PT797609E

PT797609E - Poliesteres

Info

Publication number: PT797609E
Application number: PT95911254T
Authority: PT
Inventors: Thomas Kissel; Youxin Li
Original assignee: Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 1994-02-25
Filing date: 1995-02-23
Publication date: 2000-10-31
Also published as: US5929196A; CA2196698C; EP0797609A1; DE59508331D1; DK0797609T3; DE4406172C2; GR3034115T3; EP0797609B1; DE4406172A1; ES2146751T3; WO1995023175A1; CA2196698A1; ATE192765T1

Description

DESCRIÇÃO "POLIÉSTERES" A invenção refere-se a novos poliésteres constituídos por um poliol contendo um substituinte com propriedades electrolíticas com ésteres poliméricos de ácidos hidroxicarboxílicos, à sua produção assim como à sua utilização.

Em especial refere-se a novos ésteres de cadeia ramificada de um poliol contendo um substituinte com propriedades electrolíticas com grupos constituídos por ácido poliláctico- ou copolilácti-coglicólico, à sua produção assim como à sua utilização como material de matriz para formas de retenção-libertação de drogas contendo produtos farmacológicos activos.

As formas de depósito ("depot") de drogas podem ser administradas de variadas maneiras como, por exemplo, por via oral, parentérica, ocular, pulmonar ou através do seu polvilhamento em feridas. De interesse especial são as formas de "depot" apropriadas para aplicações parentéricas, que também são designadas como formas de libertação lenta parentérica.

Formas de libertação retardada parentérica podem ser formuladas como micropartículas, implantações e fibras. As micropartículas são de interesse especial, dado que, devido ao seu dimensionamento reduzido podem ser suspensas num meio apropriado, através de uma injecção com uma agulha de seringa de diâmetro reduzido e aplicadas de forma relativamente indolor.

Formulações destas são de interesse para todos os produtos -2- farmacologicamente activos, quando são desejadas concentrações, de longa duração, mantendo-se constantes, sistémicas ou locais do produto activo. São especialmente vantajosas para produtos activos, que são destruídos quando administrados por via oral ou são insuficientemente reabsorvidos e só podem ser aplicados parentéricamente Este é, por exemplo, o caso de peptídeos farmacológicamente activos como por exemplo hormonas peptídicas ou proteínas.

De interesse especial são, neste caso, as interleucinas (IL-1 a IL-15), interferonas (IFN), neurotrofinas (NT-1 a NT-3), os factores estimuladores de colónias (CSF), factores de crescimento epidérmicos (EGF), factores de crescimento neuronais, as prolactina, hormona LH - RH, insulina, somatostatina, glucagona, gastrina, pentagastrina, urogastrona, calcitonina, secretina, encefalina, endorfina, angiotensina, renina, bradiquinina, tirocidina, gramicidina, eritropoetina (EPO), angiopeptina, hirudina, oxitocina, vasopressina, os peptídeos relacionados com o gene da calcitonina (CGRP), os factores de crescimento derivados do cérebro (BDGF), os seus análogos sintéticos e modificações, assim como os seus fragmentos farmacológicamente activos.

Em geral é desejado para formulações parentéricas de libertação retardada uma libertação do produto activo o mais possível constante ao longo do período total de libertação. A libertação dos produtos activos a partir de formas de "depot" de polímeros de matriz biodegradáveis é determinada através da sua velocidade de difusão no polímero e da sua velocidade de degradação. Para evitar a acumulação do polímero de matriz em aplicações sucessivas, este deve, após o fim da libertação do produto activo, estar degradado o mais completamente possível.

Os polímeros de matriz biodegradáveis para retenção dos produtos -3- activos já foram descritos em 1973 na US 3,773,919. Aí foram propostos polímeros de ácido hidroxicarboxílico, em especial de ácido láctico e/ou ácido glicólico. Os polímeros de ácido láctico e/ou ácido glicólico são hidrolisados no corpo para ácido láctico e/ou ácido glicolíco, os quais são depois metabolisados para C02 e água e são assim apropriados em especial para a produção de formas de libertação lenta parentérica.

As formas de "depot" a partir de ácido poliláctico (PLA) ou ácido polilácticoglicólico (PLGA), em especial micropartículas, mostram geralmente um decurso de libertação com várias fases e apresentam inicialmente uma libertação bastante elevada do produto activo que se encontra à superfície. Em especial no caso de produtos peptídicos vem em seguida uma fase de libertação bastante reduzida ou não presente, que por seu lado é seguida por uma libertação do produto activo tardia devido à degradação do polímero. Na altura do fim da libertação do produto activo ainda estão presentes restos de polímero. A EP 0 058 481 BI descreve a utilização de uma mistura de PLGA, que apresenta diferentes pesos moleculares. Assim a libertação é linearizada e a velocidade de degradação é adaptada ao período de libertação. A utilização de tais misturas de polímeros impõem no entanto exigências elevadas na estabilidade de hidrólise do produto activo e não são apropriadas para a produção de micropartículas. A EP 0 407 617 descreve um poliéster biocompatível com velocidade de hidrólise aumentada, constituído por sacáridos ligados ao PLA ou ao PLGA. Os poliésteres são propostos como material de matriz para formas de retenção-libertação de drogas, um exemplo de execução correspondente não está no entanto incluído. -4-

Na medida em que com estes polímeros se possam produzir formas de retenção-libertação de drogas, parece, com efeito, ser possível desenvolver formas de retenção-libertação de drogas mais rapidamente degradáveis, continuando, no entanto, a permanecer o problema da libertação do produto activo de uma forma não uniforme e especialmente o problema do efeito de explosão inicial. A DE 34 30 852 AI descreve ésteres de polióis e de ácido poli- ou copoli-láctico, que também são propostos como polímeros de matriz para formas de retenção-libertação. O Exemplo 26 contém por exemplo a libertação in-vitro de micropartículas lavadas contendo mesilato de bromocriptina produzidas através de secagem por pulverização. Apesar da lavagem do produto activo preso à superfície da micropartícula foram já libertados após 24 horas 62% da carga do produto activo. A WO 93/22362 AI revela polímeros de álcool polivinílico com ácido cítrico ou misturas de ácido cítrico/ácido tartárico, os quais são utilizados como aditivos para agentes de lavagem e de limpeza.

Com os polímeros de matriz conhecidos não podem frequentemente ser produzidas formas de libertação lenta com carga do produto activo suficientemente elevada. Uma carga do produto activo elevada da forma de libertação lenta é no entanto desejada, dado a respectiva quantidade aplicada estar limitada pela sua aplicação intramuscular ou subcutânea e os longos intervalos de aplicação desejados para as formas retardadas só poderem ser atingidos desta forma. O aumento da carga do produto activo conduz, no entanto, dependendo das propriedades físico-químicas do produto activo, geralmente um -5- insuficiente retardamento. Em especial os produtos activos hidrófilos, por exemplo aqueles que se apresentam sob condições fisiológicas em forma dissociada, não podem por isso ser utilizados nas concentrações elevadas necessárias nos polímerosde matriz conhecidos e mostram uma libertação do produto activo não uniforme, em especial uma libertação inicial elevada do produto activo (efeito de explosão).

Assim, foi objectivo desta invenção pôr à disposição polímeros de matriz, que não apresentam os problemas descritos acima. As matrizes deveriam possibilitar uma carga do produto activo elevada e libertar os produtos activos de forma retardada e sem oscilações. A velocidade e o tempo total da degradação do polímero deveriam estar ajustados à velocidade e ao tempo total da libertação do produto activo, de forma que após o fim da libertação pode ser aplicada uma nova dose da forma de retenção-libertação do medicamento, sem que subsista o perigo de acumulação da matriz polimérica no corpo.

Os polímeros de matriz segundo a invenção podem ser facilmente transformados em forma de "depot". Nos processos conhecidos como por exemplo evaporação do solvente ou secagem por pulverização, apresentam boas propriedades de formação de partículas e são especialmente apropriadas para a produção de micropartículas.

Objecto da invenção é um éster de cadeia ramificada constituído por um poliol contendo pelo menos um substituinte com propriedades electrolíticas com grupos ácido constituídos por radicais de ácidos poli-hidroxicarboxílicos, em que os grupos ácido poli-hidroxicarboxílico compreendem ácido láctico, ácido glicólico, ácido β-hidroxipropiónico, ácido β-hidroxibutírico, ácido δ-hidroxivaleriano e/ou ácido ε-hidroxicaprónico e os ésteres apresentam uma massa molecular de peso médio até 500.000. -6-

Como substituintes com propriedades electrolíticas são entendidos aqueles que em meio hidrofilico se apresentam, pelo menos parcialmente, numa forma dissociada.

Os grupos poliméricos de ácido hidroxicarboxílico podem ser constituídos por um, dois, três ou mais ácidos hidroxicarboxílicos.

Os substituintes com propriedades electrolíticas contidos no poliéster segundo a invenção podem ser formados por um ácido forte ou fraco ou uma base forte ou fraca e podem estar presentes sob a forma dos seus sais. Preferencialmente compreendem um ácido forte ou uma base fraca e encontram-se sob a forma dos seus sais.

Objectivo da invenção é assim também um produto, em que o substituinte que apresenta propriedades electrolíticas é formado por um grupo sulfo, uma amina primária, secundária ou terciária ou um grupo carboxilo. 0 poliol contendo um substituinte com propriedades electrolíticas pode ser constituído por unidades alicíclicas ou alifáticas iguais ou diferentes em forma de cadeia ligadas umas com as outras e que apresentam uma estrutura linear ou cíclica.

Polióis deste tipo podem por exemplo ser respectivamente polímeros ou oligómeros substituídos de hidratos de carbono, como por exemplo inulina, dextrano, xilano, ciclodextrina, ou de, respectivamente, polímeros substituídos de unidades alquenos iguais ou diferentes, como por exemplo álcool polivinílico substituído ou copolímeros de álcool polivinílico substituídos ou não substituídos ou álcool polivinílico parcialmente acetilado com ácido acrílico, -7- ácido α- ou β-metacrilico, acrilamina, α- ou β-metacrilamina, acrilnitrilo ou ciou β-metacrilnitrilo. São preferidos os sulfato de dextrano, dietilaminoetil-dextrano, sulfato de xilano, dietilaminoetil-xilano, sulfato de ciclodextrino, álcool polivinílico parcialmente sulfatado, copolímeros de álcool polivinílico parcialmente sulfatado, álcool polivinílico ou álcool polivinílico parcialmente acetilado com ácido acrílico, acrilamina, acrilonitrilo, ácido a- ou β-metacrílico, a- ou β-metacrilamina ou a- ou β-metacrilnitrilo assim como os seus sais. Especialmente preferidos são, neste caso, os seus respectivos sais alcalinos, especialmente sais-Na, ou os seus sais halogenados em especial cloretos. O álcoois polivinílicos sulfatados ou os seus copolímeros podem ser produzidos, pelo facto de os respectivos acetatos de polivinilo ou os seus copolímeros serem sulfatados num álcool apropriado contendo H2SO4/SO3, como por exemplo etanol, através de alcoólise e finalmente neutralizados. Se a reacção for realizada por exemplo em etanol contendo H2SO4/SO3 a 5% e neutralizada, aproximadamente 20% dos grupos hidroxilo são sulfatados.

Os copolímeros contendo álcool polivinílico ou álcool polivinílico parcialmente acetilado podem ser produzidos por hidrólise ácida ou alcalina do respectivo copolímero contendo acetato de polivinilo.

Preferidos são ácidos poli-hidroxicarboxílicos de ácido láctico e/ou ácido glicólico. Especialmente preferidos são os copolímeros de ácido láctico e ácido glicólico, cujos grupos ácido são constituídos por 25 a 50 mol % de unidades de ácido glicólico. -8-

As unidades de ácido láctico podem estar presentes numa forma opticamente pura (D- ou L-ácido láctico) ou como uma mistura destes.

Os ésteres de poliol substituídos segundo a invenção podem ser produzidos, por conversão de um poliol apropriadamente substituído ccom um ou vários ácidos hidroxicarboxílico(s) numa forma de dímero ou lactona na presença de um catalisador apropriado à polimerização que abre o anel, como por exemplo estanho, zinco, cloreto de estanho, cloreto de zinco, tetracloreto de titânio, cloreto de alumínio, octoato de estanho ou óxido de alumíniotriisopropilo. Preferencialmente são utilizados o octoato de estanho e o óxido de alumíniotriisopropilo.

Para a polimerização os componentes de reacção são misturados uns com os outros e com o catalisador e postos a reagir a temperatura elevada.

Os compostos obtidos segundo a invenção podem ser isolados de uma forma em si conhecida e purificados. Eles são especialmente apropriados como material de matriz de "depot" para fármacos.

Os exemplos de execução, sem no entanto serem restritivos, explicam a invenção.

Produção de PLGA de cadeia ramificada com sulfato de dextrano-Na (DSS) como material estruturador

Exemplo 1: 28 g de D,L-lactido (LA), 22 g de glicolido (GA) e 0,5 g de DSS (Sigma, Mw 500.000) com 1-2 grupos S03 por monómero são introduzidos num -9- balão de azoto de 100 ml, lavados com azoto e aquecidos sob uma atmosfera de azoto a uma temperatura de banho de óleo temperado até 170°C, até os monómeros fundirem. Em seguida são injectados, misturando continuamente, 200 mg de octoato de estanho no material fundido e baixa-se a temperatura de reacção para 150° passada uma meia hora, prosseguindo a reacção por mais 3,5 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente o produto é dissolvido em 100 ml de cloreto de metileno e lavado 3 vezes com água destilada, para eliminar resíduos de DSS. Depois a solução polimérica é filtrada através de um filtro de sucção de vidro (#3), o produto é precipitado em etanol e seco durante alguns dias sob vácuo até atingir um peso constante.

Produção de PLGA de cadeia ramificada com dietilaminoetildextrano (DEAED) como material de estruturador

Exemplo 2: 28 g de D,L-lactido (LA), 22 g de glicolido (GA) e 0,5 g de DEAED (Sigma, Mw 500.000) com 1-2 grupos amino por monómero são introduzidos num balão de azoto de 100 ml, lavados com azoto e aquecidos sob uma atmosfera de azoto num banho de óleo a 170°C, até os monómeros fundirem. Em seguida são injectados, misturando continuamente, 200 mg de octoato de estanho no material fundido prosseguindo a reacção a 150°C durante 4 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente o produto é dissolvido em 100 ml de cloreto de metileno e lavado 3 vezes com água destilada, para eliminar resíduos de DEAED. Depois a solução polimérica é filtrada através de um filtro de sucção de vidro (#3), o produto é precipitado em etanol e seco durante alguns dias sob vácuo até atingir um peso constante.

Produção de PLGA de cadeia ramificada com um copolímero de poliacetato de vinilo parcial ou completamente hidrolizado e ácido crotónico (ácido β-metacrilico) como polímero estruturador (PVAcCA) 1. Hidrólise de poli(acetato de vinilo-ácido cocrotónico (PVAcCA) a) Hidrólise básica 2 g de PVAcCA foram dissolvidos em 100 ml de metanol a 40°C e misturados com 1 ml de uma solução aquosa de NAOH ( a 40%), depois do que no espaço de 2-3 minutos precipitava o poli (álcool de vinilo-ácido cocrotónico). Após uma meia hora o produto foi filtrado, algumas vezes lavado com metanol, extraído durante 5 horas com metanol no aparelho Soxhlet e seco. Foi obtido um produto branco com um grau de saponifícação > 99,5%. b) Hidrólise ácida 2,6 g de PVAcCA foram dissolvidos em 100 ml de metanol a 50°C e misturando sempre foram adicionados lentamente gota a gota 5 ml de ácido sulfúrico a 50% durante 30 minutos. Após 30-80 minutos o produto foi filtrado, extraído no aparelho Soxhlet durante 5 horas e seco. Foi obtido um produto branco, o qual dependendo do tempo de reacção apresentava um grau de saponifícação de 50-90 %.

2. Copolimerização de PVAcCA com PLGA 28 g de D,L-lactido (LA), 22 g de glicolido (GA) e 0,5 g de PVAcCA foram postos num balão de azoto de 100 ml, lavados com azoto e aquecidos sob uma atmosfera de azoto num banho de óleo, dependendo do grau - 11 - de hidrólise, a 150-200°C, até os monómeros fundirem. Em seguida foram injectados, misturando continuamente, 200 mg de octoato de estanho no material fundido e a reacção foi realizada primeiro durante uma meia hora a 170°C e depois durante 3,5 horas a 150°C. Após arrefecimento à temperatura ambiente o produto foi dissolvido em 100 ml de cloreto de metileno e lavado 3 vezes com água destilada, para eliminar resíduos de PVAcCA. Depois a solução polimérica foi filtrada através de um filtro de sucção de vidro (#3), o produto foi precipitado em etanol e seco durante alguns dias sob vácuo até atingir um peso constante.

Os ésteres produzidos foram dissolvidos em CDC13 e caracterizados espectroscopicamente por RMN a 25°C, com adição de tetrametilsilano (TMS) como referência.

Espectros-1H-RMN DSS: d = 1,5 - 1,7 Átomo H do grupo -CH3 da unidade lactilo d = 3,8 - 4,7 Quatro picos de igual intensidade: Átomo H no anel sulfato de dextrano

Quinto átomo H está coberto pelo pico CH2 do glicolilo d = 4,7 - 4,9 Átomo H do grupo -CH2 da unidade glicolilo d = 5,3 Átomo H do -CH20S03Na, coberto pelo -CH da unidade lactilo (fica para dextrano, ou seja para -CH2OH, a d = 3,0) d = 5,0 - 5,4 Átomo H do grupo -CH da unidade lactilo - 12- DEAED:

d = 1,2 - 1,4 Átomo H do grupo -CH3 da unidade DEAE d = 3,1 - 4,0 Série de picos: quatro átomos H no anel dextrano, 10 átomos H dos grupos -CH2 nresíduo DEAE, ou seja no anel dextrano r d = 4,9 Atomo H no C 1 no anel dextrano, coberto pelo pico -CH2 da unidade glicolilo O restante como em cima, excepto d = 5,3

Os pesos moleculares dos ésteres produzidos foram determinados através de cromatografía de permeação em gel com cloreto de metileno. A determinação foi realizadas com uma combinação em coluna, temperada, (Lichrogel PS mix e Lichrogel PS 40, 10 pm, Merck) a 25°C mediante a utilização de um refractometro diferencial (Merck-Hitachi RI-71). Para a calibração foram utilizados padrões poliestirénicos (Merck, Mw 3.250; 5.100; 19.600; 34.500 e 87.000).

Degradação do polímero in vitro

Produção das amostras a testar

Para o estudo do comportamento de degradação do polímero segundo a invenção foram produzidas soluções poliméricas a 10% (p/v) em cloreto de metileno. Estas foram vertidas em cima de placas revestidas com teflon e o solvente removido primeiro durante 48 h à temperatura ambiente, depois no vácuo à temperatura ambiente. Após a secagem até ao peso constante foram obtidas películas com uma grossura de 100- 200 pm, que foram cortados em pedaços de 20 mm x 10 mm. - 13 -

Degradação da massa molecular 4 a 6 destes pedaços de películas de polímeros produzidos desta forma foram postos em respectivamente 50 ml de água destilada temperada para 37°C, retirados a intervalos de tempo fixos, secos sob vácuo à temperatura ambiente até ao peso constante e analisados através de cromatografia de permeação em gel em relação a modificações do seu peso molecular. A Figura 1 contém uma representação gráfica da degradação do peso molecular das películas de polímeros produzidos a partir dos polímeros 2 e 3.

Perda da massa polimérica A perda de peso foi determinada gravimetricamente. Para isso foi posto um pedaço de película de polímero numa rede de nylon, esta foi selada através de aquecimento e transferida para um banho de agitação cheio com água destilada temperada a 37°C. Após intervalos de tempo fixos a rede foi retirada, seca sob vácuo à temperatura ambiente até ao peso constante e a massa restante determinada. A Figura 2 contém uma representação gráfica da massa polimérica restante após os respectivos intervalos de tempo das películas de polímeros produzidos a partir dos polímeros 5 e 13 (tabela 1).

Os polímeros segundo a invenção apresentam em relação aos poliactido-coglicolidos lineares comuns uma degradação da massa molecular nitidamente aumentada, que é acompanhada por uma perda de massa do polímero igualmente nitidamente aumentada.

Produção de microparticulas carregadas com soro de albumina bovina (RSA)

Dos polímeros 5 e 13 (tabela 1) foram produzidas microparticulas através de evaporação do solvente. Para isso uma solução de RSA (a 25%), foi adicionada sob homogeneização intensiva com um homogeneizador de disco a uma solução polimérica a 20 % (cloreto de metileno), de modo a que o RSA e o polímero apresentavam uma proporção de peso de 10%. Esta emulsão foi injectada, sob agitação, numa solução de PVA a 0,5%, da qual foram filtradas após 3 horas de agitação, as micropartículas produzidas. Após secagem (sob vácuo à temperatura ambiente) as micropartículas foram guardadas a 5°C. O grau de carga de RSA das micropartículas foi determinado após dissolução em acetonitrilo e extracção com água, fotometricamente, a 278 nm. O tamanho das partículas foi determinado através de dispersão de luz laser. Os resultados obtidos estão compilados na tabela 2.

Libertação do produto activo in vitro

Aproximadamente 100 mg de micropartículas (pesadas com precisão) foram postas em diferentes tubos de ensaio (20 ml) e misturados com 5 ml de uma solução tampão de fosfato (pH 7,2). Os tubos fechados foram agitados a 37°C num termostato de metal rotativo (Rotatherm) a 15 rot./min. Após intervalos de tempo pré-determinados as micropartículas foram centrifugadas a 4000 rot./min durante 30 minutos, foram retirados respectivamente 3 ml de solução experimental, substituídos por uma solução tampão de fosfato (pH 7,2) fresca e a libertação foi prosseguida. A concentração de RSA foi determinada na solução experimental fotometricamente a 278 nm.

Os resultados da análise de libertação estão representados na figura 3. É evidente que um aumento do componente de sulfato de dextrano-sódio no polímero leva a uma diminuição da libertação elevada inicial e esta ocorre de forma praticamente constante durante o período de libertação. Isto está em nítida - 15- oposição com o comportamento de libertação geralmente bifásico dos polilactido-coglicolidos lineares, que é caracterizado por um efeito de explosão elevado e uma libertação retardada do produto activo.

Uma comparação do comportamento de libertação do polímero segundo a invenção com a sua perda de massa (comparar com figura 2) mostra além disso, que o primeiro ocorre consideravelmente em paralelo com o último. O comportamento de libertação parece ser assim consideravelmente controlado pela degradação da massa da matriz polimérica. Os polímeros segundo a invenção são assim principalmente apropriados para a formulação de formas de "depot". -16-Tabela 1

• ou DEAE-dex. /elativo a uma unidade de anel

- 18- Lisboa, 25 de Julho de 2000 \

J

JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES r 1. Esteres de cadeia ramificada constituídos por um poliol contendo pelo menos um substituinte com propriedades electrolíticas com grupos ácido constituídos por ácidos poli-hidroxicarboxílicos, em que os grupos de ácido poli-hidroxicarboxílico compreendem ácido láctico, ácido glicólíco, ácido β-hidroxipropiónico, ácido β-hidroxibutírico, ácido δ-hidroxivaleriano e/ou ácido ε-hidroxicaprónico e os ésteres apresentam uma massa molecular de peso médio até 500.000.
2. Produto de acordo com a reivindicação 1, em que o substituinte que apresenta propriedades electrolíticas é formado por um grupo sulfo, uma amina primária, secundária ou terciária ou um grupo carboxilo.
3. Produto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, , em que pelo menos um substituinte com propriedades electrolíticas contido no poliol é sulfato de dextrano, dietilaminoetil-dextrano, sulfato de xilano, dietilaminoetil-xilano, sulfato de ciclodextrina, álcool polivinílico parcialmente sulfatado, um copolímero de álcool polivinílico parcialmente sulfatado, álcool polivinílico ou álcool polivinílico parcialmente acetilado com ácido acrílico, acrilamina, acrilnitrilo, ácido a- ou β-metacrilo, a- ou β-metacrilamina ou a- ou β-metacrilnitrilo, assim como os seus sais.
4. Produto de acordo com as reivindicações 1 a 3, em que pelo menos um substituinte com propriedades electrolíticas contido no poliol se apresenta como sal alcalino, em especial sal Na ou como sal halogenado, em especial como cloreto. -2-
5. Produto de acordo com as reivindicações 1 a 4, em que os grupos ácido formados por ácidos poli-hidroxicarboxílicos são constituídos por ácido láctico e / ou ácido glicólíco.
6. Produto de acordo com as reivindicação 5, cujos grupos ácido são constituídos por 25 a 50 mol % de unidades de ácido glicólico.
7. Utilização do produto de acordo com as reivindicações 1 a 6 como material de matriz de "depot".
8. Utilização do produto segundo as reivindicações 1 a 6 como material de matriz de "depot" que apresenta propriedades electrolíticas. Lisboa, 25 de Julho de 2000

JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA