin (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA) vermehrt. Nach 48 h wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% tryps­ inhaltiger PBS 5 min inkubiert. Danach wurde mit Medium neutrali­ siert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 xg gesammelt. Zur Lyse der Zellen wurde kurz das Pellet mit Lysispuffer (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 10% Glycerin) gewaschen und danach in einer Konzentration von 10⁷-Zellen /ml Lysispuffer 30 min bei 4°C inku­ biert. Die Zellen wurden bei 200 xg 10 min zentrifugiert und das Pellet in flüssigem Stickstoff gelagert.
Bindungstests
Für den D₃-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkuba­ tionspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl₂, 2 mM MgCl₂, 10 µM Quinolinol, 0,1% Ascorbinsäure und 0,1% BSA) in einer Konzentration von ca. 106 Zellen/250 µl Testan­ satz suspendiert und bei 30°C mit 0,1 nM ¹²⁵Jodsulprid in Anwesen­ heit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifi­ sche Bindung wurde mit 10-6 M Spiperon bestimmt.
Nach 60 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitszintillationszähler quantifiziert.
Die Bestimmung der Ki-Werte erfolgte über nichtlineare Regres­ sionsanalyse mit dem Programm LIGAND.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in diesem Test sehr gute Affinitäten zum D₃-Rezeptor bei guten Selektivitäten gegen­ über dem D₂-Rezeptor.

Claims (9)

1. Triazolverbindungen der Formel I: worin
A für eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₁₈-Alkylen­ gruppe steht, die gegebenenfalls wenigstens eine Gruppe umfassen kann, die ausgewählt ist unter O, S, NR³, CONR³, NR³CO, COO, OCO, oder einer Doppel- oder Drei­ fachbindung,
B für einen Rest der Formel steht: R¹ für H, CO₂R³, NR³R⁴, OR⁴ oder C₁-C₈-Alkyl, das gegebenen­ falls durch OH, OC₁-C₈-Alkyl oder Halogen substituiert ist, steht;
R² die für R¹ angegebenen Bedeutungen besitzt oder für CF₃, SR³, Halogen oder CN steht;
R³ für H oder C₁-C₈-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OC₁-C₈-Alkyl oder Halogen substituiert ist, steht;
R⁴ die für R³ angegebenen Bedeutungen besitzt oder für COR³ oder CO₂R³ steht;
Ar für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Triazinyl steht, wobei Ar ggf. einen oder zwei Substituenten (X und/oder Y) aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausge­ wählt sind unten OR⁴, C₁-C₈-Alkyl, Halogen, CN, CO₂R³, NO₂, SO₂R³, SO₃R⁵, NR³R⁴, SO₂NR³R⁴, SR³, CF₃, CHF₂, einem 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen, aromatischen oder nicht-aromatischen Ring und einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen oder nicht-aromatischen Ring mit O bis 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter O, S und N, wobei der carbocyclische oder hetero­ cyclische Ring gegebenenfalls substituiert ist durch C₁-C₈-Alkyl, Halogen, OC₁-C₈-Alkyl, OH, NO₂ oder CF₃, und wobei Ar gegebenenfalls auch mit einem carbocyclischen oder heterocyclischen Ring der oben definierten Art kondensiert sein kann, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, worin A für C₁-C₈-Alkylen steht, das gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom umfaßt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der Formel I, worin Ar für steht, wobei
D¹, D², und D³ unabhängig voneinander für CH oder N stehen und X und Y unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen stehen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 der Formel I, worin R¹ für H oder C₁-C₈-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch OH, OC₁-C₈-Alkyl oder Halogen, steht;
R² für H, C₁-C₈-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch OH, OC₁-C₈-Alkyl oder Halogen, NR³R⁴, wobei R³ und R⁴ unabhängig voneinander für H oder C₁-C₈-Alkyl stehen, OR⁴, wobei R⁴ für H oder C₁-C₈-Alkyl steht, oder CF₃ steht;
A für C₁-C₁₀-Alkylen steht, das gegebenenfalls ein Schwe­ felatom umfaßt;
Ar für Phenyl steht;
X und Y unabhängig voneinander für H, CN, SR³, C₁-C₈-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OC₁-C₈-AlkYl oder Halogen substituiert ist, OR⁴₁ NO₂, NR³R⁴, CHF₂ oder CF₃ steht, wobei R³ und R⁴ die angegebenen Bedeutungen besitzen.
5. Verbindungen nach Anspruch 4 der Formel I, worin
A für Sc₃-C₁₀-Alkylen steht;
R¹ für H oder C₁-C₈-Alkyl steht;
R² für H, C₁-C₈-Alkyl, NH₂, OH oder CF₃ steht;
B für steht:
Ar für Phenyl oder Pyridyl steht und
X und Y sich in 3-Stellung bzw. 5-Stellung der Phenylgruppe befinden und unabhängig voneinander für H- C₁-C₈-Alkyl, CHF₂, CF₃ oder CN stehen.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei
X für CF₃, CHF₂ oder C₁-C₈-Alkyl steht und Y für H oder C₁-C₈-Alkyl steht.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • i) eine Verbindung der allgemeinen Formel II: worin
    Y¹ für eine übliche Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIH-B-Arumsetzt;
  • ii) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder NR³ umfaßt:
    • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV: worin Z¹ für O, S oder NR³ steht und A¹ für C₀-C₁₈-Alkylen steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIY¹-A²-B-Arworin Y¹, die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und A² für C₁-C₁₈-Alkylen steht, wobei A¹ und A² zusammen 1 bis 18 Kohlenstoffatome aufweisen, umsetzt;
  • iii) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A die Gruppe COO oder CONR³ umfaßt:
    • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII: worin Y² für OH, OC₁-C₄-Alkyl, Cl oder zusammen mit CO für eine aktivierte Carboxylgruppe steht, und A¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der Formel VIII:Z¹-A²-B-Arworin A² die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und Z¹ für OH oder NHR³ steht, umsetzt,
  • iv) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A die Gruppe OCO oder NR³CO umfaßt:
    • a) eine Verbindung der Formel IV worin Z¹ für O oder NR³ steht, mit einer Ver­ bindung der Formel X:Y²CO-A²-B-Arworin A² und Y² die oben angegebenen Bedeu­ tungen besitzen, umsetzt, wobei in den obi­ gen Formeln R¹, R², A, Bund Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
8. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbin­ dung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gegebe­ nenfalls zusammen mit physiologisch akzeptablen Trägern und/oder Hilfsstoffen.
9. Verwendung wenigstens einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines pharma­ zeutischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen des zen­ tralen Nervensystems, oder zur Herstellung eines Antihistami­ nikums.
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