DE4340408A1 - Derivate von Tricyclochinazolin und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Discogene auf der Basis von großen polycyclischen aromatischen Kernen. Insbe­ sondere betrifft die Erfindung neue Discogene auf der Basis von Tricyclochinazolin- (im folgenden TCQ genannt) derivaten und Verfahren zur ihrer Herstellung.

Discotische Mesogene enthalten einen aromatischen Mehrring­ kern und einen Ring von aliphatischen Seitenketten, die an den Kern durch gewisse Funktionalitäten gebunden sind, z. B. durch eine Etherbindung, Esterbindung und dergleichen. Im allgemeinen sind Polymethoxyarene übliche Ausgangsmateriali­ en für die Synthese solcher Discogene aufgrund ihrer Aryl­ methylethergruppen, die zu den entsprechenden Phenolen ge­ spalten werden und weiter leicht alkyliert oder acyliert werden können.

Bekanntlich wird TCQ leicht durch eine pyrolytische Reaktion von verschiedenen Anthranilsäurederivaten gebildet. Es ist im Stand der Technik erwähnt, daß es durch Verbrennung von Methylanthranilat erhalten werden kann. Eine Berichte über die karzinogene Aktivität von TCQ wurden in Brit. Journal Cancer von Baldwin et al. publiziert (13, S. 94, 1959; 16, S. 740, 1962; 19, S. 323, 1965). Dies konnte durch seine hohe Neigung zur DNA-Intercalation erklärt werden, wie es sich durch eine signifikante Stapelbildung und Aggregation in Lösung, seinem hohen Schmelzpunkt und seiner Kristall­ struktur widerspiegelt.

In einer Mitteilung von Yoneda et al. (Chem. Pharm. Bull. 21, S. 1610-1611, 1973) ist ein Versuch zur Herstellung von drei Derivaten von TCQ durch Trimerisierung eines geeignet substituierten Anthranilderivats beschrieben.

TCQ ist durch sehr hohe thermische Stabilität, chemische Stabilität und hohe Beständigkeit gegen Oxidation und seiner Kupplung mit Diazoniumsalzen gekennzeichnet, wie dies von Butler et al., J. Chem. Soc., S. 2396, 1959, beschrieben wurde. Dies ist ein Ergebnis seiner Benzolringe mit hochgra­ digem Elektronenmangel.

Von TCQ-Derivaten könnte erwartet werden, daß sie zur Bil­ dung von Flüssigkristallen als Ergebnis der Zunahme der Kern-Kern anziehenden Interaktionen führen, was die moleku­ lare Stapelbildung begünstigen würde. Bis jetzt konnten jedoch noch keine Berichte im Stand der Technik gefunden werden, wie man solche Derivate erhält.

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Tricyclo­ chinazolin-(TCQ) derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung bereitzustellen. Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, neue TCQ-Derivate bereitzustellen, die auf vielen Gebieten wertvoll sind.

Die Erfindung bezieht sich auf neues 2,6,10-trisubstituier­ tes Tricyclochinazolin (I) und 2,3,6,7,10,11-hexasubstitu­ iertes Tricyclochinazolin (II) der allgemeinen Formel

worin
I) X′=H, X=SR, OR, OCOR, Hal
II) X=X′=SR, OR, OCOR, OCH₂CH₂O, Hal
R=C_nH_2n+2 (n = 1-18)
bedeuten.

Die obigen neuen TCQ-Derivate können für viele Zwecke be­ nutzt werden, wie Fluoreszenzindikatoren für hochgradig leistungsfähige Sauerstoffsensoren, organische Leiter durch entweder elektrochemische Kristallisation oder durch Co- Kristallisation mit einem geeigneten Akzeptormolekül, Flüs­ sigkristallkomponenten (entweder polymere oder monomere Flüssigkristalle).

Von den neuen Verbindungen wurden gefunden, daß sie inner­ halb eines sehr breiten Temperaturbereiches Flüssigkristalle sind. Die Charakterisierung dieser neuen Mesophasen wurde durch die Differential Scanning Calorimetry (DSC), optische Mikroskopie mit polarisiertem Licht und Röntgenstrahlenbeu­ gung durchgeführt. Mikroskopische Analysen mit polarisiertem Licht ließen vermuten, daß alle Mesophasen hexagonal disco­ tisch sind, eine Tatsache, die auch durch Röntgenuntersu­ chungen bestätigt wurde. Eine Illustration des DSC-Verhal­ tens der Verbindung (II), worin R=n-C_mH_2m+1, m=3-18 ist [hexa- (Thioalkanyloxy)TC] ist in Fig. 1 dargestellt, wobei die Übergangstemperaturen in Beziehung stehen zur Anzahl der Kohlenstoffatome in den Seitenketten.

Ein Versuch zur Erzielung der obigen Verbindungen besteht darin, von Veratrumaldehyd auszugehen, der leicht in hohen Ausbeuten nitriert und weiter zu dem entsprechenden Di­ methoxyanthranil reduziert werden kann. Die Trimerisierung der letzteren Verbindung lieferte das 3,4,6,7,10,11-Hexa­ methoxy TCQ in hohen Ausbeuten. Die schematische Herstellung ist anschließend wiedergegeben (Schema A).

Schema A

Gemäß einer anderen Methode wird das Ausgangsmaterial aus Polyhalogen-TCQ-Derivaten gewählt, wie 2,6,10-Trichlortri­ cyclochinazolin und 2,3,6,7,10,11 Hexachlortricyclochinazo­ lin, sowie den entsprechenden Tri- und Hexabromanalogen. Das Tribormanaloge wurde durch Bromierung von 2-Nitrotoluol erhalten; durch eine weitere Oxidation mit CrO₃ in Essigsäure wurde das 4-Brom-2-nitro-α,α-diacetoxytoluol erhalten. Der entsprechende Aldehyd wurde hergestellt durch Hydrolyse mit HCl. Eine teilweise Reduktion des Nitroderivats ergab 4- Bromanthranil, das erfolgreich mit Ammoniumacetat in Sulfo­ lan trimerisiert wurde, um das gewünschte trisubstituierte TCQ zu ergeben.

Die Herstellung des hexa-Chlor TCQ-Derivats wurde in analo­ ger Weise zu oben durchgeführt.

Eine schematische Herstellung ist anschließend wiedergegeben (Schema B).

Schema B

Die, wie oben erwähnt, erhaltenen Polyhalogen-TCQ-Derivate dienen als Ausgangsverbindungen für die Herstellung der TCQ- Derivate der vorliegenden Erfindung in folgender Weise:

Das Trichlor-TCQ wurde mit CH₃(CH₂)₁₁SK in einer Lösung von Dimethylformamid bei etwa 100°C behandelt, wobei man das gewünschte Produkt 2,6,10-Trithiododecyloxy-TCQ in nahezu quantitativer Ausbeute erhielt. In entsprechender Weise wurde, wenn diese nucleophile Substitution mit einem anderen Hexachlor-TCQ in Dimethylformamid durchgeführt wurde, die Verbindung 2,3,6,7,10,11-Hexathiododecyloxy-TCQ erhalten. Die erhaltenen Produkte können leicht durch Säulenchromato­ graphie an Silicagel, gefolgt von Umkristallisieren aus Hexan gereinigt werden.

Die heteroaromatische Struktur dieser Verbindung ist charak­ terisiert durch ihre hohe chemische Reaktivität bezüglich Substitution, was durch den Elektronenmangel und den Elek­ tronenreichtum am Umfang erklärt werden kann. Die neuen Verbindungen besitzen eine sehr starke Neigung zur Aggre­ gierung, selbst bei hoher Verdünnung, wie durch ihre ¹H-NMR Spektra gefunden wurde, die sehr von der Konzentration und der Temperatur abhängig sind.

Die Erfindung wird im folgenden durch eine Anzahl von Bei­ spielen beschrieben, die lediglich dem besseren Verständnis der Erfindung dienen sollen, ohne sie zu beschränken.

Die folgenden Bemerkungen werden bezüglich der Analysen angegeben, die an den herstellten Verbindungen durchgeführt wurden sowie bezüglich der Reagentien, die in den nachste­ henden Beispielen benutzt wurden.

Infrarotspektra wurden gemessen in Chloroformlösungen mit entweder einem Perkin-Elmer 467 Git­ ter Spektralphotometer oder einem FT infrarot Nicolet MX-1 Spektrometer, und sind in cm^-1 angegeben.

Die NMR Spektra wurden in Deuteriochloroform auf einem Bruker ACE-200 oder Bruker AM-400 NMR Spektrometer gemessen. Alle chemischen Verschiebungen sind in o-Einheiten ab­ wärts von Me₄Si angegeben, und die J- Werte sind in Hertz angegeben. Abspal­ tungsmuster sind wie folgt bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breit.

Optische Rotationen wurden mit einem JASCO DIP 370 Polarime­ ter gemessen unter Verwendung einer Ein- Dezimeter-Zelle.

Hochauflösende Massenspektra wurden auf einem Varian 711 Spektrometer bestimmt.

Dünnschichtchromatographie (TC) wurde an Aluminiumfolien durchgeführt, die mit Silicagel vorbe­ schichtet waren (herstellt von Merck, Kieselgel 60, F254, Art. 5549).

Säulenchromatographische Trennungen wurden an Silicagel durchgeführt (Merck, Kieselgel 60, 230- 400 mesh (62 µ-37 µm), Art. 9385) unter einem Druck von 0,4 mm (Flashchro­ matographie).

Präparative Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Glasplatten durchgeführt, die mit Sili­ cagel vorbeschichtet waren (Merck, Kie­ selgel 60 F-254, Art. 5717).

Destillationen wurden mit einer Buchi Kugelrohrappara­ tur durchgeführt, wobei die angegebenen Temperaturen die Topftemperaturen sind.

Das verwendete Tetrahydrofuran wurde durch Destillation über Natriumbenzophenonketyl getrocknet.

Methylenchlorid wurde durch Destillation über Phosphorpent­ oxid getrocknet, Dimethylformamid durch Destillation über Bariumoxid, und Dimethylsulfoxid durch Destillation über Calciumhydrid unter vermindertem Druck.

Die Messungen der Röntgenbeugung wurden unter Verwendung eines Elliott GX6 Rotationsanodengenerators durchgeführt, der bei etwa 1,2 kW mit einem 200 µm Focus arbeitete, an dem eine Searle Kamera befestigt war, die mit Franks Spiegelop­ tik ausgerüstet war.

Beispiel 1 Herstellung von 2,6,10-Tribromtricyclochina­ zolin

Eine Menge von 11,0 g Bromanthranil (hergestellt wie unter Schema B oben erwähnt) wurde mit 125 ml Sulfolan, 60 ml Essigsäure und 25 g Ammoniumacetat gemischt. Das Gemisch wurde bei 150°C etwa 16 h gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und der erhaltene gelbe Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was rohes 2,6,10-Tribrom-TCQ mit einem Schmelz­ punkt von über 300°C ergab.

Beispiel 2 Herstellung von 2,3 ,6,7,10,11-Hexachlortri­ cyclochinazolin

Eine Menge von 200 mg Dichloranthranil (hergestellt wie unter Schema B oben erwähnt) und 600 mg Ammoniumacetat wur­ den einem Gemisch von 5 ml Sulfolan und 2 ml Essigsäure zugesetzt.

Das Gemisch wurde bei 140-150°C 7 h gerührt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt gelassen. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser ge­ waschen und unter Vakuum getrocknet, was 74,7 mg des 2,3,6, 7,10,11-Hexachlor-TCQ-Produkts ergab. Das Produkt war hoch­ gradig unlöslich mit einem Schmelzpunkt von über 300°C.

Beispiel 3 Herstellung von 2,6,10-Tristhiododecyloxytri­ cyclochinazolin

Eine Menge von 0,30 g Kalium-t-butoxid wurde mit 25 ml trockenem Dimethylformamid bei Zimmertemperatur gemischt. Zum erhaltenen Gemisch wurde eine Menge von 0,6 ml Dodecan­ thiol zugesetzt und das Gemisch auf etwa 110°C unter einer Argon-Atmosphäre erhitzt. Zum erhaltenen heißen Gemisch wurden 0,10 g Tribromtricyclochinazolin zugesetzt, die innerhalb von 15 min bei dieser Temperatur homogen wurden. Das Gemisch wurde für weitere 2 h gerührt und dann auf Zim­ mertemperatur abgekühlt und in 75 ml Wasser gegossen. Der erhaltene gelbe Niederschlag wurde durch Filtrieren gesam­ melt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Er wurde weiter durch Säulenchromatographie (Ethylacetat: Hexan) gereinigt, was 95 mg des gewünschen Produkts in Form eines gelben Feststoffes ergab.

Die Analyse durch NMR zeigt folgendes:
¹H-NMR (CDCl₃): 8,22 (d,J=8,5, 3H), 7,23 (d,J=1,7, #H), 7,13 (dd, J=8,5, 1,7, 3H), 3,03 (t,J=7,3, 6H), 1,74 (m, 6H), 1,53 (M, 6h), 1,26 (bd, 48H), 0,89 (q,J=3,6).

Beispiel 4 Herstellung von 2,3,6,7,10,11-Hexa(thioalk­ oxy)tricyclochinazolin, wenn n in der Alkoxy­ gruppe 4 ist (unter Verwendung von Schema A)

Eine Menge von 8 ml n-Thiobutanol und 3,5 g t-Butoxid wurde in 50 ml trockenem N-Methylpyrrolidinon (frisch auf einer basischen Aluminiumoxidsäule getrocknet) unter einer Argon­ atmosphäre gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100°C erhitzt und dann wurden 0,45 g Hexachlortricyclochinazolin zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 30 min gerührt, es wurde ein Überschuß von 1-Jodbutan zugegeben und das Gemisch auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen.

Das Gemisch wurde in eine Lösung von 100 ml HCl (2M) gegos­ sen und mit einem gleichen Volumen Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit zwei Anteilen von 50 ml HCl (2M) gewaschen und dann mit Wasser gewaschen und unter verminder­ tem Druck getrocknet (70°C/1,5 mm Hg), was einen gelb-oran­ gen Feststoff ergab, der einer Säulenchromatographie an Silicagel unterzogen wurde. Die Säule wurde zuerst mit 2,5 l Hexan gewaschen, um Spuren von Lösungsmitteln und nicht­ polaren Nebenprodukten zu entfernen. Das gewünschte Produkt wurde mit Ethylacetat-Hexan (7 : 10) eluiert und aus siedendem Hexan umkristallisiert, was 63 mg des gewünschten Produkts in Form eines orangen Feststoffes ergab.

Die Analyse des Produkts durch NMR zeigt folgendes:
¹H-NMR (CDCLl₃): 8,22 (s,3H), 7,15 (s, 3H), 3,07 (t, J=7,3, 6H), 3,06 (t,J=7,2, 6H), 1,80 (m, 12H), 1,70 (m, 12H), 1,03 (q, J=7,3, 9H), 1,01 (q, J=7,3, 9H).

Beispiel 5 Herstellung von 2,3,6,7,10,11-Hexa(thioalk­ oxy)tricyclochinazolin, wenn n in der Alkoxy­ gruppe 8 ist (unter Verwendung von Schema B)

Eine Menge von 2,5 g n-Thiooctanol wurde zu 20 ml trockenem N-Methyl-pyrrolidinon unter einer Stickstoffatmosphäre zuge­ fügt. Zu dieser Lösung wurde eine Menge von 1,9 g Kalium-t- butoxid zugegeben und das Gemisch wurde 10 min lang bei 100°C gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 200 mg Hexachlortri­ cyclochinazolin zugesetzt und das Gemisch für etwa 20 min bei 100°C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ether aufgearbeitet. Der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohpro­ dukt wurde auf eine Chromatographiesäule gegeben, die mit neutralem Aluminiumoxid gefüllt war (Hexan-Ethylacetat 95 : 5) und dann aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, was 254 mg des gewünschten Produktes in Form von gelb-orangen Kristal­ len ergab. Die Analyse des Produkts durch NMR zeigte folgen­ des:
¹H-NMR: 8,10 (s, 3H); 7,12 (s, 3H); 3,03 (t, J=7,0 Hz, 2H); 1,76 (m,12 H); 1,27 (br s, 108H); 0,84 (t, J=6,1 Hz, 18H).

Claims (9)

1. Neue Verbindungen 2,6,10-trisubstituierte Tricyclochi­ nazoline (I) und 2,3,6,7,10,11-hexasubstituierte Tri­ cyclochinazoline (II) der allgemeinen Formel worin
I) X′=H, X=SR, OR, OCOR, Hal
II) X=X′=SR, OR, OCOR, OCH₂CH₂O, Hal
R=C_nH_2n+2 (n = 1-18)
bedeuten.

2. 2,6,10-Tribromtricyclochinazolin.

3. 2,3,6,7,10,11-Hexachlortricyclochinazolin.

4. 2,6,10-Tristhioalkyloxytricyclochinazolin.

5. 2,3,6,7,10,11-Hexa(thioalkyloxy)tricyclochinazolin.

6. 2,3,6,7,10,11-Hexa(thiohexoxy)tricyclochinazolin.

7. 2,3,6,7,10,11-Hexa(thiooctoxy)tricyclochinazolin.

8. Verfahren zur Herstellung von 2,6,10-trisubstituierten Tricyclochinazolinen nach Anspruch 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man:

• a) Veratrumaldehyd nitriert;
• b) das in Stufe (a) erhaltene Nitrat zu Dimethoxyan­ thranil reduziert, und
• c) das Dimethoxyanthranil zu 2,6,10-trisubstituierten Tricyclochinazolinen trimerisiert.

9. Verfahren zur Herstellung von 2,3,6,7,10,11-hexasubsti­ tuierten Tricyclochinazolinen nach Anspruch 1, 3, 5, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man:

• a) Dihologentoluol zu 3,4-Dihalogen-2-nitro-toluol ni­ triert;
• b) das 3,4-Dihalogen-2-nitro-toluol mit Chromoxid in Essigsäure oxidiert und 3,4-Dihalogen-2-nitro-o-o- diacetoxytoluol erhält;
• c) dieses 3,4-Dihalogen-2-nitro-o-o-diacetoxytoluol zu 3,4-Dihalogen-2-nitrobenzaldehyd hydrolisiert;
• d) das 3,4-Dihalogen-2-nitro-benzaldehyd zum entspre­ chenden Anthranil teilweise reduziert, und
• e) das Anthranil zu 2,3,6,7,10,11-Hexahalogentricyclo­ chinazolin trimerisiert.