DE4236026A1 - Imidazopyridine - Google Patents
ImidazopyridineInfo
- Publication number
- DE4236026A1 DE4236026A1 DE4236026A DE4236026A DE4236026A1 DE 4236026 A1 DE4236026 A1 DE 4236026A1 DE 4236026 A DE4236026 A DE 4236026A DE 4236026 A DE4236026 A DE 4236026A DE 4236026 A1 DE4236026 A1 DE 4236026A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- benzyl
- oxo
- methyl
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 title claims description 4
- -1 1H-5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 331
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- XEOZCDHFMSTITL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(2-butyl-4-oxo-5h-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC=2C=CNC(=O)C=2N1CC(C=C1)=CC=C1C=1C=CSC=1C#N XEOZCDHFMSTITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTORWMWSLLIPHK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-butyl-3-[[4-(2-cyanothiophen-3-yl)phenyl]methyl]-4-oxoimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]methyl]benzoate Chemical compound O=C1C=2N(CC=3C=CC(=CC=3)C3=C(SC=C3)C#N)C(CCCC)=NC=2C=CN1CC1=CC=CC=C1C(=O)OC WTORWMWSLLIPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VAIKMYNEUZOKLP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-butyl-4-oxo-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)thiophen-3-yl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]methyl]benzoate Chemical compound O=C1C=2N(CC=3C=CC(=CC=3)C3=C(SC=C3)C=3NN=NN=3)C(CCCC)=NC=2C=CN1CC1=CC=CC=C1C(=O)OC VAIKMYNEUZOKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CBr PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CCl BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CBr SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QSLMPDKYTNEMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QSLMPDKYTNEMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FLGAEXHFBVIJHH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CCl FLGAEXHFBVIJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-M 2-bromo-2-phenylacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LBVZINOLAFTARU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CBr LBVZINOLAFTARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PFYXYWNUQMKTEO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)CCl PFYXYWNUQMKTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NFBWZBZROWRCPY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-2-ylethanone Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=N1 NFBWZBZROWRCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSNUTBWFFLB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CCl FPQQSNUTBWFFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VUOFGWLJEBESHL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 VUOFGWLJEBESHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=CC=C1 VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTVRMTUUKBEVAO-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclobutane Chemical compound ClCC1CCC1 QTVRMTUUKBEVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OMEGHMBBBTYRFT-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclohexane Chemical compound ClCC1CCCCC1 OMEGHMBBBTYRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQIIILQXTJXSCA-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopentane Chemical compound ClCC1CCCC1 NQIIILQXTJXSCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RDEWTAHSEKSPPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1CBr RDEWTAHSEKSPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KTDILAZSFSAPMD-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)aniline Chemical compound ClCCNC1=CC=CC=C1 KTDILAZSFSAPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKVBPRDIWSTGKG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(chloromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1CCl WKVBPRDIWSTGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N trifluoroiodomethane Chemical compound FC(F)(F)I VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical class N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- QYIRVPZSELCESJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-4,5-dichloroimidazol-1-yl)acetonitrile Chemical class ClC=1N=C(Br)N(CC#N)C=1Cl QYIRVPZSELCESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMDFYOGLTIMTCG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoimidazol-1-yl)acetonitrile Chemical class BrC1=NC=CN1CC#N HMDFYOGLTIMTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGVMOAXKYEYTC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]-4,5-dichloroimidazol-1-yl]acetonitrile Chemical compound N#CCN1C(Cl)=C(Cl)N=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 PVGVMOAXKYEYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKSGTCSFHVTLHT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]imidazol-1-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=NC=CN1CC#N MKSGTCSFHVTLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSHHKHHVWDOCQO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]thiophen-3-yl]-1,3-dihydrotetrazole Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=C(N2N=CNN2)C=CS1 YSHHKHHVWDOCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCKIAOKTJSXIM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-amino-4-(benzylamino)-2-oxopyridin-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound O=C1N(CC(=O)N(C)C)C=CC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1N RTCKIAOKTJSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMWZFCQOCMMHSX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(benzylamino)-3-oxo-2,4-dihydropyridin-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1=CN(CC(=O)N(C)C)CC(=O)C1NCC1=CC=CC=C1 ZMWZFCQOCMMHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PWOIYBVEDIFBEO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=C1N PWOIYBVEDIFBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XUKSFUFPTHGKAM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(bromomethyl)phenyl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=C(C#N)SC=C1 XUKSFUFPTHGKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPBKVWOZUWDOHA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2,3-dimethylbutan-2-ylsilyloxy)propan-2-yl]phenyl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound C(#N)C=1SC=CC=1C1=CC=C(C=C1)C(O[SiH2]C(C(C)C)(C)C)(C)C NPBKVWOZUWDOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- RNIRKEQGYHHNSE-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene-2-carbonitrile Chemical compound BrC=1C=CSC=1C#N RNIRKEQGYHHNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- WAWSCWUMEQDCMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-bromo-4,5-dichloroimidazol-1-yl)acetate Chemical class CCOC(=O)CN1C(Br)=NC(Cl)=C1Cl WAWSCWUMEQDCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJGWFTSQLZMHSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-bromoimidazol-1-yl)acetate Chemical class CCOC(=O)CN1C=CN=C1Br AJGWFTSQLZMHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSTMNBDVHYOQEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]-4,5-dichloroimidazol-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(Cl)=C(Cl)N=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 SSTMNBDVHYOQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOJRUSURXDCPOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]imidazol-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C=CN=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 QOJRUSURXDCPOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- OJEQFBQNIBHDRT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(bromomethyl)phenyl]thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC(CBr)=CC=2)=C1C(=O)OC OJEQFBQNIBHDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCADSWTLUZVNS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(2,3-dimethylbutan-2-ylsilyloxy)propan-2-yl]phenyl]thiophene-2-carboxylate Chemical class S1C=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)O[SiH2]C(C)(C)C(C)C)=C1C(=O)OC SKCADSWTLUZVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEGSJNCGPSIJOX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=CC=1Br PEGSJNCGPSIJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHKFEWTTWVSCNW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[benzyl-[2-(2h-tetrazol-5-yl)thiophen-3-yl]amino]-1-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]pyridin-4-yl]pentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C1=C(SC=C1)C1=NNN=N1)C1(NC(=O)CCCC)C=CN(CC(=O)N(C)C)C=C1 VHKFEWTTWVSCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YEQOFHBZYLVBMA-UHFFFAOYSA-N triazido(methyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=N[Sn](C)(N=[N+]=[N-])N=[N+]=[N-] YEQOFHBZYLVBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Description
Die Erfindung betrifft neue Imidazopyridinderivate der
Formel I
worin
X O, S oder NR6,
R1 A, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu
6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-7
C-Atomen, OA oder SA,
R2 H oder Hal,
R3 H, R8 oder -CnH2n-R9,
R4 und R5 jeweils H, A oder Hal,
R6 H oder -CmH2mR10,
R7 und R10 jeweils CN, COOR11 oder 1H-5-Tetrazolyl,
R8 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin auch ein oder mehrere H-Atom(e) durch F ersetzt sein kann (können),
R9 COOR12, CONR12R13, COA, NR12R13, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Ar, Het, COAr oder COHet,
R11, R12 und R13 jeweils H, A oder Ar,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine durch R8, OH, OR8, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHCOR8, NHSO2R8, Hal oder 1H-5-Tetrazolyl mono- oder disubsti tuierte Phenylgruppe,
Het einen fünf oder sechsgliedrigen hetero aromatischen Rest mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der auch mit einem Benzol- oder Pyridinring kondensiert sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I und
m und n jeweils 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten,
sowie ihre Salze.
R2 H oder Hal,
R3 H, R8 oder -CnH2n-R9,
R4 und R5 jeweils H, A oder Hal,
R6 H oder -CmH2mR10,
R7 und R10 jeweils CN, COOR11 oder 1H-5-Tetrazolyl,
R8 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin auch ein oder mehrere H-Atom(e) durch F ersetzt sein kann (können),
R9 COOR12, CONR12R13, COA, NR12R13, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Ar, Het, COAr oder COHet,
R11, R12 und R13 jeweils H, A oder Ar,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine durch R8, OH, OR8, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHCOR8, NHSO2R8, Hal oder 1H-5-Tetrazolyl mono- oder disubsti tuierte Phenylgruppe,
Het einen fünf oder sechsgliedrigen hetero aromatischen Rest mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der auch mit einem Benzol- oder Pyridinring kondensiert sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I und
m und n jeweils 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten,
sowie ihre Salze.
Ähnliche Verbindungen sind aus der EP-A2-0400 974 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit
wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche,
die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden
können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologi
sche Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie angio
tensin II-antagonistische Eigenschaften und können daher zur
Behandlung der angiotensin II-abhängigen Hypertension, des
Aldosteronismus, der Herzinsuffizienz und des erhöhten Augen
innendrucks sowie von Störungen des Zentralnervensystems
eingesetzt werden.
Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-
Methoden ermittelt werden, wie sie z. B. in der US-PS 4 880
804, der US-PS 5 036 048 und der WO 91/14367 beschrieben
sind, ferner von A. T. Chiu et al., J. Pharmacol. Exp. Therap.
250, 867-874 (1989), und von P. C. Wong et al., ibid. 252,
719-725 (1990; in vivo, an Ratten).
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirk
stoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden,
insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-,
Kreislauf- und Gefäßkrankheiten, vor allem von Hypertonie,
Herzinsuffizienz und Hyperaldosteronismus, ferner von Hyper
trophie und Hyperplasie der Blutgefäße und des Herzens,
Angina pectoris, Herzinfarkten, Schlaganfall, Restenosen nach
Angioplastie oder By-pass-Operationen, Arteriosklerose,
erhöhtem Augeninnendruck, Glaukomen, macularer Degeneration,
Hyperurikämie, Nierenfunktionsstörungen, z. B. Nierenversagen,
Nephropathia diabetica, Retinopathia diabetica, Psoriasis,
angiotensin II-vermittelten Störungen in weiblichen Fort
pflanzungsorganen, Wahrnehmungsstörungen, z. B. Demenz, Amne
sie, Gedächnisfunktionsstörungen, Angstzuständen, Depression
und/oder Epilepsie.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I
und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der Formel II
worin
E Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell angewandelte OH-Gruppe bedeutet und
X, -X=Z-, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel IIIH-R IIIworin
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt
oder - b) eine Verbindung der Formel IV
worin
R14 R1-CO oder H und
R15 H (falls R14 R1-CO ist) oder R1-CO (falls R14 H ist)
bedeuten
und
X, -Y=Z-, R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angege benen Bedeutungen haben,
mit einem cyclisierenden Mittel behandelt,
oder - c) eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionel
len Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden
oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest (e) R, X und/oder -Y=Z- in einen oder mehrere andere Reste R, X und/oder -Y=Z- umwandelt und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze wandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, R1 bis
R15, X, -Y=Z-, A, Ar, Het, Hal, m, n und E die bei den Formeln
I bis IV angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich
etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln hat A 1-6, vorzugsweise 1, 2, 3
oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, oder
tert.-Butyl, ferner auch Pentyl. 1-, 2- oder 3-Methylbutyl,
1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-,
2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder
3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl
propyl, 1-Ethyl-2-methoxypropyl, 1, 1,2- oder 1,2, 2-Trimethyl
propyl. Alkenyl steht vorzugsweise für Vinyl, 1- oder 2-Pro
penyl, 1-Butenyl, ferner 1-Pentenyl oder 1-Hexenyl. Alkinyl
steht vorzugsweise für Ethinyl, 1- oder 2-Propinyl, ferner
1-Butinyl, 1-Pentinyl oder 1-Hexinyl. Cycloalkyl bedeutet
vorzugsweise Cyclopropyl, ferner Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Der Rest OA ist vorzugsweise
Methoxy, Ethoxy oder Propoxy. Der Rest SA ist vorzugsweise
Methylthio, Ethylthio oder Propylthio. Falls mehrere Reste A
oder Cycloalkyl in einer Verbindung der Formel I vorhanden
sind, so können sie gleich oder voneinander verschieden sein.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch J.
R ist ein von 3H-Imidazo[4,5-c)pyridin ("3H-IP") abgeleiteter
Rest, genauer 2-R1-4-oxo-5-R3-6-R2-4,5-dihydro-3H-imida
zo[4,5-c]pyridin-3-yl.
Ar ist vorzugsweise unsubstituiertes, ferner - wie angegeben
- monosubstituiertes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl,
o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder
p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m-
oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder
p-(Difluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p-(Trifluormethoxy)
phenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxy
carbonylphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m-
oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder
p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Acetainidophenyl, o-, m- oder
p-Trifluoracetamidophenyl, o-, m- oder p-Methylsulfonamido
phenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylsulfonamidophenyl, o-, m-
oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder
p-Bromphenyl, o-, m- oder p-(1H-5-Tetrazolyl)-phenyl, ferner
bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethyl
phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxy
phenyl.
Het ist vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-,
2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4-
oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder
5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothia
zolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl,
weiterhin bevorzugt 1, 2, 3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-
Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl,
1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder
-5-yl, 1,2, 4-Thiadiazol-3- oder -4-yl, 2,1, 5-Thiadiazol-3-
oder -4-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl,
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-
oder 7-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-,
4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Ben
zoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-,
6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazo
lyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2-1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder
8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolyl, 2-, 4-,
5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolyl,
1H-1-, -2-, -5-, -6- oder -7-Imidazo[4,5-b]pyridyl,
3H-2-, -3-, -5-, -6- oder -7-Imidazo[4,5-b]pyridyl,
1H-1-, -2-, -4-, -6- oder -7-Imidazo[4,5-c]pyridyl,
3H-2-, -3-, -4-, -6- oder -7-Imidazo[4,5-c]pyridyl.
1H-1-, -2-, -5-, -6- oder -7-Imidazo[4,5-b]pyridyl,
3H-2-, -3-, -5-, -6- oder -7-Imidazo[4,5-b]pyridyl,
1H-1-, -2-, -4-, -6- oder -7-Imidazo[4,5-c]pyridyl,
3H-2-, -3-, -4-, -6- oder -7-Imidazo[4,5-c]pyridyl.
In den Begriff "Het" eingeschlossen sind auch die homologen
Reste, in denen der heteroaromatische Ring durch eine oder
mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, A-Gruppen, vorzugsweise
Methyl- und/oder Ethylgruppen substituiert ist, z. B. 3-, 4-
oder 5-Methyl-2-furyl, 2-, 4- oder 5-Methyl-3-furyl, 2,4-Di
methyl-3-furyl, 3-, 4- oder 5-Methyl-2-thienyl, 3-Methyl-5-
tert.-butyl-2-thienyl, 2-, 4- oder 5-Methyl-3-thienyl, 2-
oder 3-Methyl-1-pyrrolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Methyl-2-pyrro
lyl, 3,5-Dimethyl-4-ethyl-2-pyrrolyl, 2-, 4- oder 5-Methyl-1-
imidazolyl, 4-Methyl-5-pyrazolyl, 4- oder 5-Methyl-3-isoox
azolyl, 3- oder 5-Methyl-4-isoxazolyl, 3- oder 4-Methyl-5-
-isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl, 4- oder 5-Methyl-2-
thiazolyl, 4- oder 5-Ethyl-2-thiazolyl, 2- oder 5-Methyl-4-
thiazolyl, 2- oder 4-Methyl-5-thiazolyl, 2,4-Dimethyl-5-thia
zolyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Methyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder
6-Methyl-3-pyridyl, 2- oder 3-Methyl-4-pyridyl, 4-Methyl-2-
pyrimidinyl, 4,5-Dimethyl-2-pyrimidinyl, 2-, 5- oder 6-
Methyl-4-pyrimidinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl, 3-, 4-, 5-,
6- oder 7-Methyl-2-benzofuryl, 2-Ethyl-3-benzofuryl, 3-, 4-,
5-, 6- oder 7-Methyl-2-benzothienyl, 3-Ethyl-2-benzothienyl,
1-, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Methyl-3-indolyl, 1-Methyl-5- oder
6-benzimidazolyl, 1-Ethyl-5- oder 6-benzimidazolyl.
Der Rest R1 ist vorzugsweise geradkettig und steht bevorzugt
für A, Alkenyl oder Cycloalkyl mit jeweils 3-6 C-Atomen,
insbesondere Butyl, ferner Propyl, Pentyl, Hexyl, Allyl,
1-Propenyl, Cyclopropyl, ferner 1-Butenyl, 1-Pentenyl, 1-
Hexenyl, 1-Propinyl, 1-Butinyl, 1-Pentinyl, 1-Hexinyl, Cyclo
butyl oder Cyclopentyl.
Der Rest R2 ist vorzugsweise H, aber auch F, Cl, Br oder I.
Der Rest R3 steht bevorzugt für -CnH2nR9 (im einzelnen bevor
zugt für -CH2R9).
Die Reste R4 und R5 sind bevorzugt gleich und bedeuten vor
zugsweise H, aber auch F, Cl, Br oder I.
Der Rest R6 ist vorzugsweise H oder -CH2-R10.
Der Rest R7 ist vorzugsweise CN oder 1H-5-Tetrazolyl.
Der Rest R8 enthält bevorzugt 1, 2 oder 3 C-Atome und bedeutet
vorzugsweise Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl,
2,2,2-Trifluorethyl oder 3,3,3-Trifluorpropyl. Falls eine
Verbindung der Formel I zwei Reste R8 enthält, so können diese
gleich oder voneinander verschieden sein.
Der Rest R9 ist vorzugsweise COOH; COOA, insbesondere COOCH3
oder COOC2H5; CONHA; insbesondere CONHCH3 oder CONHC2H5;
CON(A)2, insbesondere CON(CH3)2 oder CON(C2H5)2; CONHAr, insbe
sondere CONHC6H5 oder CONH-(2,6-dimethylphenyl); COA, insbe
sondere COCH3, COC2H5, COC3H7, COCH(CH3)2 oder COC(CH3)3; COAr,
insbesondere COC6H5, CO-(2-CH3O-C6H4) oder CO-(2-CH3-C6H4).
R10 ist vorzugsweise COOH oder COOA.
R11, R12 und R13 sind jeweils vorzugsweise H, CH3 oder C2H5.
m ist vorzugsweise 1, ferner bevorzugt 2.
n ist vorzugsweise 1, ferner bevorzugt 2, 3 oder 4.
m ist vorzugsweise 1, ferner bevorzugt 2.
n ist vorzugsweise 1, ferner bevorzugt 2, 3 oder 4.
Die Gruppe -CmH2m- steht insbesondere für -(CH2)m-, bevorzugt
für -CH2-. Die Gruppe -CnH2n steht insbesondere für -(CH2)n-,
bevorzugt für -CH2-.
Der Rest X ist vorzugsweise S, ferner bevorzugt NR6. Die
Gruppe -Y=Z- ist vorzugsweise
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere
chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen
- optisch-aktiven oder optisch-inaktiven - Formen vorkommen.
Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere
diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens
einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen
bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von
Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ii
ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin
die nicht näher bezeichneten Reste die bei Formel I angegebe
nen Bedeutungen haben, worin jedoch die Gruppe
in Ia 2-Cyan-3-thienyl bedeutet;
in Ib 2-(1H-5-Tetrazolyl)-3-thienyl bedeutet;
in Ic 1-Cyanmethyl-2-imidazolyl bedeutet;
in Id 1-Carboxymethyl-2-imidazolyl bedeutet;
in Ie 1-(1H-5-Tetrazolyl)-2-imidazolyl bedeutet;
in Ig 1-caboxymethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl bedeutet;
in 1h 1-(1H-5-Tetrazolyl)-4,5-dichlor-2-imidazolyl bedeu tet.
in Ib 2-(1H-5-Tetrazolyl)-3-thienyl bedeutet;
in Ic 1-Cyanmethyl-2-imidazolyl bedeutet;
in Id 1-Carboxymethyl-2-imidazolyl bedeutet;
in Ie 1-(1H-5-Tetrazolyl)-2-imidazolyl bedeutet;
in Ig 1-caboxymethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl bedeutet;
in 1h 1-(1H-5-Tetrazolyl)-4,5-dichlor-2-imidazolyl bedeu tet.
Verbindungen der Formeln Ia und Ib sind besonders bevorzugt.
Weiterhin sind bevorzugt:
Verbindungen der Formeln Ii sowie Iai bis Ihi, die den Ver bindungen der Formeln I sowie Ia bis Ii entsprechen, worin jedoch zusätzlich R1 A oder Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, insbesondere jedoch Butyl bedeutet;
Verbindungen der Formeln Ij, Iaj bis Iÿ sowie Iaÿ bis Ihÿ, die den Formeln I, Ia bis Ii sowie Iai bis Ihi entsprechen, worin jedoch zusätzlich R2 H bedeutet;
Verbindungen der Formeln Ik sowie Iak bis Ihk, die den For meln I sowie Ia bis Ih entsprechen, worin jedoch zusätzlich
R1 Butyl und
R2 H bedeutet.
Verbindungen der Formeln Ii sowie Iai bis Ihi, die den Ver bindungen der Formeln I sowie Ia bis Ii entsprechen, worin jedoch zusätzlich R1 A oder Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, insbesondere jedoch Butyl bedeutet;
Verbindungen der Formeln Ij, Iaj bis Iÿ sowie Iaÿ bis Ihÿ, die den Formeln I, Ia bis Ii sowie Iai bis Ihi entsprechen, worin jedoch zusätzlich R2 H bedeutet;
Verbindungen der Formeln Ik sowie Iak bis Ihk, die den For meln I sowie Ia bis Ih entsprechen, worin jedoch zusätzlich
R1 Butyl und
R2 H bedeutet.
Weitere bevorzugte Gruppen von Verbindungen entsprechen der
Formel I sowie den anderen vorstehend genannten Formeln,
worin jedoch der Rest R3 folgende Bedeutungen hat:
a) H,
b) Re,
c) A,
d) -CnH2n-R9,
e) -CH2-R9,
f) -COOR12,
g) -CONR12R13,
h) -COA,
i) -NR12R13,
j) -(C3-C7-Cycloalkyl),
k) -CH2-Ar,
l) -CH2-Het,
m) -CH2-COAr,
n) -CH2-COHet,
o) unsubstituiertes oder (vorzugsweise in 2-Stellung) durch F, Cl, COOR12, NO2, NH2, N(A)2 oder NHCOA einfach substitu iertes Benzyl,
p) A oder -CH2-R9, wobei R9 COOH, COOA, CON(A)2, CONHC6H5, CONH(2,6-di-CH3-C6H3), COA, C6H5, eine in 2-Stellung durch F, Cl, COOH, COOA, NO2, NH2, N(A)2 oder NHCO einfach substituierte Benzylgruppe, Benzoyl oder 2-Methoxybenzoyl bedeutet,
q) 2-(COOA)benzyl.
a) H,
b) Re,
c) A,
d) -CnH2n-R9,
e) -CH2-R9,
f) -COOR12,
g) -CONR12R13,
h) -COA,
i) -NR12R13,
j) -(C3-C7-Cycloalkyl),
k) -CH2-Ar,
l) -CH2-Het,
m) -CH2-COAr,
n) -CH2-COHet,
o) unsubstituiertes oder (vorzugsweise in 2-Stellung) durch F, Cl, COOR12, NO2, NH2, N(A)2 oder NHCOA einfach substitu iertes Benzyl,
p) A oder -CH2-R9, wobei R9 COOH, COOA, CON(A)2, CONHC6H5, CONH(2,6-di-CH3-C6H3), COA, C6H5, eine in 2-Stellung durch F, Cl, COOH, COOA, NO2, NH2, N(A)2 oder NHCO einfach substituierte Benzylgruppe, Benzoyl oder 2-Methoxybenzoyl bedeutet,
q) 2-(COOA)benzyl.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu
ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten
Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den
Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; insbesondere aber in
der EP-A2-0 430 709 und in der US-PS 4 880 804) beschrieben
sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die
genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann
man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten
Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ
gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch
nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der
Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten
werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen
der Formel III umsetzt.
In den Verbindungen der Formel II bedeutet E vorzugsweise Cl,
Br, I oder eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte
OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt
Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen
(bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung von II mit III erfolgt zweckmäßig, indem man
zunächst III durch Behandeln mit einer Base in ein Salz
umwandelt, z. B. mit einem Alkalimetallalkoholat wie CH3ONa
oder K-tert.-Butylat in einem Alkohol wie Methanol oder
tert.-Butanol oder mit einem Alkalimetallhydrid wie NaH oder
einem Alkalimetallalkoholat in Dimethylformamid (DMF), und
dieses dann in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Amid
wie DMF oder Dimethylacetamid oder einem Sulfoxid wie Dime
thylsulfoxid (DMSO), mit II umsetzt, zweckmäßig bei Tempera
turen zwischen -20 und 100°, vorzugsweise zwischen 10 und 30°.
Als Basen eignen sich auch Alkalimetall-hydrogencarbonate wie
NaHCO3 oder KHCO3.
Die Verbindungen der Formel I sind weiterhin durch Cyclisie
rung von Verbindungen der Formel IV erhältlich. Diese Cycli
sierung gelingt zweckmäßig durch Erhitzen mit Polyphos
phorsäure, Essigsäure oder Diglyme auf Temperaturen zwischen
etwa 80 und 180°, vorzugsweise zwischen 120 und 160°.
Weiterhin kann man eine Verbindung der Formel I durch Sol
volyse (z. B. Hydrolyse) oder Hydrogenolyse aus einem ihrer
funktionellen Derivate in Freiheit setzen.
So ist es möglich, nach einer der angegebenen Methoden eine
Verbindung herzustellen, die der Formel I entspricht, aber an
Stelle einer 5-Tetrazolylgruppe eine in 1-Stellung (oder
2-Stellung) funktionell abgewandelte (durch eine Schutzgruppe
geschützte) 1H- (oder 2H)-5-Tetrazolylgruppe enthält. Als
Schutzgruppe eignen sich beispielsweise: Triphenylmethyl,
abspaltbar mit HCl oder Ameisensäure in einem inerten
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. Dioxan oder
Ether/Dichlormethan/Methanol; 2-Cyanethyl, abspaltbar mit
NaOH in Wasser/THF; p-Nitrobenzyl, abspaltbar mit H2/Raney-
Nickel in Ethanol (vgl. E-A2-0 291 969).
Die Ausgangsstoffe, insbesondere diejenigen der Formel II,
sind teilweise bekannt. Falls sie nicht bekannt sind, können
sie nach bekannten Methoden in Analogie zu bekannten Stoffen
hergestellt werden.
Verbindungen der Formel III sind z. B. erhältlich durch Reak
tion von Carbonsäuren der Formel R1-COOH mit Verbindungen der
Formel V
in Gegenwart von Polyphosphorsäure; dabei wird die Gruppe E
(vorzugsweise Cl) hydrolysiert, und es entstehen zunächst
Verbindungen entsprechend Formel III mit R3 = H, die, falls
erwünscht, anschließend mit Verbindungen der Formel E-R3
(worin R3 von H verschieden ist) umgesetzt werden können.
Verbindungen der Formel IV sind z. B. erhältlich durch
Umsetzung von Verbindungen der Formel VI
worin jedoch die eine Aminogruppe durch eine Aminoschutz
gruppe (z. B. Benzyl, A-O-CO- oder Benzyloxycarbonyl)
geschützt ist, mit Verbindungen der Formel II sowie nachfol
gende Abspaltung der Schutzgruppe und Reaktion mit Säuren der
Formel R1-COOH oder deren funktionellen Derivaten; sie werden
in der Regel nicht isoliert, sondern entstehen in situ bei
der letztgenannten Umsetzung.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine
andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen
oder mehrere der Reste R, X und/oder -Y=Z- in andere Reste R,
X und/oder -Y=Z- umwandelt, z. B. indem man Nitrogruppen
(beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-
Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Etha
nol) zu Aminogruppen reduziert und/oder freie Amino- und/oder
Hydroxygruppen funktionell abwandelt und/oder funktionell
abgewandelte Amino- und/oder Hydroxygruppen durch Solvolyse
oder
Hydrogenolyse freisetzt und/oder Nitrilgruppen zu COOH-Grup pen hydrolysiert oder mit Derivaten der Stickstoffwasser stoffsäure, z. B. Natriumazid in N-Methylpyrrolidon oder Trimethylzinnazid in Toluol, zu Tetrazolylgruppen umsetzt.
Hydrogenolyse freisetzt und/oder Nitrilgruppen zu COOH-Grup pen hydrolysiert oder mit Derivaten der Stickstoffwasser stoffsäure, z. B. Natriumazid in N-Methylpyrrolidon oder Trimethylzinnazid in Toluol, zu Tetrazolylgruppen umsetzt.
So kann man beispielsweise freie Aminogruppen in üblicher
weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder
mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid
alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie
Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie
Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und
+30°.
Umgekehrt kann in einer Verbindung der Formel I eine funktio
nell abgewandelte Amino- und/oder Hydroxygruppe durch Sol
volyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit
gesetzt werden. So kann z. B. eine NHCOR8- oder eine COOA-
Gruppe in die entsprechende NH2- oder HOOC-Gruppe umgewandelt
werden. COOA-Gruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser,
Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und
100° verseift werden.
Umsetzung von Nitrilen der Formel I (z. B. solche mit R7 oder
R10 = CN) mit Derivaten der Stickstoffwasserstoffsäure führt
zu Tetrazolen der Formel I (z. B. mit R7 oder R10 = 1H-5-Tetra
zolyl). Bevorzugt verwendet man Trialkylzinnazide wie Trime
thylzinnazid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem
aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol bei Temperaturen
zwischen 20 und 150°, vorzugsweise zwischen 80 und 140°, oder
Natriumazid in N-Methylpyrrolidon bei Temperaturen zwischen
etwa 100 und 200°. Anschließend wird die Trialkylzinn-Gruppe
abgespalten, entweder durch Behandeln mit Salzsäure, z. B. in
Dioxan, oder mit Alkali, z. B. in Ethanol/Wasser, oder mit
Ameisensäure z. B. in Methanol, oder durch Chromatographie an
einer Kieselgel-Säule, z. B. mit Ethylacetat/Methanol.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige
Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch
Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem
inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindamp
fen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage,
die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können
anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure,
Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasser
stoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie
Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren,
insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische,
aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Car
bon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citro
nensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonico
tinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure;
2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsul
fonsäure, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren, Laurylschwe
felsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen
Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufrei
nigung der Verbindung der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I, die COOH-
und/oder Tetrazolylgruppen enthalten, mit Basen (z. B.
Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entspre
chenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalime
tall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt
werden. Die Kaliumsalze der Tetrazolylderivate sind besonders
bevorzugt.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze können zur Herstellung pharmazeutischer
Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit minde
stens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht,
zusammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in
eine geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen
Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder
Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen
kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich
für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale
Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhalati
ons-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht rea
gieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalko
hole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere
Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlehydrate wie
Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Cellulose. Zur
oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees,
Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen; von Interesse sind
spezielle Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten
Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rektalen Anwendung dienen
Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vor
zugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen,
Emulsionen oder Implantate. Für die Applikation als Inhala
tions-Spray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff
entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgasgemisch
(z. B. Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig
verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form,
wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche
Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalations
lösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabfolgt
werden. Die neuen Verbindungen können lyophilisiert und die
erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektions
präparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen
können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Konservie
rungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren,
Salze zur Beinflußung des osmotischen Druckes, Puffersub
stanzen, Farb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können,
falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe
enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine, Diuretika,
Antiphlogistika.
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden in der Regel in
Analogie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen
Präparaten, insbesondere aber in Analogie zu den in der
US-PS 4 880 804 beschriebenen Verbindungen verabreicht, vorzugs
weise in Dosierungen zwischen etwa 1 mg und 1 g, insbesondere
zwischen 50 und 500 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche
Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,1 und 50 mg/kg,
insbesondere 1 und 100 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle
Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den
verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksam
keit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter,
Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht,
von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der
Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und
Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.
Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In
den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung":
Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls
erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-
Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder
Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie
an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
IP = Imidazo[4,5-c]pyridin, IPe = imidazo[4,5-c]pyridine.
IP = Imidazo[4,5-c]pyridin, IPe = imidazo[4,5-c]pyridine.
Eine Lösung von 0,23 g Na in 20 ml Methanol wird innerhalb
15 Minuten zugetropft zu einer Lösung von 1,91 g 2-Butyl-4,5-
dihydro-4-oxo-1 (oder 3) H-IP ("IIIa"; erhältlich durch Konden
sation von Valeriansäure mit 3,4-Diamino-2-chlorpyridin in
Gegenwart von Polyphosphorsäure) in 75 ml Methanol. Man rührt
noch 30 Minuten bei 20°, dampft ein, löst den Rückstand in 20 ml
DMF und tropft bei 0° unter Rühren eine Lösung von 2,78 g
2-Cyan-3-(4-brommethylphenyl)-thiophen ("IIA"; F. 58°;
erhältlich durch Reaktion von 2-Cyan-3-bromthiophen mit
4-(Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)-silyloxy-methyl)-phenyl
boronsäure zu 2-Cyan-3-(4-(dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)
silyloxy-methyl)-phenyl)-thiophen und Umsetzung mit Tri
phenylphosphinbromid) in 10 ml DMF hinzu. Man rührt 16 Stun
den bei 20°, dampft ein, arbeitet wie üblich auf, chromatogra
phiert an Kieselgel und erhält 2-Butyl-3-(4-(2-cyan-3-thie
nyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP, F. 219°.
Analog erhält man aus IIIa:
mit 2-Methoxycarbonyl-3-(4-brommethylphenyl)-thiophen (erhältlich aus 3-Bromthiophen-2-carbonsäuremethylester über 2-Methoxycarbonyl-3-(4-(dimethyl(1,1,2-trimethylpropyl) silyloxy-methyl)-phenyl)-thiophen analog IIa):
2-Butyl-3-(4-(2-methoxycarbonyl-3-thienyl)-benzyl)-4,5- dihydro-4-oxo-3H-IP;
mit 1-Cyanmethyl-2-(4-brommethylphenyl)-imidazol (erhältlich aus 1-Cyanmethyl-2-brom-imidazol analog IIa):
2-Butyl-3-(4-(1-cyanmethyl-2-imidazolyl)-benzyl)-4,5- dihydro-4-oxo-3H-IP;
mit 1-Cyanmethyl-2-(4-brommethylphenyl)-4,5-dichlor-imidazol (erhältlich aus 1-Cyanmethyl-2-brom-4, 5-dichlor-imidazol analog IIa):
2-Butyl-3-(4-(1-cyanmethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl) benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP;
mit 1-Ethoxycarbonylmethyl-2-(4-brommethylphenyl)-imidazol (erhältlich aus 1-Ethoxycarbonylmethyl-2-brom-imidazol analog IIa):
2-Butyl-3-(4-(1-ethoxycarbonylmethyl-2-imidazol) benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP;
mit 1-Ethoxycarbonylmethyl-2-(4-brommethylphenyl)-4,5-di chlor-imidazol (F. 99-100°; erhältlich aus 1-Ethoxycarbonylme thyl-2-brom-4,5-dichlor-imidazol analog IIa):
2-Butyl-3-(4-(1-ethoxycarbonylmethyl-4,5-dichlor-2-imida zolyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP.
mit 2-Methoxycarbonyl-3-(4-brommethylphenyl)-thiophen (erhältlich aus 3-Bromthiophen-2-carbonsäuremethylester über 2-Methoxycarbonyl-3-(4-(dimethyl(1,1,2-trimethylpropyl) silyloxy-methyl)-phenyl)-thiophen analog IIa):
2-Butyl-3-(4-(2-methoxycarbonyl-3-thienyl)-benzyl)-4,5- dihydro-4-oxo-3H-IP;
mit 1-Cyanmethyl-2-(4-brommethylphenyl)-imidazol (erhältlich aus 1-Cyanmethyl-2-brom-imidazol analog IIa):
2-Butyl-3-(4-(1-cyanmethyl-2-imidazolyl)-benzyl)-4,5- dihydro-4-oxo-3H-IP;
mit 1-Cyanmethyl-2-(4-brommethylphenyl)-4,5-dichlor-imidazol (erhältlich aus 1-Cyanmethyl-2-brom-4, 5-dichlor-imidazol analog IIa):
2-Butyl-3-(4-(1-cyanmethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl) benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP;
mit 1-Ethoxycarbonylmethyl-2-(4-brommethylphenyl)-imidazol (erhältlich aus 1-Ethoxycarbonylmethyl-2-brom-imidazol analog IIa):
2-Butyl-3-(4-(1-ethoxycarbonylmethyl-2-imidazol) benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP;
mit 1-Ethoxycarbonylmethyl-2-(4-brommethylphenyl)-4,5-di chlor-imidazol (F. 99-100°; erhältlich aus 1-Ethoxycarbonylme thyl-2-brom-4,5-dichlor-imidazol analog IIa):
2-Butyl-3-(4-(1-ethoxycarbonylmethyl-4,5-dichlor-2-imida zolyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP.
Analog erhält man aus IIa:
mit 2-Propyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 (oder 3) H-IP:
2-Propyl-3-(4-(2-cyan-3-thienyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4- oxo-3H-IP;
mit 2-Cyclopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 (oder 3) H-IP:
2-Cyclopropyl-3-(4-(2-cyan-3-thienyl)-benzyl)-4,5- dihydro-4-oxo-3H-IP.
mit 2-Propyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 (oder 3) H-IP:
2-Propyl-3-(4-(2-cyan-3-thienyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4- oxo-3H-IP;
mit 2-Cyclopropyl-4,5-dihydro-4-oxo-1 (oder 3) H-IP:
2-Cyclopropyl-3-(4-(2-cyan-3-thienyl)-benzyl)-4,5- dihydro-4-oxo-3H-IP.
Ein Gemisch von 1,02 g Valeriansäure, 4,50 g 4-Amino-1,2-
dihydro-2-oxo-3-(4-(2-(1H-5-tetrazolyl)-3-thienyl)-benzyl
amino)-1-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-pyridin (erhältlich
durch Reaktion von 3-Amino-4-benzylamino-1,2-dihydro-2-
oxo-1-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-pyridin mit IIa zu 4-Ben
zylamino-3-oxo-1-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-pyridin,
Reaktion mit Trimethylzinnazid zu 4-Benzylamino-1,2-dihy
dro-2-oxo-3-(4-(2-(1H-5-tetrazolyl)-3-thienyl)-benzyl-ami
no)-1-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-pyridin und hydrogeno
lytische Abspaltung der Benzylgruppen und 50 g Polyphos
phorsäure wird 5 Stunden auf 140° erhitzt. Als Zwischenpro
dukte entstehen in situ 4-Amino-1,2-dihydro-2-oxo-3-(N-4
(2-(1H-5-tetrazolyl)-3-thienyl)-benzyl-N-valeryl-amino)-1-
(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-pyridin und 1,2-Dihydro-2-
oxo-3-(4-(2-(1H-5-tetrazolyl)-3-thienyl-benzyl-amino)-1-(N,N-
dimethylcarbamoylmethyl)-4-valerylamino-pyridin. Man kühlt
ab, gießt auf Eis, macht mit Natronlauge alkalisch, arbeitet
wie üblich auf und erhält 2-Butyl-3-(4-(2-(1H-5-tetrazolyl)-
3-thienyl)-benzyl-4,5-dihydro-4-oxo-5-(N,N-dimethylcarbamoyl
methyl)-3H-IP.
Man löst 1 g 2-Butyl-3-(4-(2-(2-triphenylmethyl-2H-5-tetra
zolyl)-3-thienyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-methoxycar
bonylbenzyl)-3H-IP (IIIb; erhältlich durch Umsetzung von IIIa
mit 2-Triphenylmethyl-5-(3-(4-brommethylphenyl-3-thienyl)-2H-
tetrazol zu 2-Butyl-3-(4-(2-(2-triphenylmethyl-2H-5-tetra
zolyl)-3-thienyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP und Reak
tion mit 2-Brommethylbenzoesäuremethylester analog Beispiel
4) in 60 ml 4n HCl in Dioxan und rührt 16 Std. bei 20°. Man
dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-Butyl-3-
(4-(2-(1H-5-tetrazolyl)-3-thienyl)-benzyl)-4,5-dihydro-
4-oxo-5-(2-methoxycarbonylbenzyl)-3H-IP, F. 186° (Zers.).
Analog erhält man durch Reaktion der nachstehenden 2-Butyl-
3-(4-(2-(2-triphenylmethyl-2H-5-tetrazolyl)-3-thienyl)-ben
zyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IPen (erhältlich aus IIIb und
den in Beispiel 4(a) angegebenen Halogeniden analog Beispiel
4(a)):
-5-methyl-
-5-isopropyl-
-5-butyl-
-5-trifluormethyl-
-5-carboxymethyl-
-5-methoxycarbonylmethyl-
-5-ethoxycarbonylmethyl-
-5-phenoxycarbonylmethyl-
-5-carbamoylmethyl-
-5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-(2,6-dimethylphenyl)-carbamoylmethyl)-
-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(2-oxopropyl)-
-5-(2-oxo-3, 3-dimethyl-butyl)
-5-(2-dimethylaminoethyl)-
-5-(2-anilinoethyl)-
-5-cyclopropylmethyl-
-5-cyclobutylmethyl-
-5-cyclopentylmethyl-
-5-cyclohexylmethyl-
-5-benzyl-
-5-(2-fluorbenzyl)-
-5-(2-chlorbenzyl)-
-5-(2-carboxybenzyl)-
-5-(2-ethoxycarbonylbenzyl)-
-5-(2-nitrobenzyl)-
-5-(2-dimethylaminobenzyl)-
-5-(2-acetamidobenzyl)-
-5-(4-methoxybenzyl)-
-5-(2-thienylmethyl)-
-5-phenacyl-
-5-(2-methoxyphenacyl)-
-5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-
mit HCl in Dioxan die in Beispiel 4(b) angegebenen 2-Butyl- 3-(4-(2-(1H-5-tetrazolyl)-3-thienyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4- oxo-5-R3-3H-IPe.
-5-methyl-
-5-isopropyl-
-5-butyl-
-5-trifluormethyl-
-5-carboxymethyl-
-5-methoxycarbonylmethyl-
-5-ethoxycarbonylmethyl-
-5-phenoxycarbonylmethyl-
-5-carbamoylmethyl-
-5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-(2,6-dimethylphenyl)-carbamoylmethyl)-
-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(2-oxopropyl)-
-5-(2-oxo-3, 3-dimethyl-butyl)
-5-(2-dimethylaminoethyl)-
-5-(2-anilinoethyl)-
-5-cyclopropylmethyl-
-5-cyclobutylmethyl-
-5-cyclopentylmethyl-
-5-cyclohexylmethyl-
-5-benzyl-
-5-(2-fluorbenzyl)-
-5-(2-chlorbenzyl)-
-5-(2-carboxybenzyl)-
-5-(2-ethoxycarbonylbenzyl)-
-5-(2-nitrobenzyl)-
-5-(2-dimethylaminobenzyl)-
-5-(2-acetamidobenzyl)-
-5-(4-methoxybenzyl)-
-5-(2-thienylmethyl)-
-5-phenacyl-
-5-(2-methoxyphenacyl)-
-5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-
mit HCl in Dioxan die in Beispiel 4(b) angegebenen 2-Butyl- 3-(4-(2-(1H-5-tetrazolyl)-3-thienyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4- oxo-5-R3-3H-IPe.
a) Eine Lösung von 3,88 g 2-Butyl-3-(4-(2-cyan-3-thienyl)
benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP in 35 ml DMF wird unter
Rühren bei 20° mit 1,25 g K-tert.-Butylat versetzt. Nach
45 Minuten Rühren wird eine Lösung von 2,63 g 2-Brom
methyl-benzoesäuremethylester in 25 ml DMF zugetropft.
Man rührt noch 16 Stunden bei 20°, arbeitet wie üblich auf
und erhält 2-Butyl-3-(4-(2-cyan-3-thienyl)-benzyl)-4,5-
dihydro-4-oxo-5-(2-methoxycarbonyl-benzyl)-3H-IP, F. 121°.
Analog erhält man die nachstehenden 2-Butyl-3-(4-(2-
cyan-3-thienyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IPe:
mit Methyliodid: -5-methyl-
mit Isopropylbromid: -5-isopropyl-
mit Butylbromid: -5-butyl-
mit Trifluormethyliodid: -5-trifluormethyl-
mit Bromessigsäure: -5-carboxymethyl-
mit Bromessigsäuremethylester: -5-methoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäureethylester: -5-ethoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäurephenylester: -5-phenoxycarbonylmethyl-
mit Bromacetamid: -5-carbamoylmethyl-
mit N-Methyl-bromacetamid: -5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Dimethyl-chloracetamid: -5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Diethyl-chloracetamid: -5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloracetanilid: -5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloressigsäure-(2,6-dimethylanilid): -5-(N-(2,6-dimethyl-phenyl)-carbamoylmethyl)-
mit N-Methyl-N-phenyl-chlor-acetamid: -5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Bromaceton: -5-(2-oxopropyl)-
mit 1-Brom-3,3-dimethyl-2-butanon: -5-(2-oxo-3,3-dimethyl-butyl)-
mit 2-Dimethylaminoethylchlorid: -5-(2-dimethylamino-ethyl)-
mit 2-Anilinoethylchlorid: -5-(2-anilinoethyl)-
mit Cyclopropylmethylbromid: -5-cyclopropylmethyl-
mit Cyclobutylmethylchlorid: -5-cyclobutylmethyl-
mit Cyclopentylmethylchlorid: -5-cyclopentylmethyl-
mit Cyclohexylmethylchlorid: -5-cyclohexylmethyl-
mit Benzylbromid: -5-benzyl-
mit 2-Fluorbenzylbromid: -5-(2-fluorbenzyl)-
mit 2-Chlorbenzylbromid: -5-(2-chlorbenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure: -5-(2-carboxybenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure-ethylester: -5-(2-ethoxycarbonyl-benzyl)-
mit 2-Nitrobenzylchlorid: -5-(2-nitrobenzyl)-
mit 2-Dimethylaminobenzylchlorid: -5-2-dimethylamino-benzyl)-
mit 2-Acetamidobenzylchlorid: -5-(2-acetamidobenzyl)-
mit 4-Methoxybenzylchlorid: -5-(4-methoxybenzyl)-
mit 2-Thienylmethylchlorid: -5-(2-thienylmethyl)-
mit Phenacylbromid: -5-phenacyl-
mit 2-Methoxyphenacylchlorid: -5-(2-methoxyphenacyl)-
mit 2-Oxo-2-(2-pyridyl)-ethylchlorid: -5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
mit Methyliodid: -5-methyl-
mit Isopropylbromid: -5-isopropyl-
mit Butylbromid: -5-butyl-
mit Trifluormethyliodid: -5-trifluormethyl-
mit Bromessigsäure: -5-carboxymethyl-
mit Bromessigsäuremethylester: -5-methoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäureethylester: -5-ethoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäurephenylester: -5-phenoxycarbonylmethyl-
mit Bromacetamid: -5-carbamoylmethyl-
mit N-Methyl-bromacetamid: -5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Dimethyl-chloracetamid: -5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Diethyl-chloracetamid: -5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloracetanilid: -5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloressigsäure-(2,6-dimethylanilid): -5-(N-(2,6-dimethyl-phenyl)-carbamoylmethyl)-
mit N-Methyl-N-phenyl-chlor-acetamid: -5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Bromaceton: -5-(2-oxopropyl)-
mit 1-Brom-3,3-dimethyl-2-butanon: -5-(2-oxo-3,3-dimethyl-butyl)-
mit 2-Dimethylaminoethylchlorid: -5-(2-dimethylamino-ethyl)-
mit 2-Anilinoethylchlorid: -5-(2-anilinoethyl)-
mit Cyclopropylmethylbromid: -5-cyclopropylmethyl-
mit Cyclobutylmethylchlorid: -5-cyclobutylmethyl-
mit Cyclopentylmethylchlorid: -5-cyclopentylmethyl-
mit Cyclohexylmethylchlorid: -5-cyclohexylmethyl-
mit Benzylbromid: -5-benzyl-
mit 2-Fluorbenzylbromid: -5-(2-fluorbenzyl)-
mit 2-Chlorbenzylbromid: -5-(2-chlorbenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure: -5-(2-carboxybenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure-ethylester: -5-(2-ethoxycarbonyl-benzyl)-
mit 2-Nitrobenzylchlorid: -5-(2-nitrobenzyl)-
mit 2-Dimethylaminobenzylchlorid: -5-2-dimethylamino-benzyl)-
mit 2-Acetamidobenzylchlorid: -5-(2-acetamidobenzyl)-
mit 4-Methoxybenzylchlorid: -5-(4-methoxybenzyl)-
mit 2-Thienylmethylchlorid: -5-(2-thienylmethyl)-
mit Phenacylbromid: -5-phenacyl-
mit 2-Methoxyphenacylchlorid: -5-(2-methoxyphenacyl)-
mit 2-Oxo-2-(2-pyridyl)-ethylchlorid: -5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
b) Ein Gemisch von 5,37 g der nach (a) erhaltenen Verbin
dung, 20,6 g Trimethylzinnazid und 200 ml Toluol wird 24
Stunden gekocht und dann eingedampft. Man nimmt den Rück
stand in 100 ml methanolischer HCl auf, rührt 2 Stunden
bei 20° und arbeitet wie üblich auf (gesättigte NaCl-
Lösung/Dichlormethan). Chromatographie (Ethylacetat/Hexan
80 : 20) liefert 2-Butyl-3-(4-(2-(1H-5-tetrazolyl)-3-
thienyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-methoxycarbonyl
benzyl)-3H-IP, F. 186° (Zers.).
Analog erhält man aus den unter (a) angegebenen 2-Cyan-3-
thienyl-Verbindungen die nachstehenden 2-Butyl-3-(4-(2-
(1H-5-tetrazolyl)-3-thienyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-
oxo-5-R3-3H-IPe:
-5-methyl-
-5-isopropyl-
-5-butyl-
-5-trifluormethyl-
-5-carboxymethyl-
-5-methoxycarbenylmethyl-
-5-ethoxycarbonylmethyl-
-5-phenoxycarbonylmethyl-
-5-carbamoylmethyl-
-5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)
-5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-(2,6-dimethylphenyl)-carbamoylmethyl)-
-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(2-oxopropyl)-
-5-(2-oxo-3,3-dimethyl-butyl)-
-5-(2-dimethylaminoethyl)-
-5-(2-anilinoethyl)-
-5-cyclopropylmethyl-
-5-cyclobutylmethyl-
-5-cyclopentylmethyl-
-5-cyclohexylmethyl-
-5-benzyl-
-5-(2-fluorbenzyl)-
-5-(2-chlorbenzyl)-
-5-(2-carboxybenzyl)-
-5-(2-ethoxycarbonylbenzyl)-
-5-(2-nitrobenzyl)-
-5-(2-dimethylaminobenzyl)-
-5-(2-acetamidobenzyl)-
-5-(4-methoxybenzyl)-
-5-(2-thienylmethyl)-
-5-phenacyl-
-5-(2-methoxyphenacyl)-
-5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
-5-methyl-
-5-isopropyl-
-5-butyl-
-5-trifluormethyl-
-5-carboxymethyl-
-5-methoxycarbenylmethyl-
-5-ethoxycarbonylmethyl-
-5-phenoxycarbonylmethyl-
-5-carbamoylmethyl-
-5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)
-5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-(2,6-dimethylphenyl)-carbamoylmethyl)-
-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(2-oxopropyl)-
-5-(2-oxo-3,3-dimethyl-butyl)-
-5-(2-dimethylaminoethyl)-
-5-(2-anilinoethyl)-
-5-cyclopropylmethyl-
-5-cyclobutylmethyl-
-5-cyclopentylmethyl-
-5-cyclohexylmethyl-
-5-benzyl-
-5-(2-fluorbenzyl)-
-5-(2-chlorbenzyl)-
-5-(2-carboxybenzyl)-
-5-(2-ethoxycarbonylbenzyl)-
-5-(2-nitrobenzyl)-
-5-(2-dimethylaminobenzyl)-
-5-(2-acetamidobenzyl)-
-5-(4-methoxybenzyl)-
-5-(2-thienylmethyl)-
-5-phenacyl-
-5-(2-methoxyphenacyl)-
-5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
a) Analog Beispiel 4(a) erhält man aus 2-Butyl-3-(4-(1-cyan
methyl-2-imidazolyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP und
2-Brommethyl-benzoesäuremethylester das 2-Butyl-3-(4-(1-
cyanmethyl-2-imidazolyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-
methoxycarbonyl-benzyl)-3H-IP.
Analog erhält man die nachstehenden 2-Butyl-3-(4-(1-cyan
methyl-2-imidazolyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-
IPe:
mit Methyliodid: -5-methyl-
mit Isopropylbromid: -5-isopropyl-
mit Butylbromid: -5-butyl-
mit Trifluormethyliodid: -5-trifluormethyl-
mit Bromessigsäure: -5-carboxymethyl-
mit Bromessigsäuremethylester: -5-methoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäureethylester: -5-ethoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäurephenylester: -5-phenoxycarbonylmethyl-
mit Bromacetamid: -5-carbamoylmethyl-
mit N-Methyl-bromacetamid: -5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Dimethyl-chloracetamid: -5-(N, N-dimethyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Diethyl-chloracetamid: -5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloracetanilid: -5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloressigsäure-(2,6-dimethylanilid): -5-(N-(2,6-dimethylphenyl)-carbamoylmethyl)-
mit N-Methyl-N-phenyl-chloracetamid: -5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Bromaceton: -5-(2-oxopropyl)-
mit 1-Brom-3,3-dimethyl-2-butanon: -5-(2-oxo-3,3-dimethyl-butyl)-
mit 2-Dimethylaminoethylchlorid: -5-(2-dimethylamino-ethyl)-
mit 2-Anilinoethylchlorid: -5-(2-anilinoethyl)-
mit Cyclopropylmethylbromid: -5-cyclopropylmethyl-
mit Cyclobutylmethylchlorid: -5-cyclobutylmethyl-
mit Cyclopentylmethylchlorid: -5-cyclopentylmethyl-
mit Cyclohexylmethylchlorid: -5-cyclohexylmethyl-
mit Benzylbromid: -5-benzyl-
mit 2-Fluorbenzylbromid: -5-(2-fluorbenzyl)-
mit 2-Chlorbenzylbromid: -5-(2-chlorbenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure: -5-(2-carboxybenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure-ethylester: -5-(2-ethoxycarbonyl-benzyl)-
mit 2-Nitrobenzylchlorid: -5-(2-nitrobenzyl)-
mit 2-Dimethylaminobenzylchlorid: -5-(2-dimethylaminobenzyl)-
mit 2-Acetamidobenzylchlorid: -5-(2-acetamidobenzyl)-
mit 4-Methoxybenzylchlorid: -5-(4-methoxybenzyl)-
mit 2-Thienylmethylchlorid: -5-(2-thienylmethyl)-
mit Phenacylbromid: -5-phenacyl-
mit 2-Methoxyphenacylchlorid: -5-(2-methoxyphenacyl)-
mit 2-Oxo-2-(2-pyridyl)-ethylchlorid: -5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
mit Methyliodid: -5-methyl-
mit Isopropylbromid: -5-isopropyl-
mit Butylbromid: -5-butyl-
mit Trifluormethyliodid: -5-trifluormethyl-
mit Bromessigsäure: -5-carboxymethyl-
mit Bromessigsäuremethylester: -5-methoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäureethylester: -5-ethoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäurephenylester: -5-phenoxycarbonylmethyl-
mit Bromacetamid: -5-carbamoylmethyl-
mit N-Methyl-bromacetamid: -5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Dimethyl-chloracetamid: -5-(N, N-dimethyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Diethyl-chloracetamid: -5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloracetanilid: -5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloressigsäure-(2,6-dimethylanilid): -5-(N-(2,6-dimethylphenyl)-carbamoylmethyl)-
mit N-Methyl-N-phenyl-chloracetamid: -5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Bromaceton: -5-(2-oxopropyl)-
mit 1-Brom-3,3-dimethyl-2-butanon: -5-(2-oxo-3,3-dimethyl-butyl)-
mit 2-Dimethylaminoethylchlorid: -5-(2-dimethylamino-ethyl)-
mit 2-Anilinoethylchlorid: -5-(2-anilinoethyl)-
mit Cyclopropylmethylbromid: -5-cyclopropylmethyl-
mit Cyclobutylmethylchlorid: -5-cyclobutylmethyl-
mit Cyclopentylmethylchlorid: -5-cyclopentylmethyl-
mit Cyclohexylmethylchlorid: -5-cyclohexylmethyl-
mit Benzylbromid: -5-benzyl-
mit 2-Fluorbenzylbromid: -5-(2-fluorbenzyl)-
mit 2-Chlorbenzylbromid: -5-(2-chlorbenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure: -5-(2-carboxybenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure-ethylester: -5-(2-ethoxycarbonyl-benzyl)-
mit 2-Nitrobenzylchlorid: -5-(2-nitrobenzyl)-
mit 2-Dimethylaminobenzylchlorid: -5-(2-dimethylaminobenzyl)-
mit 2-Acetamidobenzylchlorid: -5-(2-acetamidobenzyl)-
mit 4-Methoxybenzylchlorid: -5-(4-methoxybenzyl)-
mit 2-Thienylmethylchlorid: -5-(2-thienylmethyl)-
mit Phenacylbromid: -5-phenacyl-
mit 2-Methoxyphenacylchlorid: -5-(2-methoxyphenacyl)-
mit 2-Oxo-2-(2-pyridyl)-ethylchlorid: -5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
b) Analog Beispiel 4 (b) erhält man aus den unter (a) angege
benen 1-Cyanmethyl-2-imidazolyl-Verbindungen mit Tri
methylzinnazid die nachstehenden 2-Butyl-3-(4-(1-(1H-5-
tetrazolyl-methyl)-2-imidazolyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-
oxo-5-R3-3H-IPe:
-5-methyl-
-5-isopropyl-
-5-butyl-
-5-trifluormethyl-
-5-carboxymethyl-
-5-methoxycarbonylmethyl-
-5-ethoxycarbonylmethyl
-5-phenoxycarbonylmethyl-
-5-carbamoylmethyl-
-5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)
-5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-(2,6-dimethylphenyl)-carbamoylmethyl)-
-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(2-oxopropyl)-
-5- (2-oxo-3,3-dimethyl-butyl)-
-5-(2-dimethylaminoethyl)-
-5-(2-anilinoethyl)-
-5-cyclopropylmethyl-
-5-cyclobutylmethyl-
-5-cyclopentylmethyl-
-5-cyclohexylmethyl-
-5-benzyl-
-5-(2-fluorbenzyl)-
-5-(2-chlorbenzyl)-
-5-(2-carboxybenzyl)
-5-(2-ethoxycarbonylbenzyl)-
-5-(2-nitrobenzyl)-
-5-(2-dimethylaminobenzyl)-
-5-(2-acetamidobenzyl)-
-5-(4-methoxybenzyl)-
-5-(2-thienylmethyl)-
-5-phenacyl-
-5-(2-methoxyphenacyl)-
-5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
-5-methyl-
-5-isopropyl-
-5-butyl-
-5-trifluormethyl-
-5-carboxymethyl-
-5-methoxycarbonylmethyl-
-5-ethoxycarbonylmethyl
-5-phenoxycarbonylmethyl-
-5-carbamoylmethyl-
-5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)
-5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-(2,6-dimethylphenyl)-carbamoylmethyl)-
-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(2-oxopropyl)-
-5- (2-oxo-3,3-dimethyl-butyl)-
-5-(2-dimethylaminoethyl)-
-5-(2-anilinoethyl)-
-5-cyclopropylmethyl-
-5-cyclobutylmethyl-
-5-cyclopentylmethyl-
-5-cyclohexylmethyl-
-5-benzyl-
-5-(2-fluorbenzyl)-
-5-(2-chlorbenzyl)-
-5-(2-carboxybenzyl)
-5-(2-ethoxycarbonylbenzyl)-
-5-(2-nitrobenzyl)-
-5-(2-dimethylaminobenzyl)-
-5-(2-acetamidobenzyl)-
-5-(4-methoxybenzyl)-
-5-(2-thienylmethyl)-
-5-phenacyl-
-5-(2-methoxyphenacyl)-
-5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
a) Analog Beispiel 4(a) erhält man aus 2-Butyl-3-(4-(1-cyan
methyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-
oxo-3H-IP und 2-Brommethyl-benzoesäuremethylester das
2-Butyl-3-(4-(1-cyanmethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl)-ben
zyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-methoxycarbonyl-benzyl)-3H-
IP.
Analog erhält man die nachstehenden 2-Butyl-3-(4-(1-cyan
methyl-4, 5-dichlor-2-imidazolyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-
oxo-5-R3-3H-IPe:
mit Methyliodid: -5-methyl-
mit Isopropylbromid: -5-isopropyl-
mit Butylbromid: -5-butyl-
mit Trifluormethyliodid: -5-trifluormethyl-
mit Bromessigsäure: -5-carboxymethyl-
mit Bromessigsäuremethylester: -5-methoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäureethylester: -5-ethoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäurephenylester: -5-phenoxycarbonylmethyl-
mit Bromacetamid: -5-carbamoylmethyl-
mit N-Methyl-bromacetamid: -5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Dimethyl-chloracetamid: -5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Diethyl-chloracetamid: -5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloracetanilid: -5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloressigsäure-(2,6-dimethylanilid): -5-(N-(2,6-dimethyl-phenyl)-carbamcylmethyl)-
mit N-Methyl-N-phenyl-chlor-acetamid: -5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Bromaceton: -5-(2-oxopropyl)-
mit 1-Brom-3, 3-dimethyl-2-butanon: -5-(2-oxo-3,3-dimethylbutyl)-
mit 2-Dimethylaminoethylchlorid: -5-(2-dimethylaminoethyl)-
mit 2-Anilinoethylchlorid: -5-(2-anilinoethyl)-
mit Cyclopropylmethylbromid: -5-cyclopropylmethyl-
mit Cyclobutylmethylchlorid: -5-cyclobutylmethyl-
mit Cyclopentylmethylchlorid: -5-cyclopentylmethyl-
mit Cyclohexylmethylchlorid -5-cyclohexylmethyl-
mit Benzylbromid: -5-benzyl-
mit 2-Fluorbenzylbromid: -5-(2-fluorbenzyl)-
mit 2-Chlorbenzylbromid: -5-(2-chlorbenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure: -5-(2-carboxybenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure-ethylester: -5-(2-ethoxycarbonylbenzyl)-
mit 2-Nitrobenzylchlorid: -5-(2-nitrobenzyl)-
mit 2-Dimethylaminobenzylchlorid: -5-(2-dimethylaminobenzyl)-
mit 2-Acetamidobenzylchlorid: -5-(2-acetamidobenzyl)-
mit 4-Methoxybenzylchlorid: -5-(4-methoxybenzyl)-
mit 2-Thienylmethylchlorid: -5-(2-thlenylmethyl)-
mit Phenacylbromid: -5-phenacyl-
mit 2-Methoxyphenacylchlorid: -5-(2-methoxyphenacyl)-
mit 2-Oxo-2-(2-pyridyl)-ethylchlorid: -5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
mit Methyliodid: -5-methyl-
mit Isopropylbromid: -5-isopropyl-
mit Butylbromid: -5-butyl-
mit Trifluormethyliodid: -5-trifluormethyl-
mit Bromessigsäure: -5-carboxymethyl-
mit Bromessigsäuremethylester: -5-methoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäureethylester: -5-ethoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäurephenylester: -5-phenoxycarbonylmethyl-
mit Bromacetamid: -5-carbamoylmethyl-
mit N-Methyl-bromacetamid: -5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Dimethyl-chloracetamid: -5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Diethyl-chloracetamid: -5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloracetanilid: -5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloressigsäure-(2,6-dimethylanilid): -5-(N-(2,6-dimethyl-phenyl)-carbamcylmethyl)-
mit N-Methyl-N-phenyl-chlor-acetamid: -5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Bromaceton: -5-(2-oxopropyl)-
mit 1-Brom-3, 3-dimethyl-2-butanon: -5-(2-oxo-3,3-dimethylbutyl)-
mit 2-Dimethylaminoethylchlorid: -5-(2-dimethylaminoethyl)-
mit 2-Anilinoethylchlorid: -5-(2-anilinoethyl)-
mit Cyclopropylmethylbromid: -5-cyclopropylmethyl-
mit Cyclobutylmethylchlorid: -5-cyclobutylmethyl-
mit Cyclopentylmethylchlorid: -5-cyclopentylmethyl-
mit Cyclohexylmethylchlorid -5-cyclohexylmethyl-
mit Benzylbromid: -5-benzyl-
mit 2-Fluorbenzylbromid: -5-(2-fluorbenzyl)-
mit 2-Chlorbenzylbromid: -5-(2-chlorbenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure: -5-(2-carboxybenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure-ethylester: -5-(2-ethoxycarbonylbenzyl)-
mit 2-Nitrobenzylchlorid: -5-(2-nitrobenzyl)-
mit 2-Dimethylaminobenzylchlorid: -5-(2-dimethylaminobenzyl)-
mit 2-Acetamidobenzylchlorid: -5-(2-acetamidobenzyl)-
mit 4-Methoxybenzylchlorid: -5-(4-methoxybenzyl)-
mit 2-Thienylmethylchlorid: -5-(2-thlenylmethyl)-
mit Phenacylbromid: -5-phenacyl-
mit 2-Methoxyphenacylchlorid: -5-(2-methoxyphenacyl)-
mit 2-Oxo-2-(2-pyridyl)-ethylchlorid: -5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
b) Analog Beispiel 4(b) erhält man aus den unter (a) angege
benen 1-Cyanmethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl-Verbindungen
mit Trimethylzinnazid die nachstehenden 2-Butyl-3-(4-(1-
(1H-5-tetrazolyl-methyl)-4,5-dichlor-2-imidazolyl)
benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IPe:
-5-methyl-
-5-isopropyl-
-5-butyl-
-5-trifluormethyl-
-5-carboxymethyl-
-5-methoxycarbonylmethyl-
-5-ethoxycarbonylmethyl-
-5-phenoxycarbonylmethyl-
-5-carbamoylmethyl-
-5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)
-5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-(2,6-dimethylphenyl)-carbamoylmethyl)-
-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(2-oxopropyl)-
-5-(2-oxo-3,3-dimethyl-butyl)-
-5-(2-dimethylaminoethyl)-
-5-(2-ani linoethyl)-
-5-cyclopropylmethyl-
-5-cyclobutylmethyl-
-5-cyclopentyhlmethyl-
-5-cyclohexylmethyl-
-5-benzyl-
-5-(2-fluorbenzyl)-
-5-(2-chlorbenzyl)-
-5-(2-carboxybenzyl)-
-5-(2-ethoxycarbonylbenzyl)-
-5-(2-nitrobenzyl)-
-5-(2-dimethylaminobenzyl)-
-5-(2-acetamidobenzyl)-
-5-(4-methoxybenzyl)-
-5-(2-thienylmethyl)-
-5-phenacyl-
-5 -(2-methoxyphenacyl)-
-5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
-5-methyl-
-5-isopropyl-
-5-butyl-
-5-trifluormethyl-
-5-carboxymethyl-
-5-methoxycarbonylmethyl-
-5-ethoxycarbonylmethyl-
-5-phenoxycarbonylmethyl-
-5-carbamoylmethyl-
-5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)
-5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-(2,6-dimethylphenyl)-carbamoylmethyl)-
-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(2-oxopropyl)-
-5-(2-oxo-3,3-dimethyl-butyl)-
-5-(2-dimethylaminoethyl)-
-5-(2-ani linoethyl)-
-5-cyclopropylmethyl-
-5-cyclobutylmethyl-
-5-cyclopentyhlmethyl-
-5-cyclohexylmethyl-
-5-benzyl-
-5-(2-fluorbenzyl)-
-5-(2-chlorbenzyl)-
-5-(2-carboxybenzyl)-
-5-(2-ethoxycarbonylbenzyl)-
-5-(2-nitrobenzyl)-
-5-(2-dimethylaminobenzyl)-
-5-(2-acetamidobenzyl)-
-5-(4-methoxybenzyl)-
-5-(2-thienylmethyl)-
-5-phenacyl-
-5 -(2-methoxyphenacyl)-
-5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
a) Analog Beispiel 4(a) erhält man aus 2-Butyl-3-(4-(1-
ethoxycarbonylmethyl-2-imidazolyl)-benzyl)-4,5-dihydro-
4-oxo-3H-IP und 2-Brommethyl-benzoesäure-thylester das
2-Butyl-3-(4-(1-ethoxycarbonylmethyl-2-imidazolyl)
benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-methoxycarbonyl-benzyl)-
3H-IP.
Analog erhält man die nachstehenden 2-Butyl-3-(4-(1-
ethoxycarbonylmethyl-2-imidazolyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-
oxo-5-R3-3H-IPe:
mit Methyliodid: -5-methyl-
mit Isopropylbromid: -5-isopropyl-
mit Butylbromid: -5-butyl-
mit Trifluormethyliodid: -5-trifluormethyl-
mit Bromessigsäure: -5-carboxymethyl-
mit Bromessigsäuremethylester: -5-methoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäureethylester: -5-ethoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäurephenylester: -5-phenoxycarbonylmethyl-
mit Bromacetamid: -5-carbamoylmethyl-
mit N-Methyl-bromacetamid: -5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Dimethyl-chloracetamid: -5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Diethyl-chloracetamid: -5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloracetanilid: -5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloressigsäure-(2,6-dimethylanilid): -5-(N-(2,6-dimethyl-phenyl)-carbamoylmethyl)-
mit N-Methyl-N-phenyl-chlor-acetamid: -5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Bromaceton: 5-(2-oxopropyl)-
mit 1-Brom-3,3-dimethyl-2-butanon: -5-(2-oxo-3,3-dimethyl-butyl)-
mit 2-Dimethylaminoethylchlorid: -5-(2-dimethylamino-ethyl)-
mit 2-Anilinoethylchlorid: -5-(2-anilinoethyl)-
mit Cyclopropylmethylbromid: -5-cyclopropylmethyl-
mit Cyclobutylmethylchlorid: -5-cyclobutylmethyl-
mit Cyclopentylmethylchlorid: -5-cyclopentylmethyl-
mit Cyclohexylmethylchlorid: -5-cyclohexylmethyl-
mit Benzylbromid: -5-benzyl-
mit 2-Fluorbenzylbromid: -5-(2-fluorbenzyl)-
mit 2-Chlorbenzylbromid: -5-(2-chlorbenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure: -5-(2-carboxybenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure-ethylester: -5-(2-ethoxycarbonyl-benzyl)-
mit 2-Nitrobenzylchlorid: -5-(2-nitrobenzyl)-
mit 2-Dimethylaminobenzyl-chlorid: -5-(2-dimethylamino-benzyl)-
mit 2-Acetamidobenzylchlorid: -5-(2-acetamidobenzyl)-
mit 4-Methoxybenzylchlorid: -5-(4-methoxybenzyl)-
mit 2-Thienylmethylchlorid: -5-(2-thienylmethyl)-
mit Phenacylbromid: -5-phenacyl-
mit 2-Methoxyphenacylchlorid: -5-(2-methoxyphenacyl)-
mit 2-Oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl-chlorid: -5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
mit Methyliodid: -5-methyl-
mit Isopropylbromid: -5-isopropyl-
mit Butylbromid: -5-butyl-
mit Trifluormethyliodid: -5-trifluormethyl-
mit Bromessigsäure: -5-carboxymethyl-
mit Bromessigsäuremethylester: -5-methoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäureethylester: -5-ethoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäurephenylester: -5-phenoxycarbonylmethyl-
mit Bromacetamid: -5-carbamoylmethyl-
mit N-Methyl-bromacetamid: -5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Dimethyl-chloracetamid: -5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Diethyl-chloracetamid: -5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloracetanilid: -5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloressigsäure-(2,6-dimethylanilid): -5-(N-(2,6-dimethyl-phenyl)-carbamoylmethyl)-
mit N-Methyl-N-phenyl-chlor-acetamid: -5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Bromaceton: 5-(2-oxopropyl)-
mit 1-Brom-3,3-dimethyl-2-butanon: -5-(2-oxo-3,3-dimethyl-butyl)-
mit 2-Dimethylaminoethylchlorid: -5-(2-dimethylamino-ethyl)-
mit 2-Anilinoethylchlorid: -5-(2-anilinoethyl)-
mit Cyclopropylmethylbromid: -5-cyclopropylmethyl-
mit Cyclobutylmethylchlorid: -5-cyclobutylmethyl-
mit Cyclopentylmethylchlorid: -5-cyclopentylmethyl-
mit Cyclohexylmethylchlorid: -5-cyclohexylmethyl-
mit Benzylbromid: -5-benzyl-
mit 2-Fluorbenzylbromid: -5-(2-fluorbenzyl)-
mit 2-Chlorbenzylbromid: -5-(2-chlorbenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure: -5-(2-carboxybenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure-ethylester: -5-(2-ethoxycarbonyl-benzyl)-
mit 2-Nitrobenzylchlorid: -5-(2-nitrobenzyl)-
mit 2-Dimethylaminobenzyl-chlorid: -5-(2-dimethylamino-benzyl)-
mit 2-Acetamidobenzylchlorid: -5-(2-acetamidobenzyl)-
mit 4-Methoxybenzylchlorid: -5-(4-methoxybenzyl)-
mit 2-Thienylmethylchlorid: -5-(2-thienylmethyl)-
mit Phenacylbromid: -5-phenacyl-
mit 2-Methoxyphenacylchlorid: -5-(2-methoxyphenacyl)-
mit 2-Oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl-chlorid: -5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
b) Ein Gemisch von 1 g 2-Butyl-3-(4-(1-ethoxycarbonyl
methyl-2-imidazolyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-
methoxycarbonyl-benzyl)-3H-IP, 12 ml wässeriger 2n NaOH-
Lösung und 48 ml Methanol wird 2 Stunden gekocht, dann
eingedampft. Man arbeitet wie üblich auf (wässerige
Salzsäure bis pH 3/Dichlormethan) und erhält 2-Butyl-
3-(4-(1-carboxymethyl-2-imidazolyl)-benzyl)-4,5-di
hydro-4-oxo-5-(2-carboxybenzyl)-3H-IP.
Analog erhält man durch Verseifung der vorstehend unter
(a) angegebenen Ester die nachstehenden 2-Butyl-3-(4-(1-
carboxymethyl-2-imidazolyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-
R³-3H-Ipe:
-5-methyl-
-5-isopropyl-
-5-butyl-
-5-trifluormethyl-
-5-carboxymethyl-
-5-methoxycarbonylmethyl-
-5-ethoxycarbonylmethyl-
-5-phenoxycarbonylmethyl-
-5-carbamoylmethyl-
-5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-(2,6-dimethylphenyl)-carbamoylmethyl)-
-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(2-oxopropyl)-
-5-(2-oxo-3,3-dimethyl-butyl)-
-5-(2-dimethylaminoethyl)-
-5-(2-anilinoethyl)-
-5-cyclopropylmethyl-
-5-cyclobutylmethyl-
-5-cyclopentylmethyl-
-5-cyclohexylmethyl-
-5-benzyl-
-5-(2-fluorbenzyl)-
-5-(2-chlorbenzyl)-
-5-(2-carboxybenzyl)-
-5-(2-ethoxycarbonylbenzyl)-
-5-(2-nitrobenzyl)-
-5-(2-dimethylaminobenzyl)-
-5-(2-acetamidobenzyl)-
-5-(4-methoxybenzyl)-
-5-(2-thienylmethyl)-
-5-phenacyl-
-5-(2-methoxyphenacyl)-
-5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
-5-methyl-
-5-isopropyl-
-5-butyl-
-5-trifluormethyl-
-5-carboxymethyl-
-5-methoxycarbonylmethyl-
-5-ethoxycarbonylmethyl-
-5-phenoxycarbonylmethyl-
-5-carbamoylmethyl-
-5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-(2,6-dimethylphenyl)-carbamoylmethyl)-
-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(2-oxopropyl)-
-5-(2-oxo-3,3-dimethyl-butyl)-
-5-(2-dimethylaminoethyl)-
-5-(2-anilinoethyl)-
-5-cyclopropylmethyl-
-5-cyclobutylmethyl-
-5-cyclopentylmethyl-
-5-cyclohexylmethyl-
-5-benzyl-
-5-(2-fluorbenzyl)-
-5-(2-chlorbenzyl)-
-5-(2-carboxybenzyl)-
-5-(2-ethoxycarbonylbenzyl)-
-5-(2-nitrobenzyl)-
-5-(2-dimethylaminobenzyl)-
-5-(2-acetamidobenzyl)-
-5-(4-methoxybenzyl)-
-5-(2-thienylmethyl)-
-5-phenacyl-
-5-(2-methoxyphenacyl)-
-5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
a) Analog Beispiel 4(a) erhält man aus 2-Butyl-3-(4-(1-
ethoxycarbonylmethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl)-benzyl)-
4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP und 2-Brommethyl-benzoesäure
methylester das 2-Butyl-3-(4-(1-ethoxycarbonylmethyl-4,5-
dichlor-2-imidazolyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-
methoxycarbonyl-benzyl)-3H-IP.
Analog erhält man die nachstehenden 2-Butyl-3-(4-(1-
ethoxycarbonylmethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl)-benzyl)-
4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IPe:
mit Methyliodid: -5-methyl-
mit Isopropylbromid: -5-isopropyl-
mit Butylbromid: -5-butyl-
mit Trifluormethyliodid: -5-trifluormethyl-
mit Bromessigsäure: -5-carboxymethyl-
mit Bromessigsäuremethylester: -5-methoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäureethylester: -5-ethoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäurephenylester: -5-phenoxycarbonylmethyl-
mit Bromacetamid: -5-carbamoylmethyl-
mit N-Methyl-bromacetamid: -5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Dimethyl-chloracetamid: -5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Diethyl-chloracetamid: -5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloracetanilid: -5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloressigsäure-(2,6-dimethylanilid): -5-(N-(2,6-dimethyl-phenyl)-carbamoylmethyl)-
mit N-Methyl-N-phenyl-chlor-acetamid: -5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Bromaceton: -5-(2-oxopropyl)-
mit 1-Brom-3,3-dimethyl-2-butanon: -5-(2-oxo-3,3-dimethylbutyl)-
mit 2-Dimethylaminoethylchlorid: -5-(2-dimethylaminoethyl)-
mit 2-Anilinoethylchlorid: -5-(2-anilinoethyl)-
mit Cyclopropylmethylbromid: -5-cyclopropylmethyl-
mit Cyclobutylmethylchlorid: -5-cyclobutylmethyl-
mit Cyclopentylmethylchlorid: -5-cyclopentylmethyl-
mit Cyclohexylmethylchlorid: -5-cyclohexylmethyl-
mit Benzylbromid: -5-benzyl-
mit 2-Fluorbenzylbromid: -5-(2-fluorbenzyl)-
mit 2-Chlorbenzylbromid: -5-(2-chlorbenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure: -5-(2-carboxybenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure-ethylester: -5-(2-ethoxycarbonylbenzyl)-
mit 2-Nitrobenzylchlorid: -5-(2-nitrobenzyl)-
mit 2-Dimethylaminobenzylchlorid: -5-(2-dimethylaminobenzyl)-
mit 2-Acetamidobenzylchlorid: -5-(2-acetamidobenzyl)-
mit 4-Methoxybenzylchlorid: -5-(4-methoxybenzyl)-
mit 2-Thienylmethylchlorid: -5-(2-thienylmethyl)-
mit Phenacylbromid: -5-phenacyl-
mit 2-Methoxyphenacylchlorid: -5-(2-methoxyphenacyl)-
mit 2-Oxo-2-(2-pyridyl)-ethylchlorid: -5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
mit Methyliodid: -5-methyl-
mit Isopropylbromid: -5-isopropyl-
mit Butylbromid: -5-butyl-
mit Trifluormethyliodid: -5-trifluormethyl-
mit Bromessigsäure: -5-carboxymethyl-
mit Bromessigsäuremethylester: -5-methoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäureethylester: -5-ethoxycarbonylmethyl-
mit Bromessigsäurephenylester: -5-phenoxycarbonylmethyl-
mit Bromacetamid: -5-carbamoylmethyl-
mit N-Methyl-bromacetamid: -5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Dimethyl-chloracetamid: -5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)-
mit N,N-Diethyl-chloracetamid: -5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloracetanilid: -5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Chloressigsäure-(2,6-dimethylanilid): -5-(N-(2,6-dimethyl-phenyl)-carbamoylmethyl)-
mit N-Methyl-N-phenyl-chlor-acetamid: -5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
mit Bromaceton: -5-(2-oxopropyl)-
mit 1-Brom-3,3-dimethyl-2-butanon: -5-(2-oxo-3,3-dimethylbutyl)-
mit 2-Dimethylaminoethylchlorid: -5-(2-dimethylaminoethyl)-
mit 2-Anilinoethylchlorid: -5-(2-anilinoethyl)-
mit Cyclopropylmethylbromid: -5-cyclopropylmethyl-
mit Cyclobutylmethylchlorid: -5-cyclobutylmethyl-
mit Cyclopentylmethylchlorid: -5-cyclopentylmethyl-
mit Cyclohexylmethylchlorid: -5-cyclohexylmethyl-
mit Benzylbromid: -5-benzyl-
mit 2-Fluorbenzylbromid: -5-(2-fluorbenzyl)-
mit 2-Chlorbenzylbromid: -5-(2-chlorbenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure: -5-(2-carboxybenzyl)-
mit 2-Brommethyl-benzoesäure-ethylester: -5-(2-ethoxycarbonylbenzyl)-
mit 2-Nitrobenzylchlorid: -5-(2-nitrobenzyl)-
mit 2-Dimethylaminobenzylchlorid: -5-(2-dimethylaminobenzyl)-
mit 2-Acetamidobenzylchlorid: -5-(2-acetamidobenzyl)-
mit 4-Methoxybenzylchlorid: -5-(4-methoxybenzyl)-
mit 2-Thienylmethylchlorid: -5-(2-thienylmethyl)-
mit Phenacylbromid: -5-phenacyl-
mit 2-Methoxyphenacylchlorid: -5-(2-methoxyphenacyl)-
mit 2-Oxo-2-(2-pyridyl)-ethylchlorid: -5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
b) Analog Beispiel 7 (b) erhält man durch Verseifung von
2-Butyl-3-(4-(1-ethoxycarbonylmethyl-4,5-dichlor-2-imi
dazolyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-methoxycarbonyl
benzyl)-3H-IP das 2-Butyl-3-(4-(1-carboxymethyl-4,5-di
chlor-2-imidazolyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-car
boxybenzyl)-3H-IP.
Analog erhält man durch Verseifung der vorstehend unter
(a) angegebenen Ester die nachstehenden 2-Butyl-3-(4-(1-
carboxymethyl-4,5-dichlor-2-imidazolyl)-benzyl)-4,5-di
hydro-4-oxo-5-R3-3H-IPe:
-5-methyl-
-5-isopropyl-
-5-butyl-
-5-trifluormethyl-
-5-carboxymethyl-
-5-methoxycarbonylmethyl-
-5-ethoxycarbonylmethyl-
-5-phenoxycarbonylmethyl-
-5-carbamoylmethyl-
-5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-(2,6-dimethylphenyl)-carbamoylmethyl)-
-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(2-oxopropyl)-
-5-(2-oxo-3,3-dimethyl-butyl)-
-5-(2-dimethylaminoethyl)-
-5-(2-anilinoethyl)-
-5-cyclopropylmethyl-
-5-cyclobutylmethyl-
-5-cyclopentylmethyl-
-5-cyclohexylmethyl-
-5-benzyl-
-5-(2-fluorbenzyl)-
-5-(2-chlorbenzyl)-
-5-(2-carboxybenzyl)-
-5-(2-ethoxycarbonylbenzyl)-
-5-(2-nitrobenzyl)-
-5-(2-dimethylaminobenzyl)-
-5-(2-acetamidobenzyl)-
-5-(4-methoxybenzyl)-
-5-(2-thienylmethyl)-
-5-phenacyl-
-5-(2-methoxyphenacyl)-
-5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
-5-methyl-
-5-isopropyl-
-5-butyl-
-5-trifluormethyl-
-5-carboxymethyl-
-5-methoxycarbonylmethyl-
-5-ethoxycarbonylmethyl-
-5-phenoxycarbonylmethyl-
-5-carbamoylmethyl-
-5-(N-methyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N,N-diethyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(N-(2,6-dimethylphenyl)-carbamoylmethyl)-
-5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoylmethyl)-
-5-(2-oxopropyl)-
-5-(2-oxo-3,3-dimethyl-butyl)-
-5-(2-dimethylaminoethyl)-
-5-(2-anilinoethyl)-
-5-cyclopropylmethyl-
-5-cyclobutylmethyl-
-5-cyclopentylmethyl-
-5-cyclohexylmethyl-
-5-benzyl-
-5-(2-fluorbenzyl)-
-5-(2-chlorbenzyl)-
-5-(2-carboxybenzyl)-
-5-(2-ethoxycarbonylbenzyl)-
-5-(2-nitrobenzyl)-
-5-(2-dimethylaminobenzyl)-
-5-(2-acetamidobenzyl)-
-5-(4-methoxybenzyl)-
-5-(2-thienylmethyl)-
-5-phenacyl-
-5-(2-methoxyphenacyl)-
-5-(2-oxo-2-(2-pyridyl)-ethyl)-.
Analog Beispiel 7(b) erhält man durch Verseifung von 2-Bu
tyl-3-(4-(2-(1H-5-tetrazolyl)-3-thienyl)-benzyl)-4,5-dihy
dro-4-oxo-5-(2-methoxycarbonylbenzyl)-3H-IP das 2-Butyl-3-(4-
(2-(1H-5-tetrazolyl)-3-thienyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-
(2-carboxybenzyl)-3H-IP.
Analog erhält man durch Verseifung der entsprechenden in den
Beispielen 4-6 angegebenen Methyl- oder Ethylester die dort
ebenfalls angegebenen Carbonsäuren.
Eine Lösung von 1 g 2-Butyl-3-(4-(2-(1H-5-tetrazolyl)-3-
thienyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-nitro-benzyl)-3H-IP
in 20 ml Methanol wird an 0,3 g 5%iger Pd-Kohle bei 20° und
Normaldruck bis zur Aufnahme der berechneten H2-Menge
hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, dampft ein und
erhält 2-Butyl-3-(4-(2-(1H-5-tetrazolyl)-3-thienyl)-ben
zyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-aminobenzyl)-3H-IP.
Eine Lösung von 1 g 2-Butyl-3-(4-(2-(1H-5-tetrazolyl)-3-
thienyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(6-BOC-amino-hexyl)-
3H-IP in 20 ml Dichlormethan und 20 ml Trifluoressigsäure
wird 1 Std. bei 20° gerührt, eingedampft und wie üblich
aufgearbeitet. Man erhält 2-Butyl-3-(4-(2-(1H-5-tetrazolyl)-
3-thienyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-(6-aminohexyl)-3H-IP.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zube
reitungen, die Wirkstoffe der Formel I oder ihre Salze ent
halten.
In üblicher Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung
gepreßt, die bei Bedarf mit einer üblichen Drageedecke auf
Sucrosegrundlage überzogen werden:
| Wirkstoff der Formel I|100 mg | |
| Mikrokristalline Cellulose | 278,8 mg |
| Lactose | 110 mg |
| Maisstärke | 11 mg |
| Magnesiumstearat | 5 mg |
| Feinteiliges Siliciumdioxid | 0,2 mg |
Übliche zweiteilige Hartgelatine-Kapseln werden jeweils
gefüllt mit
| Wirkstoff der Formel I|100 mg | |
| Lactose | 150 mg |
| Cellulose | 50 mg |
| Magnesiumstearat | 6 mg |
Übliche Weichgelatine-Kapseln werden mit einem Gemisch aus
jeweils 50 mg Wirkstoff und 250 mg Olivenöl gefüllt.
Eine Lösung von 200 g Wirkstoff in 2 kg 1,2-Propandiol wird
mit Wasser auf 10 l aufgefüllt und in Ampullen gefüllt, so
daß jede Ampulle 20 mg Wirkstoff enthält.
Eine wässerige Suspension des Wirkstoffs wird in üblicher
Weise hergestellt. Die Einheitsdosis (5 ml) enthält 100 mg
Wirkstoff, 100 mg Na-Carboxymethylcellulose, 5 mg Na-Benzoat
und 100 mg Sorbit.
Claims (10)
1. Imidazopyridinderivate der Formel I
worin
X O, S oder NR6,
R1 A, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis
zu 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-7
C-Atomen, OA oder SA,
R2 H oder Hal,
R3 H, R8 oder -CnH2n-R9,
R4 und R5 jeweils H, A oder Hal,
R6 H oder -CmH2m-R10,
R7 und R10 jeweils CN, COOR11 oder 1H-5-Tetrazolyl,
R8 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin auch ein oder mehrere H-Atom(e) durch F ersetzt sein kann (können),
R9 COOR12, CONR12R13, COA, NR12R13, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Ar, Het, COAr oder COHet,
R11, R12 und R13 jeweils H, A oder Ar,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine durch R8, OH, OR8, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHCOR8, NHSO2R8, Hal oder 1H-5-Tetrazolyl mono- oder disubstituierte Phenylgruppe,
Het einen fünf- oder sechsgliedrigen hetero aromatischen Rest mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der auch mit einem Benzol- oder Pyridinring kondensiert sein kann,
Hal W, Cl, Br oder I und
m und n jeweils 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten,
sowie ihre Salze.
R2 H oder Hal,
R3 H, R8 oder -CnH2n-R9,
R4 und R5 jeweils H, A oder Hal,
R6 H oder -CmH2m-R10,
R7 und R10 jeweils CN, COOR11 oder 1H-5-Tetrazolyl,
R8 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin auch ein oder mehrere H-Atom(e) durch F ersetzt sein kann (können),
R9 COOR12, CONR12R13, COA, NR12R13, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Ar, Het, COAr oder COHet,
R11, R12 und R13 jeweils H, A oder Ar,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine durch R8, OH, OR8, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHCOR8, NHSO2R8, Hal oder 1H-5-Tetrazolyl mono- oder disubstituierte Phenylgruppe,
Het einen fünf- oder sechsgliedrigen hetero aromatischen Rest mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der auch mit einem Benzol- oder Pyridinring kondensiert sein kann,
Hal W, Cl, Br oder I und
m und n jeweils 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten,
sowie ihre Salze.
2. a) 2-Butyl-3-(4-(2-cyan-3-thienyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4-
oxo-3H-imidazo[4,5-c]pyridin;
b) 2-Butyl-3-(4-(2-cyan-3-thienyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4- oxo-5-(2-methoxycarbonyl-benzyl)-3H-imidazo[4,5-c] pyridin;
c) 2-Butyl-3-(4-(2-(1H-5-tetrazolyl)-3-thienyl)-benzyl)- 4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-methoxycarbonyl-benzyl)- 3H-imidazo[4,5-c]pyridin.
b) 2-Butyl-3-(4-(2-cyan-3-thienyl)-benzyl)-4,5-dihydro-4- oxo-5-(2-methoxycarbonyl-benzyl)-3H-imidazo[4,5-c] pyridin;
c) 2-Butyl-3-(4-(2-(1H-5-tetrazolyl)-3-thienyl)-benzyl)- 4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-methoxycarbonyl-benzyl)- 3H-imidazo[4,5-c]pyridin.
3. Verfahren zur Herstellung von Imidazopyridinen der
Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch
gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II worin
E Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell angewandelte OH-Gruppe bedeutet und
X, -Y=Z-, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel IIIH-R IIIworin
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt
oder
a) eine Verbindung der Formel II worin
E Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell angewandelte OH-Gruppe bedeutet und
X, -Y=Z-, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel IIIH-R IIIworin
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt
oder
b) eine Verbindung der Formel IV
worin
R14 R1-CO oder H und
R15 H (falls R14 R1-CO ist) oder R1-CO (falls R14 H ist)
bedeuten
und
X, -Y=Z-, R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem cyclisierenden Mittel behandelt,
oder
R14 R1-CO oder H und
R15 H (falls R14 R1-CO ist) oder R1-CO (falls R14 H ist)
bedeuten
und
X, -Y=Z-, R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem cyclisierenden Mittel behandelt,
oder
c) eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktio
nellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysie
renden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit
setzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R, X und/oder -Y=Z- in einen oder mehrere andere Reste R, X und/oder -Y=Z- umwandelt und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R, X und/oder -Y=Z- in einen oder mehrere andere Reste R, X und/oder -Y=Z- umwandelt und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiolo
gisch unbedenklichen Säureadditionssalze zusammen mit
mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen
Träger- und Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform
bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen
Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach
Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenk
lichen Säureadditionssalze.
6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physio
logisch unbedenklichen Säureadditionssalze zur Bekämpfung
von Krankheiten.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Säure
additionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Säure
additionssalze bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4236026A DE4236026A1 (de) | 1992-10-24 | 1992-10-24 | Imidazopyridine |
| EP19930116789 EP0595151A3 (en) | 1992-10-24 | 1993-10-18 | Imidazopyridine derivates as antagonists of angiotensin ii |
| CZ932207A CZ220793A3 (en) | 1992-10-24 | 1993-10-19 | Imidazopyridines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised |
| AU50221/93A AU5022193A (en) | 1992-10-24 | 1993-10-21 | Imidazopyridines |
| NO933804A NO933804L (no) | 1992-10-24 | 1993-10-22 | Imidazopyridiner |
| CA002109025A CA2109025A1 (en) | 1992-10-24 | 1993-10-22 | Imidazopyridines |
| SK1162-93A SK116293A3 (en) | 1992-10-24 | 1993-10-22 | Imidazopiridines |
| CN93119490A CN1089608A (zh) | 1992-10-24 | 1993-10-22 | 咪唑并吡啶 |
| KR1019930022032A KR940009186A (ko) | 1992-10-24 | 1993-10-22 | 이미다조피리딘 |
| MX9306563A MX9306563A (es) | 1992-10-24 | 1993-10-22 | Derivados de imidazopiridinas, proceso para su preparacion y formulaciones farmaceuticas que los contienen. |
| HU9302996A HUT67278A (en) | 1992-10-24 | 1993-10-22 | Imiodazopyridins, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production |
| ZA937875A ZA937875B (en) | 1992-10-24 | 1993-10-22 | Imidazopyridines |
| US08/139,668 US5405964A (en) | 1992-10-24 | 1993-10-22 | Imidazopyridines |
| JP5265003A JPH06211851A (ja) | 1992-10-24 | 1993-10-22 | イミダゾピリジン |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4236026A DE4236026A1 (de) | 1992-10-24 | 1992-10-24 | Imidazopyridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4236026A1 true DE4236026A1 (de) | 1994-04-28 |
Family
ID=6471320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4236026A Withdrawn DE4236026A1 (de) | 1992-10-24 | 1992-10-24 | Imidazopyridine |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5405964A (de) |
| EP (1) | EP0595151A3 (de) |
| JP (1) | JPH06211851A (de) |
| KR (1) | KR940009186A (de) |
| CN (1) | CN1089608A (de) |
| AU (1) | AU5022193A (de) |
| CA (1) | CA2109025A1 (de) |
| CZ (1) | CZ220793A3 (de) |
| DE (1) | DE4236026A1 (de) |
| HU (1) | HUT67278A (de) |
| MX (1) | MX9306563A (de) |
| NO (1) | NO933804L (de) |
| SK (1) | SK116293A3 (de) |
| ZA (1) | ZA937875B (de) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005063744A2 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | K.U. Leuven Research & Development | IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF ANTIVIRAL TREATMENT |
| US7737162B2 (en) | 2002-07-03 | 2010-06-15 | Gilead Sciences, Inc. | Viral inhibitors |
| US7754720B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridazine compound and use thereof |
| US7795276B2 (en) | 2004-12-21 | 2010-09-14 | Gilead Sciences, Inc. | Imiadazo[4,5-c] pyridine compound and method of antiviral treatment |
| US8106054B2 (en) | 2007-07-06 | 2012-01-31 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline pyridazine compound |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4432860A1 (de) * | 1994-09-15 | 1996-03-21 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| DE19845153A1 (de) | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5036048A (en) * | 1986-03-07 | 1991-07-30 | Schering Corporation | Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| US5140037A (en) * | 1990-03-20 | 1992-08-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists |
| WO1991019697A1 (en) * | 1990-06-19 | 1991-12-26 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Pyridine derivative with angiotensin ii antagonism |
| US5210092A (en) * | 1990-09-25 | 1993-05-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives |
| US5177074A (en) * | 1991-03-26 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| DE4110019C2 (de) * | 1991-03-27 | 2000-04-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
-
1992
- 1992-10-24 DE DE4236026A patent/DE4236026A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-10-18 EP EP19930116789 patent/EP0595151A3/de not_active Withdrawn
- 1993-10-19 CZ CZ932207A patent/CZ220793A3/cs unknown
- 1993-10-21 AU AU50221/93A patent/AU5022193A/en not_active Abandoned
- 1993-10-22 SK SK1162-93A patent/SK116293A3/sk unknown
- 1993-10-22 MX MX9306563A patent/MX9306563A/es unknown
- 1993-10-22 NO NO933804A patent/NO933804L/no unknown
- 1993-10-22 KR KR1019930022032A patent/KR940009186A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-10-22 JP JP5265003A patent/JPH06211851A/ja active Pending
- 1993-10-22 US US08/139,668 patent/US5405964A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-22 CN CN93119490A patent/CN1089608A/zh active Pending
- 1993-10-22 ZA ZA937875A patent/ZA937875B/xx unknown
- 1993-10-22 CA CA002109025A patent/CA2109025A1/en not_active Abandoned
- 1993-10-22 HU HU9302996A patent/HUT67278A/hu unknown
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7737162B2 (en) | 2002-07-03 | 2010-06-15 | Gilead Sciences, Inc. | Viral inhibitors |
| US8779141B2 (en) | 2002-07-03 | 2014-07-15 | Gilead Sciences, Inc. | Viral inhibitors |
| WO2005063744A2 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | K.U. Leuven Research & Development | IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF ANTIVIRAL TREATMENT |
| US7648998B2 (en) | 2003-12-22 | 2010-01-19 | K.U. Leuven Research & Development | Imidazo 4,5-c pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
| US8329727B2 (en) | 2003-12-22 | 2012-12-11 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
| US7795276B2 (en) | 2004-12-21 | 2010-09-14 | Gilead Sciences, Inc. | Imiadazo[4,5-c] pyridine compound and method of antiviral treatment |
| US7754720B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridazine compound and use thereof |
| US7956184B2 (en) | 2006-07-07 | 2011-06-07 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridazine compound and use thereof |
| US8569487B2 (en) | 2006-07-07 | 2013-10-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridazine compound and use thereof |
| US8106054B2 (en) | 2007-07-06 | 2012-01-31 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline pyridazine compound |
| US8569488B2 (en) | 2007-07-06 | 2013-10-29 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline pyridazine compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5405964A (en) | 1995-04-11 |
| SK116293A3 (en) | 1994-11-09 |
| HU9302996D0 (en) | 1994-01-28 |
| NO933804L (no) | 1994-04-25 |
| CA2109025A1 (en) | 1994-04-25 |
| ZA937875B (en) | 1994-05-24 |
| MX9306563A (es) | 1994-06-30 |
| JPH06211851A (ja) | 1994-08-02 |
| CZ220793A3 (en) | 1994-05-18 |
| EP0595151A2 (de) | 1994-05-04 |
| KR940009186A (ko) | 1994-05-20 |
| AU5022193A (en) | 1994-05-05 |
| CN1089608A (zh) | 1994-07-20 |
| EP0595151A3 (en) | 1994-06-29 |
| HUT67278A (en) | 1995-03-28 |
| NO933804D0 (no) | 1993-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0505893B1 (de) | Imidazopyridine | |
| EP0547514A2 (de) | Imidazopyridinderivate mit angiotensin-II antagonistischen Eigenschaften | |
| EP0602521A1 (de) | Imidazopyridine | |
| EP0702013B1 (de) | Imidazopyridine | |
| DE4339868A1 (de) | Imidazopyridazine | |
| DE60107687T2 (de) | Cyclpentanoindole, mischungen derartige verbindungen enthaltend und behandlungsmethoden | |
| DE4305602A1 (de) | Imidazopyridine | |
| DE4341453A1 (de) | Imidazopyridine | |
| DE60005355T2 (de) | Bradikinin b1 rezeptor antagonisten | |
| DE4237656A1 (de) | Benzimidazolderivate | |
| EP1226143B1 (de) | Imidazopyridinderivate als phosphodiesterase vii-hemmer | |
| DE10057754A1 (de) | Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate | |
| DE4318813A1 (de) | Imidazopyridine | |
| DE4236026A1 (de) | Imidazopyridine | |
| EP0564960A1 (de) | Imidazopyridine als Angiotensin II antagonisten | |
| DE4208304A1 (de) | 2-oxochinolinderivate | |
| DE4230464A1 (de) | Imidazolderivate | |
| DE4140519A1 (de) | Benzofurane | |
| DE4300912A1 (de) | Chinazolinderivate | |
| DE4305279A1 (de) | Triazolopyrimidine | |
| DE4336051A1 (de) | 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridine | |
| DE4227773A1 (de) | Di- bzw. Triazindione | |
| DE4342724A1 (de) | 1,2-Dihydro-2-oxopyridine | |
| EP0647627A1 (de) | 1,2-Dihydro-2-oxo-3-Methylsulfonylaminomethyl-Pyridine als Angiotensin II Antagonisten | |
| DE3132754A1 (de) | "2-aryl-imidazo(4,5-b)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung" |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |