DE4406172A1 - Polyester - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Polyester, bestehend aus einem Substituenten mit Elektrolyteigenschaften enthaltendem Polyol mit polymeren Hydroxycarbonsäureester, deren Herstellung sowie deren Verwendung.

Insbesondere betrifft sie neue verzweigt-kettige Ester aus Substituenten mit Elektrolyteigenschaften enthaltendem Polyol mit Polymilch- oder Copolymilchglykol-säure bestehenden Re­ sten, deren Herstellung sowie deren Verwendung als Matrix­ material für pharmakologisch aktive Stoffe enthaltende Depot­ formen.

Depotformen können auf unterschiedliche Weise wie z. B. oral, parenteral, okular, pulmonal oder durch Einstreuen in Wunden verabreicht werden. Von besonderem Interesse sind zur paren­ teralen Applikation geeignete Depotformen, die auch als par­ enterale Retardformen bezeichnet werden.

Parenterale Retardformen können als Mikropartikel, Implantate und Fasern formuliert werden. Mikropartikel sind dabei von be­ sonderem Interesse, da sie aufgrund ihrer geringen Abmessungen in einem geeigneten Medium suspendiert, mittels einer Spritze über eine Injektionsnadel mit geringem Durchmesser vergleichs­ weise schmerzarm appliziert werden können.

Derartige Formulierungen sind für alle pharmakologisch aktiven Stoffe von Interesse, wenn lang anhaltende, gleichbleibende systemische oder lokale Wirkstoffkonzentrationen erwünscht sind. Besonders vorteilhaft sind sie für Wirkstoffe, die bei oraler Gabe zerstört oder unzureichend resorbiert werden und nur parenteral appliziert werden können. Letzteres ist bei­ spielsweise bei pharmakologisch aktiven Peptiden wie z. B. Pep­ tidhormonen oder Proteinen der Fall.

Von besonderem Interesse sind dabei Interleukine (IL-1 bis IL- 15), Interferone (IFN), Neurotrophine (NT-1 bis NT-3), Colonie stimulierende Faktoren (CSF), epidermale Wachstumsfaktoren (EGF), neuronale Wachstumsfaktoren, Prolactin, Luteinisieren­ des Hormon-Releasing Hormon (LH-RH), Insulin, Somatostatin, Glucagon, Gastrin, Pentagastrin, Urogastron, Calcitonin, Se­ kretin, Enkephaline, Endorphine, Angiotensine, Renin, Bradyki­ nin, Tyrocidin, Gramicidine, Erythropoetin (EPO), Angiopeptin, Hirudin, Oxytocin, Vasopressin, Calcitonin gene related pep­ tide (CGRP), Brain derived growth factors (BDGF), deren syn­ thetischen Analoga und Modifikationen, sowie deren pharmakolo­ gisch aktive Fragmente.

Im allgemeinen wird für parenterale Retardformulierungen eine möglichst konstante Wirkstofffreisetzung über den gesamten Freisetzungszeitraum angestrebt. Die Freisetzung von Wirkstof­ fen aus Depotformen aus bioabbaubaren Matrixpolymeren wird durch ihre Diffusionsgeschwindigkeit im Polymer und dessen Ab­ baugeschwindigkeit bestimmt. Zur Vermeidung von Kumulation des Matrixpolymers bei sukzessiver Applikation sollte dieses nach Beendigung der Wirkstofffreisetzung möglichst vollständig ab­ gebaut sein.

Bioabbaubare Matrixpolymere für Wirkstoffeinbettungen wurden bereits 1973 mit US 3,773,919 beschrieben. Dabei wurden Poly­ mere aus Hydroxycarbonsäuren, insbesondere aus Milch- und/oder Glykolsäure vorgeschlagen. Polymere aus Milch- und/oder Gly­ kolsäure werden im Körper zu Milch- und/oder Glykolsäure hy­ drolysiert, welche weiter zu CO₂ und Wasser metabolisiert wer­ den und sind damit insbesondere zur Herstellung parenteraler Retardformen geeignet.

Depotformen aus Polymilchsäure (PLA) oder Polymilchglykolsäure (PLGA), insbesondere Mikropartikel, zeigen zumeist einen mehr­ phasigen Freisetzungsverlauf und weisen anfänglich eine stark erhöhte Freisetzung durch an der Oberfläche befindlichen Wirk­ stoff auf. Insbesondere bei Peptidwirkstoffen kommt es an­ schließend zu einer Phase stark verminderter oder nicht vor­ handener Freisetzung, die wiederum von einer späteren, durch Polymermassenabbau getragenen Wirkstoffliberation gefolgt wird. Zum Zeitpunkt der Beendigung der Wirkstofffreisetzung sind noch Polymerreste vorhanden.

EP 0 058 481 B1 beschreibt die Verwendung eines Gemisches aus PLGA, die verschiedene Molekulargewichte aufweisen. Hierdurch soll die Freisetzung linearisiert und die Abbaugeschwindigkeit dem Freisetzungszeitraum angepaßt werden. Verwendung derarti­ ger Polymergemische stellen jedoch hohe Anforderungen an die Hydrolysestabilität des Wirkstoffes und sind nicht zur Her­ stellung von Mikropartikeln geeignet.

EP 0 407 617 beschreibt ein biokompatibles Polyester mit er­ höhter Hydrolysegeschwindigkeit, bestehend aus an PLA oder PLGA gebundenen Sacchariden. Die Polyester werden als Matrix­ material für Depotformen vorgeschlagen, ein entsprechendes Ausführungsbeispiel ist jedoch nicht enthalten.

Sofern mit diesen Polymeren Depotformen herstellbar sind, er­ scheint es zwar möglich, schneller abbaubare Depotformen zu entwickeln, das Problem der uneinheitlichen Wirkstofffreiset­ zung und insbesondere das Problem des initialen Burst-Effektes bleibt jedoch weiterhin bestehen.

DE 34 30 852 A1 beschreibt Ester aus Polyolen und Poly- oder Copoly-milchsäure, die ebenfalls als Matrixpolymere für Depot­ formen vorgeschlagen werden. Beispiel 26 enthält beispielsmä­ ßig die in-vitro-Freisetzung von mittels Sprühtrocknung herge­ stellten Bromocriptin-mesylat enthaltenden, gewaschenen Mikro­ partikeln. Trotz Abwaschen von an der Mikropartikeloberfläche anhaftendem Wirkstoff wurden nach 24 Stunden bereits 62% der Wirkstoffbeladung freigesetzt.

Mit den bekannten Matrixpolymeren können oft keine Retardfor­ men mit genügend hoher Wirkstoffbeladung hergestellt werden. Eine hohe Wirkstoffbeladung der Retardformen ist jedoch er­ wünscht, da die jeweils applizierbare Menge durch ihre intra­ muskuläre oder subkutane Verabreichung limitiert wird, und die für Retardformen angestrebten, langen Applikationsintervalle häufig nur auf diese Weise erreicht werden können.

Erhöhung der Wirkstoffbeladung führt jedoch in Abhängigkeit von den physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffes zu­ meist zu unzureichender Retardierung. Insbesondere hydrophile Wirkstoffe, beispielsweise solche, die unter physiologischen Bedingungen in dissoziierter Form vorliegen, können daher nicht in der erforderlichen, hohen Konzentration in die bekannten Matrixpolymere verbracht werden und zeigen unein­ heitliche Wirkstofffreisetzung, insbesondere eine erhöhte initiale Wirkstofffreisetzung (Burst-Effekt).

Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Matrixpoly­ mere zur Verfügung zu stellen, die die beschriebenen Probleme nicht aufweisen. Die Matrixpolymere sollten eine hohe Wirk­ stoffbeladung ermöglichen und die Wirkstoffe retardiert und ohne Schwankungen freisetzen. Dabei sollte die Geschwindigkeit und Gesamtdauer des Polymerabbaus der Geschwindigkeit und Dauer der Wirkstofffreisetzung angepaßt sein, so daß nach Freisetzungsende eine weitere Dosis der Depotform appliziert werden kann, ohne daß die Gefahr einer Kumulation des Matrix­ polymers im Körper besteht.

Die erfindungsgemäßen Matrixpolymere können leicht zu Depot­ formen verarbeitet werden. In den bekannten Verfahren wie z. B. solvent evaporation oder Sprühtrocknung weisen sie gute Parti­ kelbildungseigenschaften auf und sind insbesondere zur Her­ stellung von Mikropartikeln geeignet.

Gegenstand der Erfindung ist ein verzweigt-kettiger Ester aus einem mindestens einen Substituenten mit Elektrolyteigenschaf­ ten enthaltenden Polyol mit aus Polyhydroxycarbonsäuren beste­ henden Säureresten, welcher eine Molekularmasse bis 500 000 aufweist.

Als Substituenten mit Elektrolyteigenschaften werden solche verstanden, die im hydrophilen Milieu zumindest teilweise in dissoziierter Form vorliegen.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Reaktionsprodukt aus einem mindestens einen Substituenten mit Elektrolyteigen­ schaften enthaltendem Polyol mit aus Polyhydroxycarbonsäuren bestehenden Säureresten, welches eine Molekularmasse bis 500 000 aufweist.

Die in den erfindungsgemäßen Polyester enthaltenen Substituen­ ten mit Elektrolyteigenschaften können aus einer starken oder schwachen Säure oder einer starken oder schwachen Base gebil­ det werden und können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Be­ vorzugt bestehen sie aus einer starken Säure oder einer schwa­ chen Base und liegen in Form ihrer Salze vor.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Produkt, in dem der Elektrolyteigenschaften aufweisende Substituent aus einer Sulfogruppe, einem primären, sekundären oder tertiären Amin oder einer Carboxylgruppe gebildet wird.

Das Substituenten mit Elektrolyteigenschaften enthaltende Polyol kann aus gleichen oder verschiedenen, kettenförmig mit­ einander verknüpften alicylischen oder aliphatischen Einheiten bestehen und eine lineare oder zyklische Struktur aufweisen.

Derartige Polyole können beispielsweise entsprechend substitu­ ierte Poly- oder Oligomere aus Kohlenhydraten sein, wie z. B. Inulin, Dextrane, Xylane, Cyclodextrine oder aus entsprechend substituierten Polymeren aus gleichen oder verschiedenen Al­ keneinheiten bestehen, wie z. B. substituierter Polyvinylalko­ hol oder Copolymere aus substituiertem oder unsubstituiertem Polyvinylalkohol mit Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylamin, Methacrylamin, Acrylnitril oder Methacrylnitril.

Bevorzugt werden Dextransulfat, Diethylaminoethyl-Dextran, Xylansulfat, Diethylaminoethyl-Xylan, Cyclodextrinsulfat, teilsulfatierter Polyvinylalkohol, Copolymere aus teilsulfa­ tiertem Polyvinylalkohol oder Polyvinylalkohol mit Acrylsäure, Acrylamin, Acrylnitril, Methacrylsäure, Methacrylamin oder Me­ thacrylnitril sowie deren Salze. Besonders bevorzugt werden dabei ihre entsprechenden Alkalisalze, insbesondere Na-Salze bzw. ihre Halogensalze, insbesondere Chloride.

Sulfatierter Polyvinylalkohol oder dessen Copolymere können hergestellt werden, in dem das entsprechende Polyvinylacetat oder dessen Copolymere in einen H₂SO₄/SO₃ enthaltenden ge­ eigneten Alkohol wie z. B. Ethanol mittels Alkoholyse sulfa­ tiert und anschließend neutralisiert werden. Wird die Reaktion beispielsweise in 5% H₂SO₄/SO₃ enthaltendem Ethanol durchge­ führt und neutralisiert, werden ca. 20% der Hydroxylgruppen sulfatiert.

Polyvinylalkohol enthaltende Copolymere können durch saure oder alkalische Hydrolyse des entsprechenden Polyvinylacetat enthaltenden Copolymers hergestellt werden.

Die polymeren Hydroxycarbonsäurereste können aus ein, zwei, drei oder oder mehr spezifischen Hydroxycarbonsäuren aufgebaut sein. Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare Hydroxycarbon­ säuren sind Milchsäure, Glykolsäure, β-Hydroxypropionsäure, β- Hydroxybuttersäure, δ-Hydroxyvaleriansäure oder ε-Hydroxyca­ pronsäure.

Bevorzugt werden Polyhydroxycarbonsäuren aus Milch- und/oder Glykolsäure. Besonders bevorzugt sind Copolymere aus Milch- und Glykolsäure, dessen Säurereste aus 25 bis 50 Mol-% Glykol­ säureeinheiten bestehen.

Die Milchsäureeinheiten können dabei in optisch reiner Form (D- oder L-Milchsäure) oder als Gemisch hiervon vorliegen.

Die erfindungsgemäßen substituierten Polyolester können herge­ stellt werden, indem ein entsprechend substituiertes Polyol mit einer oder mehreren Hydroxycarbonsäure/n in dimerer oder Laktonform in Anwesenheit eines zur ringöffnenden Polymerisa­ tion geeigneten Katalysators wie z. B. Zinn, Zink, Zinnchlorid, Zinkchlorid, Titantetrachlorid, Aluminiumchlorid, Zinnoktoat, oder Aluminiumtriisopropyloxid umgesetzt wird. Vorzugsweise finden Zinnoktoat und Aluminiumtriisopropyloxid Verwendung.

Zur Polymerisation werden die Reaktionskomponenten miteinander und mit dem Katalysator vermischt und bei erhöhter Temperatur umgesetzt.

Die entstandenen erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. Sie sind besonders geeignet als Depotmatrixmaterial für Arzneistoffe.

Die Ausführungsbeispiele, ohne darauf beschränkt zu sein, er­ läutern die Erfindung.

Herstellung von verzweigtkettigen PLGA mit Dextransulfat-Na (DSS) als Rückgratmaterial Beispiel 1

28 g D,L-Laktid (LA), 22 g Glykolid (GA) und 0,5 g DSS (Sigma) mit 1-2 SO₃-Gruppen pro Monomer wurden in einem 100 ml Stick­ stoffkolben vorgelegt, mit Stickstoff gespült und unter Stick­ stoffatmosphäre im Ölbad auf 170°C temperierten Ölbad erhitzt, bis die Monomere geschmolzen sind. Anschließend wurde unter ständigem Rühren 200 mg Zinnoktoat in die Schmelze gespritzt und die Reaktionstemperatur nach einer halben Stunde auf 150°C abgesenkt, wo die Reaktion für weitere 3,5 Stunden fortgeführt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Produkt in 100 ml Methylenchlorid gelöst und 3 mal mit destilliertem Was­ ser gewaschen, um DSS-Rückstände zu entfernen. Danach wurde die Polymerlösung durch eine Glasfilternutsche (#3) filtriert, das Produkt in Ethanol gefällt und einige Tage im Vacuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Herstellung von verzweigtkettigen PLGA mit Diethylaminoethyl­ dextran (DEAED) als Rückgratmaterial Beispiel 2

28 g D,L-Laktid (LA), 22 g Glykolid (GA) und 0,5 g DEAED (Sigma) mit 1-2 Aminogruppen pro Monomer wurden in einem 100 ml Stickstoffkolben vorgelegt, mit Stickstoff gespült und un­ ter Stickstoffatmosphäre im Ölbad auf 150°C erhitzt, bis die Monomere geschmolzen sind. Anschließend wurden unter ständigem Rühren 200 mg Zinnoktoat in die Schmelze gespritzt und die Re­ aktion für 4 Stunden bei 150°C durchgeführt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Produkt in 100 ml Methylenchlorid ge­ löst und 3 mal mit destilliertem Wasser gewaschen, um DEAED- Reste zu entfernen. Danach wurde die Polymerlösung durch eine Glasfilternutsche (#3) filtriert, das Produkt in Ethanol ge­ fällt und einige Tage im Vaccum bis zur Gewichtskonstanz ge­ trocknet.

Die hergestellten Ester wurden in CDCl₃ gelöst und bei 25°C und unter Zusatz von Tetramethylsilan (TMS) als Referenz NMR- spektroskopisch charakterisiert.

¹H-NMR-Spektren DSS

d = 1,5-1,7 H-Atom der -CH₃ Gruppe der Laktyl-Einheit
d = 3,8-4,7 Vier Peaks gleicher Intensität: H-Atome am Dextransulfat-Ring;
Fünftes H-Atom ist durch CH₂-Peak von Glykolyl verdeckt
d = 4,7-4,9 H-Atom der CH₂-Gruppe der Glykolyl-Einheit
d = 5,3 H-Atom der -CH₂OSO₃Na, verdeckt durch -CH der Laktyl-Einheit (liegt für Dextran, also für -CH₂OH, bei d = 3,0)
d = 5,0-5,4 H-Atom der -CH Gruppe der Laktyl-Einheit

DEAED

d = 1,2-1,4 H-Atom der -CH₃ Gruppe des DEAE-Rests
d = 3,1-4,0 Serie von Peaks: vier H-Atome am Dextran Ring, 10 H-Atome der -CH₂ Gruppen im DEAE-Rest bzw. am Dextran-Ring
d = 4,9 H-Atom am C 1 im Dextran-Ring, verdeckt durch -CH₂ Peak der Glykolyl-Einheit
Rest wie oben, außer d = 5,3

Die Molekulargewichte der hergestellten Ester wurden mittels Gelpermeationschromatographie in Methylenchlorid bestimmt. Die Bestimmung wurde mit einer temperierten Säulenkombination (Lichrogel PS mix und Lichrogel PS 40, 10 µm, Merck) bei 25°C durchgeführt unter Verwendung eines Differenzialrefrakometers (Merck-Hitachi RI-71). Für die Kalibrierung wurden Polystyrol- Standards verwendet (Merck, Mw 3,250; 5,100; 19,600; 34,500 und 87,000).

Polymerabbau in vitro Herstellung der Prüfmuster

Zur Untersuchung des Abbauverhaltens der erfindungsgemäßen Po­ lymere wurden 10-%ige (G/V) Polymerlösungen in Methylenchlorid hergestellt. Diese wurden auf mit Teflon beschichtete Platten gegossen und das Lösungsmittel zuerst 48 h bei RT, dann im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt. Nach Trocknung bis zur Ge­ wichtskonstanz wurden 100-200 µm dicke Filme erhalten, die in 20 × 10 mm² Teile geschnitten wurden.

Molekularmassenabbau

4 bis 6 der auf diese Weise hergestellten Polymerfilmteile wurden in jeweils 50 ml auf 37°C temperiertes destilliertes Wasser gegeben, nach festgelegten Zeitintervallen entnommen, im Vakuum bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrock­ net und mittels Gelpermeationschromatographie hinsichtlich Än­ derungen ihres Molekulargewichts untersucht. Abb. 1 ent­ hält eine Darstellung des Molekulargewichtsabbaus von aus den Polymeren 2 und 3 hergestellten Polymerfilmen.

Polymermassenverlust

Der Gewichtsverlust wurde gravimetrisch bestimmt. Hierzu wurde ein Polymerfilmteil in ein Nylonnetz gegeben, dieses durch Er­ hitzen versiegelt und in ein auf 37°C temperiertes mit destil­ liertem Wasser befülltes Schüttelbad überführt. Nach festge­ legten Zeitintervallen wurde das Netz entnommen, im Vakuum bei RT bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und die verbleibende Masse bestimmt. Abb. 2 enthält eine graphische Darstel­ lung der nach den jeweiligen Zeitintervallen verbleibenden Po­ lymermasse der aus den Polymeren 5 und 10 (Tabelle 1) herge­ stellen Polymerfilmen.

Die erfindungsgemäßen Polymere weisen gegenüber herkömmlichen linearen Polylaktidcoglykoliden einen deutlich erhöhten Mole­ kularmassenabbau auf, der durch einen ebenfalls deutlich er­ höhten Massenverlust des Polymers begleitet ist.

Herstellung von mit Rinderserumalbumin (RSA) beladenen Mikro­ partikeln

Aus den Polymeren 5 und 10 (Tabelle 1) wurden Mikropartikel mittels solvent evaporation hergestellt. Hierzu wurde eine RSA-Lösung (25-%ig), unter intensiver Homogenisierung mit ei­ nem Zahnkranzdispergierstab, in eine 20-%ige Polymerlösung (Methylenchlorid) gegeben, so daß RSA und Polymer in einem Ge­ wichtsverhältnis von 10% vorlagen. Diese Emulsion wurde unter Rühren in eine 0,5-%ige PVA-Lösung eingespritzt, aus welcher die nach 3 Stunden Rühren gebildeten Mikropartikel abfiltriert wurden. Nach Trocknung (im Vacuum bei RT) wurden die Mikropar­ tikel bei 5°C gelagert.

Der RSA-Beladungsgrad der Mikropartikel wurde nach Auflösen in Acetonitril und Extraktion mit Wasser photometrisch bei 278 nm bestimmt. Die Partikelgröße wurde mittels Laserlichtstreuung bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusam­ mengestellt.

Wirkstofffreisetzung in vitro

Etwa 100 mg Mikropartikel (genau gewogen) wurden in ver­ schließbare Reagenzgläser (20 ml) überführt und mit 5 ml Phos­ phat-Pufferlösung (pH 7,2) versetzt. Die verschlossenen Gläser wurden bei 37°C in einem rotierenden Metallblockthermostat (Rotatherm) mit 15 U/min bewegt. Nach vorbestimmten Zeitinter­ vallen wurden die Mikropartikel bei 4000 U/min 30 min zentri­ fugiert, jeweils 3 ml Probenlösung entnommen, durch frische Phosphat-Pufferlösung (pH 7,2) ersetzt und die Freisetzung fortgeführt. Die RSA-Konzentration in der Probenlösung wurde photometrisch bei 278 nm bestimmt.

Die Ergebnisse der Freisetzungsuntersuchungen sind in Abb. 3 dargestellt. Es ist offensichtlich, daß die Erhöhung des Anteils von Dextransulfat-Natrium im Polymer zu einer Ver­ minderung der initial erhöhten Freisetzung führt und diese na­ hezu konstant über den gesamten Freisetzungszeitraum verläuft. Dies steht im deutlichen Gegensatz zum zumeist biphasischen Freisetzungsverhalten aus linearen Polylactidcoglycoliden, das durch einen hohen Bursteffekt und einer verzögert einsetzenden Wirkstoffliberation geprägt wird.

Eine Gegenüberstellung des Freisetzungsverhaltens aus den er­ findungsgemäßen Polymere mit ihrem Massenverlust (vgl. Abb. 2) zeigt weiterhin, daß ersteres weitgehend parallel zu letzterem verläuft. Das Freisetzungsverhalten erscheint somit weitgehend über den Massenabbau des Matrixpolymers kontrol­ liert zu werden. Die erfindungsgemäßen Polymere sind daher zur Formulierung von Depotformen besonders geeignet.

Claims (9)

1. Verzweigtkettiger Ester aus einem mindestens einen Substi­ tuenten mit Elektrolyteigenschaften enthaltenden Polyol mit aus Polyhydroxycarbonsäuren bestehenden Säureresten, welcher eine Molekularmasse von bis zu 500 000 aufweist.

2. Reaktionsprodukt aus einem mindestens einen Substituenten mit Elektrolyteigenschaften enthaltenden Polyol mit aus Polyhydroxycarbonsäuren bestehenden Säureresten, welches eine Molekularmasse von bis zu 500 000 aufweist.

3. Produkt gemäß Anspruch 1 oder 2, in dem der Elektrolytei­ genschaften aufweisende Substituent aus einer Sulfogruppe, einem primären, sekundären oder tertiären Amin oder einer Carboxylgruppe gebildet wird.

4. Produkt gemäß Ansprüchen 1 bis 3, in dem das mindestens einen Substituenten mit Elektrolyteigenschaften enthalten­ de Polyol Dextransulfat, Diethylaminoethyl-Dextran, Xylan­ sulfat, Diethylaminoethyl-Xylan, Cyclodextrinsulfat, teil­ sulfatierter Polyvinylalkohol, ein Copolymer aus teilsul­ fatiertem Polyvinylalkohol oder Polyvinylalkohol mit Acrylsäure, Acrylamin, Acrylnitril, Methacrylsäure, Meth­ acrylamin oder Methacrylnitril ist, sowie dessen Salze.

5. Produkt gemäß Ansprüchen 1 bis 4, in dem das mindestens einen Substituenten mit Elektrolyteigenschaften enthalten­ de Polyol als Alkalisalz, insbesondere Na-Salz oder als Halogensalz, insbesondere Chlorid, vorliegt.

6. Produkt gemäß Ansprüchen 1 bis 5, in dem die aus Polyhydroxycarbonsäuren gebildeten Säurereste aus Milch- und/oder Glykolsäure bestehen.

7. Produkt gemäß Anspruch 6, dessen Säurereste aus 25 bis 50 Mol % Glykolsäureeinheiten bestehen.

8. Verwendung des Produktes gemäß Ansprüchen 1 bis 7 als De­ potmatrixmaterial für Arzneistoffe.

9. Verwendung des Produktes gemäß Ansprüchen 1 bis 7 als De­ potmatrixmaterial für Elektrolyteigenschaften aufweisende Arzneistoffe.