DE4342724A1 - 1,2-Dihydro-2-oxopyridine - Google Patents
1,2-Dihydro-2-oxopyridineInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 1,2-Dihydro-2-oxopyridine der Formel I
worin
R¹ den Rest
R¹ den Rest
R² COOH, COOA, CN, NO₂, NH₂, NHCOR⁷, NHSO₂R⁷ oder
1H-5-Tetrazolyl,
R³ H, A, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2-6 C-Atomen,
R⁴ H, CmH2mR⁸, COOH, COOA oder CONR⁹R¹⁰,
R⁵, R⁶, R⁹ und R¹⁰ jeweils H, A CnH2n-(Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen) oder CnH2nAr,
R⁷ A oder ein- oder mehrfach durch F substituiertes A,
R⁸ A, Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Ar oder Het,
NR⁵R⁶ und NR⁹R¹⁰ auch jeweils Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Succinimido oder Phthalimido,
X und Y jeweils H oder zusammen eine Bindung,
m 0, 1, 2 oder 3,
n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF₃, Hal oder NO₂ substituiertes Phenyl,
Hal F, Cl, Br oder I und
Het einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1-4 N-, O- und/oder S-Atome enthält und auch mit einem Benzol- oder Pyridinring kondensiert und/oder durch 1 oder 2 Gruppen A substituiert sein kann bedeuten,
sowie ihre Salze.
R³ H, A, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2-6 C-Atomen,
R⁴ H, CmH2mR⁸, COOH, COOA oder CONR⁹R¹⁰,
R⁵, R⁶, R⁹ und R¹⁰ jeweils H, A CnH2n-(Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen) oder CnH2nAr,
R⁷ A oder ein- oder mehrfach durch F substituiertes A,
R⁸ A, Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Ar oder Het,
NR⁵R⁶ und NR⁹R¹⁰ auch jeweils Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Succinimido oder Phthalimido,
X und Y jeweils H oder zusammen eine Bindung,
m 0, 1, 2 oder 3,
n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF₃, Hal oder NO₂ substituiertes Phenyl,
Hal F, Cl, Br oder I und
Het einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1-4 N-, O- und/oder S-Atome enthält und auch mit einem Benzol- oder Pyridinring kondensiert und/oder durch 1 oder 2 Gruppen A substituiert sein kann bedeuten,
sowie ihre Salze.
Ähnliche Verbindungen sind aus DE-A1-41 29 340 und EP-A1-0542059
bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen
Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von
Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei
guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften be
sitzen. Insbesondere zeigen sie angiotensin II-antagonistische Eigenschaften
und können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinär
medizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie
von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrankheiten, vor allem zur Behandlung der
angiotensin II-abhängigen Hypertension, des Aldosteronismus, der Herz
insuffizienz und des erhöhten Augeninnendrucks sowie von Störungen des
Zentralnervensystems, ferner von Hypertrophie und Hyperplasie der
Blutgefäße und des Herzens, Angina pectoris, Herzinfarkt, Schlaganfall,
Restenosen und Angioplastie nach By-pass-Operationen, von ischämischen
peripheren Durchblutungsstörungen, Arteriosklerose, Glaukomen, macula
rer Degeneration, Hyperurikämie, Nierenfunktionsstörungen, z. B. Nieren
versagen, Nephropathia diabetica, Retinopathia diabetica, Psoriasis, von
gastrointestinalen Erkrankungen, Blasenerkrankungen, Lungenödemen,
chronischer Bronchitis, angiotensin II-vermittelten Störungen in weiblichen
Fortpflanzungsorganen, Wahrnehmungsstörungen, z. B. Demenz, Amnesie,
Gedächtnisfunktionsstörungen, Angstzuständen, Depression, Epilepsie, des
Parkinson-Syndroms und/oder der Bulimie.
Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden
ermittelt werden, wie sie z. B. in der US-PS 4 880 804, der US-PS 50 36 048
und der WO 91/14367 beschrieben sind, ferner von A.T. Chiu et al.,
J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867-874 (1989), und von P.C. Wong et al.,
ibid. 252, 719-725 (1990; in vivo, an Ratten).
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihrer
Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
- (a) eine Verbindung der Formel II
worinE Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewan
delte OH-Gruppe bedeutet und
R² die bei Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel IIIH-R¹ IIIworin
R¹ die bei Formel I angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, oder - (b) eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionelle Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysie renden Mittel freisetzt, oder
- (c) ein Carbonsäurederivat, das der Formel I entspricht, aber an Stelle der Gruppe NR⁵R⁶ eine Gruppe OR⁵ enthält, mit einem Amin der Formel HNR⁵R⁶ umsetzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere der
Reste R¹, R², X und/oder Y in (einen) andere(n) Rest(e) R¹, R², X und/oder
Y umwandelt und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer
Salze umwandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R¹ bis R¹⁰, X, Y, m,
n, A, Ar, Hal, Het und E die bei den Formeln I bis III angegebenen
Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln hat A 1-6, vorzugsweise 1, 2, 3, oder 4
C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, sek.-Butyl, oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-,2- oder 3-
Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-,
2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethyl
butyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methyl
propyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl.
Ar ist vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl, ferner bevorzugt o-, m- oder
p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m-
oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Isopro
poxyphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Fluor
phenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder
p-Nitrophenyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch J.
Het ist vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-,2- oder
3-Pyrrolyl, 1-,2-,4- oder 5-Imidazolyl, 1-,3-,4- oder 5-Pyrazolyl, 2-,4-
oder 5-Oxazolyl, 3-,4- oder 5-Isoxazolyl, 2-,4- oder 5-Thiazolyl, 3-,4-
oder 5-Isothiazolyl, 2-,3- oder 4-Pyridyl, 2-,4-,5- oder 6-Pyrimidinyl,
weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3-
oder -5-yl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl,
1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -4-yl, 2,1,5-Thia
diazol-3- oder -4-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-,3-,4-,5-,6- oder
7-Benzofuryl, 2-,3-,4-,5-,6- oder 7-Benzothienyl, 1-,2-,3-,4-,5-,6-
oder 7-Indolyl, 1-,2-,3-,4-,5-,6- oder 7-Isoindolyl, 1-,2-,4- oder 5-Benz
imidazolyl, 1-,3-,4-,5-,6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-,4-,5-,6- oder
7-Benzoxazolyl, 3-,4-,5-,6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-,4-,5-,6- oder
7-Benzthiazolyl, 2-,4-,5-,6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-,5-,6- oder
7-Benz-2-1,3-oxadiazolyl, 2-,3-,4-,5-,6-,7- oder 8-Chinolinyl, 1-,3-,4-,
5-,6-,7- oder 8-Isochinolinyl, 3-,4-,5-,6-,7- oder 8-Cinnolinyl, 2-,4-,5-,
6-,7- oder 8-Chinazolinyl, 1H-1-,-2-,-5-,-6- oder -7-Imidazo[4,5-b]pyri
dyl, 3H-2-,-3-,-5-,-6- oder -7-Imidazo[4,5-b]pyridyl, 1H-1-,-2-,-4-,-6-
oder -7-Imidazo[4,5-c]pyridyl, 3H-2-,-3-,-4-,-6- oder -7-Imidazo-
[4,5-c]pyridyl.
In den Begriff "Het" eingeschlossen sind auch die homologen Reste, in
denen der heteroaromatische Ring durch eine oder mehrere, vorzugsweise
1 oder 2, A-Gruppen, vorzugsweise Methyl- und/oder Ethylgruppen
substituiert ist, z. B. 3-, 4- oder 5-Methyl-2-furyl, 2-, 4- oder 5-Methyl-
3-furyl, 2,4-Dimethyl-3-furyl, 3-, 4- oder 5-Methyl-2-thienyl, 3-Methyl-
5-tert.-butyl-2-thienyl, 2-, 4- oder 5-Methyl-3-thienyl, 2- oder 3-Methyl-
1-pyrrolyl, 1-,3-,4- oder 5-Methyl-2-pyrrolyl, 3,5-Dimethyl-4-ethyl-
2-pyrrolyl, 2-,4- oder 5-Methyl-1-imidazolyl, 4-Methyl-5-pyrazolyl, 4-
oder 5-Methyl-3-isooxazolyl, 3- oder 5-Methyl-4-isoxazolyl, 3- oder
4-Methyl-5-isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl, 4- oder 5-Methyl-
2-thiazolyl, 4- oder 5-Ethyl-2-thiazolyl, 2- oder 5-Methyl-4-thiazolyl,
2- oder 4-Methyl-5-thiazolyl, 2,4-Dimethyl-5-thiazolyl, 3-,4-,5- oder
6-Methyl-2-pyridyl, 2-,4-,5- oder 6-Methyl-3-pyridyl, 2- oder 3-Methyl-
4-pyridyl, 4-Methyl-2-pyrimidinyl, 4,5-Diniethyl-2-pyrimidinyl, 2-,5- oder
6-Methyl-4-pyrimidinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl, 3-,4-,5-,6- oder
7-Methyl-2-benzofuryl, 2-Ethyl-3-benzofuryl, 3-,4-,5-,6- oder 7-Methyl-
2-benzothienyl, 3-Ethyl-2-benzothienyl, 1-,2-,4-,5-,6- oder 7-Methyl-
3-indolyl, 1-Methyl-5- oder 6-benzimidazolyl, 1-Ethyl-5- oder 6-benzimida
zolyl.
Die Gruppen -CmH₂- und -CnH2n- sind vorzugsweise geradkettig und
stehen somit bevorzugt für -(CH₂)m- und -(CH₂)n, insbesondere für -CH₂-,
ferner für -CH₂CH₂- oder -(CH₂)₃-, CnH2n auch für -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅- oder
-(CH₂)₆-, aber auch z. B. für -CH(CH₃)-, -CH(CH₃)-CH₂- oder
-CH₂CH(CH₃)-. Die Parameter m und/oder n können auch 0 sein, so daß die
Gruppen CmH2m- und/oder -CH₂n fehlen.
Alkenyl hat 2-6, vorzugsweise 2, 3 oder 4 C-Atome und bedeutet bevorzugt
Vinyl, Allyl, 1-Propen-1-yl, 1-Propen-2-yl, 1-,2- oder 3-Buten-1-yl, 1-,2-
oder 3-Buten-2-yl.
Alkenyl hat 2-6, vorzugsweise 2, 3 oder 4 C-Atome und bedeutet bevorzugt
Ethinyl, 1- oder 3-Propin-1-yl, 1-,2- oder 2-Butin-1-yl.
"Durch F substituiertes A" bedeutet durch 1-13, insbesondere durch 1-7
F-Atome substituiertes Alkyl mit 1-6, insbesondere 1-3 C-Atomen, vorzugs
weise CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂-CF₃, CF₂-CF₃, CH₂-CH₂-CF₃, CH₂-CF₂-CF₃,
C₃F₇, (CF₃)₂CH, iso-C₃F₇.
Cycloalkyl hat 3-8, bevorzugt 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet
bevorzugt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Der Rest R² ist bevorzugt 1H-5-Tetrazolyl, ferner bevorzugt CN oder
COOA.
Der Rest R³ ist bevorzugt A, inbesondere Butyl, ferner bevorzugt Ethyl oder
Propyl.
Der Rest R⁴ ist vorzugsweise H, Cycloalkyl wie Cyclopropyl, Cycloalkyl
methyl wie Cyclopropylmethyl oder Cyclohexylmethyl, Ar wie Phenyl,
Ar-methyl wie Benzyl oder Het-methyl wie 2- oder 3-Thienylmethyl.
Die Reste R⁵ und R⁶ sind vorzugsweise gleich und bedeuten vorzugsweise
H, A wie Methyl oder Ethyl oder Ar wie Phenyl.
Der Rest R⁷ ist vorzugsweise A, insbesondere Methyl oder Ethyl, oder CF₃.
Der Rest R⁸ ist vorzugsweise Cycloalkyl wie Cyclopropyl oder Cyclohexyl,
Ar wie Phenyl oder Het wie 2- oder 3-Thienyl.
Die Reste R⁹ und R¹⁰ sind bevorzugt gleich und bedeuten jeweils vorzugs
weise H, A (insbesondere mit 1-3 C-Atomen) oder Ar wie Phenyl.
Die Verbindungen der Formel I können Stereoisomere (cis- und -
bevorzugt - trans-Isomere) bilden. Sie können auch ein oder mehrere
chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen - optisch-aktiven oder
optisch-inaktiven - Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese
Formen und ihre Gemische.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen
Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste
eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige
bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teil
formeln Ia bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und
worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene
Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R² CN oder 1H-5-Tetrazolyl bedeutet;
in Ib R³ Alkyl mit 2-5 C-Atomen bedeutet;
in Ic R⁴ H, CmH2mR⁸, COOA oder CONR⁹H¹⁰,
R⁸ Cyloalkyl mit 3-6 C-Atomen, Phenyl oder Thienyl,
NR⁹R¹⁰ NH₂, N(A)₂, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino und
m 0 oder 1 bedeuten;
in Id NR⁵R⁶ NH₂, N(A)₂, Diphenylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeutet;
in Ie R² CN oder 1H-5-Tetrazolyl und
R³ Alkyl mit 2-5 C-Atomen bedeuten;
in If R² CN oder 1H-5-Tetrazolyl,
R³ Alkyl mit 2-5 C-Atomen,
R⁴ H, CmH2mR⁸, COOA oder CONR⁹R¹⁰,
NR⁵R⁶ NH₂, N(A)₂, Diphenylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino,
R⁸ Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, Phenyl oder Thienyl,
NR⁹R¹⁰ NH₂, N(A)₂, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino und
m 0 oder 1 bedeuten;
in Ig R² 1H-5-Tetrazolyl,
R³ Butyl,
R⁴ H, CmH2mR⁸, COO-C₁-C₃-alkyl oder CONR⁹R¹⁰,
NR⁵R⁶ NH₂, N(C₂H₅)₂, Diphenylamino, Piperidino oder Morpholino,
R⁸ Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Thienyl,
NR⁹R¹⁰ NH₂, N(C₂H₅)₂, Diphenylamino, Piperidino oder Morpholino und
m 0 oder 1 bedeuten.
in Ia R² CN oder 1H-5-Tetrazolyl bedeutet;
in Ib R³ Alkyl mit 2-5 C-Atomen bedeutet;
in Ic R⁴ H, CmH2mR⁸, COOA oder CONR⁹H¹⁰,
R⁸ Cyloalkyl mit 3-6 C-Atomen, Phenyl oder Thienyl,
NR⁹R¹⁰ NH₂, N(A)₂, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino und
m 0 oder 1 bedeuten;
in Id NR⁵R⁶ NH₂, N(A)₂, Diphenylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeutet;
in Ie R² CN oder 1H-5-Tetrazolyl und
R³ Alkyl mit 2-5 C-Atomen bedeuten;
in If R² CN oder 1H-5-Tetrazolyl,
R³ Alkyl mit 2-5 C-Atomen,
R⁴ H, CmH2mR⁸, COOA oder CONR⁹R¹⁰,
NR⁵R⁶ NH₂, N(A)₂, Diphenylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino,
R⁸ Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, Phenyl oder Thienyl,
NR⁹R¹⁰ NH₂, N(A)₂, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino und
m 0 oder 1 bedeuten;
in Ig R² 1H-5-Tetrazolyl,
R³ Butyl,
R⁴ H, CmH2mR⁸, COO-C₁-C₃-alkyl oder CONR⁹R¹⁰,
NR⁵R⁶ NH₂, N(C₂H₅)₂, Diphenylamino, Piperidino oder Morpholino,
R⁸ Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Thienyl,
NR⁹R¹⁰ NH₂, N(C₂H₅)₂, Diphenylamino, Piperidino oder Morpholino und
m 0 oder 1 bedeuten.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formeln Ih sowie Iah bis Igh,
die den Formeln I sowie Ia bis Ig entsprechen, worin aber X und Y
zusammen eine Bindung bedeuten.
Ferner sind bevorzugt Verbindungen der Formeln Ii sowie Iai bis Igi, die
den Formeln I sowie Ia bis Ig entsprechen, worin aber X und Y jeweils H
bedeuten.
Vor allem bevorzugt sind Verbindungen der Formeln I sowie Ia bis Ii,
Iah bis Igh und Iai bis Igi, worin R⁴ = H bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer
Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden herge
stellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-
Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;
insbesondere aber US-PS 4 880 804) beschrieben sind, und zwar unter
Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und
geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher
erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden,
so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort
weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden,
indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III
umsetzt.
In den Verbindungen der Formel II bedeutet E vorzugsweise Cl, Br, I oder
eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe wie Alkyl
sulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder
Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolyl
sulfonyloxy).
Die Umsetzung von II mit III erfolgt zweckmäßig, indem man zunächst III
durch Behandeln mit einer Base in ein Salz umwandelt, z. B. mit einem
Alkalimetallalkoholat wie CH₃ONa in einem Alkohol wie CH₃OH oder mit
NaH oder K-tert.-Butylat in Dimethylformamid (DMF), und dieses dann in
einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Amid wie DMF oder Dimethyl
acetamid oder einem Sulfoxid wie Dimethylsulfoxid (DMSO), mit II
umsetzt, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -20 und 100°,
vorzugsweise zwischen 10 und 30°.
Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind teilweise bekannt. Falls sie
nicht bekannt sind, können sie nach bekannten Methoden in Analogie zu
bekannten Stoffen hergestellt werden. Verbindungen der Formel II sind
weitgehend bekannt (vgl. z. B. EP-A2 400974). Verbindungen der For
mel III sind beispielsweise erhältlich durch Reduktion von 1,2-Dihydro-
2-oxo-3-cyan-6-R³-pyridinen zu 1,2-Dihydro-2-oxo-3-formyl-6-R³-pyri
dinen und Kondensation mit Verbindungen der Formel R⁴-CH₂-CONRSR⁶
oder deren funktionellen Derivaten. Verbindungen der Formel III, worin R⁴
= H ist, können hergestellt werden durch Umsetzung der genannten 1,2-Di
hydro-2-oxo-3-formyl-6-R³-pyridine mit Phosphonoessigsäurederivaten der
Formel (AO)₂POCH₂COOA zu 3-(1,2-Dihydro-2-oxo-6-R³-3-pyridyl)-pro
pionsäurealkylestern und nachfolgende Umsetzung mit Aminen der Formel
NHR⁵R⁶.
Man kann ferner eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funk
tionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden (z. B.
hydrolysierenden) oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzen.
So ist es möglich, nach einer der angegebenen Methoden eine Verbindung
herzustellen, die der Formel I entspricht, aber an Stelle einer Tetrazolyl
gruppe eine funktionell abgewandelte (durch eine Schutzgruppe geschützte)
Tetrazolylgruppe enthält. Als Schutzgruppen eignen sich beispielsweise:
Triphenylmethyl, abspaltbar mit HCOOH oder HCl in einem inerten
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. Methanol oder Ether/
Dichlormethan/Methanol; 2-Cyanethyl, abspaltbar mit NaOH in Wasser/
Tetrahydrofuran (THF); p-Nitrobenzyl, abspaltbar mit H₂/Raney-Nickel in
Ethanol (vgl. EP-A2-0 291 969).
Eine Verbindung der Formel I ist außerdem erhältlich, indem man ein
Carbonsäurederivat, das der Formel I entspricht, aber an Stelle der Gruppe
NR⁵R⁶ eine Gruppe OR⁵ enthält, mit einem Amin der Formel HNR⁵R⁶ um
setzt. Bei den Ausgangsstoffen handelt es sich um Carbonsäuren (R⁵ = H)
oder Ester (R⁵ ≠ H). Bei der Umsetzung der Carbonsäure mit dem Amin
arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie
1,1′-Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid in einem inerten
Lösungsmittel wie THF. Die Ester werden mit den Aminen zweckmäßig in
einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff wie Toluol,
umgesetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen in der Regel zwischen 0 und
150°, vorzugsweise zwischen 20 und 110°.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbin
dung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere der Reste
R¹, R², X und/oder Y in andere Reste R¹, R², X und/oder Y umwandelt,
z. B. indem man Nitrogruppen (z. B. durch Hydrierung an Raney-Nickel in
einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen
reduziert und/oder freie Amino- und/oder Hydroxygruppen funktionell
abwandelt und/oder funktionell abgewandelte Amino- und/oder Hydroxy
gruppen durch Solvolyse oder Hydrogenolyse freisetzt und/oder Halogen
atome (z. B. durch Reaktion mit Alkalimetall-alkoholaten) durch
OA-Gruppen ersetzt und/oder Nitrilgruppen zu COOH-Gruppen hydroly
siert oder mit Derivaten der Stickstoffwasserstoffsäure zu Tetrazolylgruppen
umsetzt und/oder indem man eine ungesättigte Verbindung der Formel I,
worin X und Y zusammen eine Bindung bedeuten (= Ih), zu einer
Verbindung der Formel I, worin X und Y jeweils H bedeuten (= Ii) hydriert
(z. B. an einem Katalysator wie Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie
Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 100°, vorzugsweise 10-30° und
Drucken zwischen 1 und 200 at, vorzugsweise 1 at) oder indem man
umgekehrt eine Verbindung der Formel Ii zu einer Verbindung der Formel
Ih dehydriert.
So kann man beispielsweise freie Aminogruppen mit einem Säurechlorid
oder -anhydrid acylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie
Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethyl
amin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell
abgewandelte Amino- und/oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder
Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. So kann
z. B. eine Verbindung der Formel I, die eine NHCOR⁷- oder eine AOOC-
Gruppe enthält, in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt
werden, die statt dessen eine NH₂- oder eine HOOC-Gruppe enthält. AOOC-
Gruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder
Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Umsetzung von Nitrilen der Formel I (R² = CN) mit Derivaten der Stick
stoffwasserstoffsäure führt zu Tetrazolen der Formel I (R² = 1H-5-Tetra
zolyl). Bevorzugt verwendet man Trialkylzinnazide wie Trimethylzinnazid
in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff
wie Toluol bei Temperaturen zwischen 20 und 150°, vorzugsweise
zwischen 80 und 140°, oder Natriumazid in N-Methylpyrrolidon bei
Temperaturen zwischen etwa 100 und 200°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureaddi
tionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen insbesondere
Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können
anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure,
Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasser
stoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner
organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische,
aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-
oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalin
säure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar
säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Citronensäure,
Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder
Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzol
sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-und -disulfonsäuren,
Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren,
z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindun
gen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I, die COOH- oder Tetra
zolylgruppen enthalten, mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid
oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall-
oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umge
wandelt werden. Die Kaliumsalze der Tetrazolylderivate sind besonders
bevorzugt.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenk
lichen Salze können zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet
werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder
Hilfsstoff und, falls erwünscht, zusammen mit einem oder mehreren
weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt. Die so
erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder
Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organi
sche oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale
oder rektale) oder parenterale Applikation oder für eine Applikation in Form
eines Inhalations-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht rea
gieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Poly
ethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäureglyceride, Gelatine,
Sojalecithin, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, Cellulose. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten,
Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen; von Interesse sind speziell
Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten Überzügen bzw.
Kapselhüllen. Zur rektalen Anwendung dienen Suppositorien, zur paren
teralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösun
gen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die Applikation
als Inhalations-Spray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff
entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgasgemisch (z. B. Kohlen
wasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei
in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch
verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalations
lösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabfolgt werden. Die
neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen
Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet
werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder
Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel,
Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes,
Puffersubstanzen, Farb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls
erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein
oder mehrere Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.
Die erfindungsgemaßen Substanzen werden in der Regel in Analogie zu
anderen bekannten, im Handel befindlichen Präparaten, insbesondere aber
in Analogie zu den in der EP-A1-0542059 beschriebenen Verbindungen
verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 mg und 1 g,
insbesondere zwischen 10 und 200 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche
Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,1 und 50 mg/kg, insbeson
dere 1 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimm
ten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispiels
weise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom
Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der
Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungs
geschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen
Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den
nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls
erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl
acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel
und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel.
Eine Lösung von 2,88 g 3-(1,2-Dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-
propensäure-piperidid ("IIIa"; F. 1730; erhältlich durch Reaktion von
1,2-Dihydro-2-oxo-6-butyl-pyridin-3-carbonitril mit Diisobutyl-
aluminiumhydrid in Toluol/THF zu 1,2-Dihydro-2-oxo-6-butyl-pyridin-
3-carboxaldehyd ("A"; F. 1180), Umsetzung mit Phosphonoessigsäure
triethylester in Gegenwart von CH₃ONa in Methanol bei 60° zu
3-(1,2-Dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäureethylester (F. 137°)
und Reaktion mit Piperidin in Toluol) in 25 ml DMF wird mit 1,12 g
K-tert.-Butylat versetzt. Man rührt 10 Minuten, tropft innerhalb 30 Minuten
eine Lösung von 2,72 g 4′-Brommethyl-2-cyan-biphenyl ("IIa") in 15 ml
DMF hinzu und rührt 16 Std. bei 20°. Man dampft ein, arbeitet wie üblich
auf und erhält 3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-
6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-piperidid ("Ix"), F. 154°.
Eine Suspension von 1,2 g 3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H(oder 2H)-1(oder 2)-
triphenylmethyl-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-butyl-
3-pyridyl)-propensäure-piperidid in 80 ml Methanol wird mit 20 ml
Ameisensäure versetzt und 2 Std. bei 50° gerührt. Man engt ein, chromato
graphiert den Rückstand (Kieselgel) und erhält 3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-
5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensä-ure
piperidid ("Iy"), F. < 300° (cis/trans Gemisch); Rf 0,47 (trans) bzw. 0,37
(cis), Laufmittel CH₂Cl₂/CH₃OH/N(C₂H₅)₃ 85 : 10 : 5.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 1,5 g "IIIa" in 20 ml DMF wird mit 0,7 g K-tert.-Butylat versetzt, 10 Min. gerührt und auf 0-5° abgekühlt. Man tropft innerhalb 20 Min. eine Lösung von 3,4 g 4-Brommethyl-2′-(1H(oder 2H)-1(oder 2)- triphenylmethyl-5-tetrazolyl)-biphenyl ("IIb") in 10 ml DMF hinzu, rührt 16 Std. bei 20°, dampft ein und chromatographiert den Rückstand.
Eine Lösung von 1,5 g "IIIa" in 20 ml DMF wird mit 0,7 g K-tert.-Butylat versetzt, 10 Min. gerührt und auf 0-5° abgekühlt. Man tropft innerhalb 20 Min. eine Lösung von 3,4 g 4-Brommethyl-2′-(1H(oder 2H)-1(oder 2)- triphenylmethyl-5-tetrazolyl)-biphenyl ("IIb") in 10 ml DMF hinzu, rührt 16 Std. bei 20°, dampft ein und chromatographiert den Rückstand.
Analog Beispiel 2 erhält man aus 2-Ethoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-
(1H(oder 2H)-1 (oder 2)-triphenylmethyl-5-tetrazolyl)-biphenylyl-
4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-N,N-diphenylamid
(erhältlich durch Kondensation von "A" mit Malonsäurediethylester in
Toluol in Gegenwart von Piperidin zu 2-Ethoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-
2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäureethylester (F. 118°), partielle
Verseifung mit ethanolischer KOH bei 20° zu 2-Ethoxycarbonyl-
3-(1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure, Reaktion mit
Diphenylamin in THF in Gegenwart von 1,1′-Carbonyldiimidazol (24 Std.
Kochen) zu 2-Ethoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-
propensäure-N,N-diphenylamid (F. 97°) und Umsetzung mit "IIb" in DMF
in Gegenwart von K-tert.-butylat) mit Ameisensäure/Methanol das
2-Ethoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-
4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-N,N-diphenylamid.
Analog erhält man aus den entsprechenden, in analoger Weise herstellbaren
Triphenyltetrazolyl-derivaten mit Ameisensäure/Methanol:
2-Ethoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-amid
2-Ethoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-N,N-diethylamid
2-Ethoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-piperidid
2-Ethoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-morpholid
sowie
2-Isopropoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenyl-yl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-amid
2-Isopropoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenyl-yl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-N,N-diethylamid
2-Isopropoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenyl-yl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-N,N-diphenylamid
2-Isopropoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenyl-yl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-piperidid
2-Isopropoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenyl-yl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-morpholid.
2-Ethoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-amid
2-Ethoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-N,N-diethylamid
2-Ethoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-piperidid
2-Ethoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-morpholid
sowie
2-Isopropoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenyl-yl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-amid
2-Isopropoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenyl-yl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-N,N-diethylamid
2-Isopropoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenyl-yl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-N,N-diphenylamid
2-Isopropoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenyl-yl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-piperidid
2-Isopropoxycarbonyl-3-(1,2-dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenyl-yl- 4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäure-morpholid.
Man löst 1 g 3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-
6-butyl-3-pyridyl)-propensäureethylester (erhältlich aus 3-(1,2-Dihydro-
2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäurethylester und "IIa") in 15 ml Toluol,
versetzt mit 1 ml Piperidin und kocht das Gemisch 4 Stunden. Nach dem
Eindampfen arbeitet man wie üblich auf und erhält "Ix".
Analog erhält man:
mit Ammoniak:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- propensäure-amid;
mit Diethylamin:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- propensäure-N,N-diethylamid;
mit Bis-(cyclopropylmethyl)-amin:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid;
mit Diphenylamin:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl) propensäure-N,N-diphenylamid;
mit Pyrrolidin:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- propensäure-pyrrolidid;
mit Morpholin:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- propensäure-morpholid.
mit Ammoniak:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- propensäure-amid;
mit Diethylamin:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- propensäure-N,N-diethylamid;
mit Bis-(cyclopropylmethyl)-amin:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid;
mit Diphenylamin:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl) propensäure-N,N-diphenylamid;
mit Pyrrolidin:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- propensäure-pyrrolidid;
mit Morpholin:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- propensäure-morpholid.
Analog erhält man aus 3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-
2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propensäureethylester (erhältlich
durch Umsetzung von "A" mit Cyclopropylessigsäureethylester in THF in
Gegenwart von Lithium-diisopropylamid bei -70° zu 2-Cyclopropyl-
3-(1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-3-hydroxypropionsäureethyles-ter,
Acetylierung mit Acetanhydrid/4-Dimethylaminopyridin in Dichlormethan
bei 20° zum 3-Acetoxy-derivat. Reaktion mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-
7-en in Toluol bei 80° zu 3-(1,2-Dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-2-cyclo
propyl-propensäureethylester und Reaktion mit "IIa") mit Ammoniak,
Diethylamin, Bis-(cyclopropylmethyl)-amin, Diphenylamin, Piperidin oder
Morpholin:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropyl-propensäure-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1-(2′Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyridy-l)- 2-cyclopropyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropyl-propensäure-piperidid
3-(1-(2′-Cyan-bi phenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)- 2-cyclopropyl-propensäure-morpholid.
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropyl-propensäure-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1-(2′Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyridy-l)- 2-cyclopropyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropyl-propensäure-piperidid
3-(1-(2′-Cyan-bi phenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)- 2-cyclopropyl-propensäure-morpholid.
Analog erhält man aus 3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-
2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propensäureethylester
(erhältlich durch Umsetzung von "A" mit 3-Cyclopropylpropionsäure
ethylester, Acetylierung und Abspaltung von Essigsäure zu 3-(1,2-Dihydro-
2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propensäureethylester und
Reaktion mit "IIa") mit Ammoniak, Diethylamin, Bis-(cyclopropylmethyl)-
amin, Diphenylamin, Piperidin oder Morpholin:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropylmethyl-propensäure-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropylmethyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropylmethyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropylmethyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropylmethyl-propensäure-piperidid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropylmethyl-propensäure-morpholid.
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropylmethyl-propensäure-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropylmethyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropylmethyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropylmethyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropylmethyl-propensäure-piperidid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclopropylmethyl-propensäure-morpholid.
Analog erhält man aus 3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl) 1,2-dihydro-
2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propensäureethylester
(erhältlich durch Umsetzung von "A" mit 3 Cyclohexylpropionsäure
ethylester, Acetylierung und Abspaltung von Essigsäure zu 3-(1,2-Dihydro-
2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propensäureethylester und
Reaktion mit "IIa") mit Ammoniak, Diethylamin, Bis-(cyclopropylmethyl)amin, Diphenylamin, Piperidin oder Morpholin:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclohexylmethyl-propensäure-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclohexylmethyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclohexylmethyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclohexylmethyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-metyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyridy-l)- 2-cyclohexylmethyl-propensäure-piperidid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclohexylmethyl-propensäure-morpholid.
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclohexylmethyl-propensäure-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclohexylmethyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclohexylmethyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclohexylmethyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-metyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyridy-l)- 2-cyclohexylmethyl-propensäure-piperidid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-cyclohexylmethyl-propensäure-morpholid.
Analog erhält man aus 3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-
2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-2-phenylpropensäureethylester (erhältlich durch
Kondensation von "A" mit Phenylessigsäureethylester zu 3-(1,2-Dihydro-
2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-2-phenyl-propensäureethylester und Reaktion mit
"IIa") mit Ammoniak, Diethylamin, Bis-(cyclopropylmethyl)-amin,
Diphenylamin, Piperidin oder Morpholin:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-phenyl-propensäure-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-phenyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-phenyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-phenyl-propen-säure-N,N-diphenylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-phenyl-propensäure-piperidid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-phenyl-propensäure-morpholid.
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-phenyl-propensäure-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-phenyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-phenyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-phenyl-propen-säure-N,N-diphenylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-phenyl-propensäure-piperidid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-phenyl-propensäure-morpholid.
Analog erhält man aus 3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-
2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-2-benzyl-propensäureethylester (erhältlich durch
Umsetzung von "A" mit 3-Phenylpropionsäureethylester, Acetylierung und
Abspaltung von Essigsäure zu 3-(1,2-Dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-
2-benzyl-propensäureethylester und Reaktion mit "IIa") mit Ammoniak,
Diethylamin, Bis-(cyclopropylmethyl)-amin, Diphenylamin, Piperidin oder
Morpholin:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-benzyl-propensäure-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-benzyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-benzyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-benzyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-benzyl-propensäure-piperidid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-benzyl-propensäure-morpholid.
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-benzyl-propensäure-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-benzyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-benzyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-benzyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-benzyl-propensäure-piperidid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-benzyl-propensäure-morpholid.
Analog erhält man aus 3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-
2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propensäureethylester
(erhältlich durch Reaktion von "A" mit 3-(2-Thienyl)-propionsäureethyl
ester in THF in Gegenwart von Lithium-diisopropylamid bei -70° zu
2-(2-Thienylmethyl)-3-(1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-3-hydrox-y
propionsäureethylester, Acetylierung mit Acetanhydrid/4-Dimethylamino
pyridin in Dichlormethan bei 20° zum 3 Acetoxy derivat, Reaktion mit
1,8 Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in Toluol bei 80° zu 2-(2-Thienyl
methyl)-3-(1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propensäureethyleste-r und
Reaktion mit "IIa") mit Ammoniak, Diethylamin, Bis-(cyclopropylmethyl)-
amin, Diphenylamin, Pipendin oder Morpholin:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-(2-thienylmethyl)-propensäure-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-(2-thienylmethyl)-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1-(2′ -Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)- 2-(2-thienylmethyl)-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-(2-thienylmethyl)-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-(2-thienylmethyl)-propensäure-piperidid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-(2-thienylmethyl)-propensäure-morpholid .
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-(2-thienylmethyl)-propensäure-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-(2-thienylmethyl)-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1-(2′ -Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)- 2-(2-thienylmethyl)-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-(2-thienylmethyl)-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-(2-thienylmethyl)-propensäure-piperidid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-(2-thienylmethyl)-propensäure-morpholid .
Analog erhält man aus 3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-
2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-2-ethoxycarbonyl-propensäureethylester (erhält
lich durch Reaktion von "A" mit Malonsäurediethylester zu 2-Ethoxy
carbonyl-3-(1,2-dihydro-2-oxo-6-buytl-3-pyridyl)-propensäureethylest-er
(F. 118°) und Reaktion mit "IIa") mit Ammoniak, Diethylamin, Bis-
(cyclopropylmethyl)-amin, Diphenylamin, Piperidin oder Morpholin:
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-carbamoyl-propensäureamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-(N,N-diethylcarbamoyl)-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-(N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-carbamoyl-propensäure-N,N-bis- (cyclopropylmethyl)-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-(N,N-diphenylcarbamoyl)-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-piperidinocarbonyl-propensäure-piperidid, F. 145°
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-morpholinocarbonyl-propensäure-morpholid.
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-carbamoyl-propensäureamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-(N,N-diethylcarbamoyl)-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-(N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-carbamoyl-propensäure-N,N-bis- (cyclopropylmethyl)-amid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-(N,N-diphenylcarbamoyl)-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-piperidinocarbonyl-propensäure-piperidid, F. 145°
3-(1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-butyl-3-pyrid-yl)- 2-morpholinocarbonyl-propensäure-morpholid.
Ein Gemisch von 479 mg "Ix", 206 mg Trimethylzinnazid und 12 ml Xylol
wird 96 Std. gekocht; nach 48 Std. gibt man nochmals 200 mg Trimethyl
zinnazid hinzu. Man kühlt ab, versetzt mit etherischer Salzsäure und dampft
ein. Chromatographie des Rückstandes (Dichlormethan/Methanol 95 : 5)
liefert "Iy". In üblicher Weise wird daraus das entsprechende K-Salz
hergestellt.
Analog erhält man aus den entsprechenden 2′-Cyanverbindungen (vgl.
Beispiel 4) mit Trimethylzinnazid die nachstehenden Amide:
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propensäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-b-utyl- 3-pyridyl)-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propensäure-pyrrolidin
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propensäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propensäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-ami-d
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propensäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propensäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propensäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethy-l)- amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyimethyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-b-utyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propensäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propensäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propensäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl-)- amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propensäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propensäure-morpholid,
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propensäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propensäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propensäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propensäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propensäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propensäure-morpholid,
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propensäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-b-utyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethy-l)- amid
3-(1,2Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-b-utyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propensäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propensäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-carbamoyl-propensäureamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(N,N-diethylcarbamoyl) -propensäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-carbamoyl)-propensäure- N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(N,N-diphenylcarbamoyl)-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-piperidinocarbonyl-propensäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-morpholinocarbonyl-propensäure-morpholid.
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propensäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-b-utyl- 3-pyridyl)-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propensäure-pyrrolidin
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propensäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propensäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-ami-d
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propensäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propensäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propensäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethy-l)- amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyimethyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-b-utyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propensäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propensäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propensäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl-)- amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propensäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propensäure-morpholid,
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propensäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propensäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propensäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propensäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propensäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propensäure-morpholid,
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propensäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propensäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-b-utyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propensäure-N,N-bis-(cyclopropylmethy-l)- amid
3-(1,2Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-b-utyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propensäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propensäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-carbamoyl-propensäureamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(N,N-diethylcarbamoyl) -propensäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-carbamoyl)-propensäure- N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(N,N-diphenylcarbamoyl)-propensäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-piperidinocarbonyl-propensäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-morpholinocarbonyl-propensäure-morpholid.
Ein Gemisch von 479 mg "Ix", 700 mg Triethylammoniumchlorid, 700 mg
NaN₃ und 4 ml DMF wird 36 Std. bei 120° gerührt. Man kühlt ab, filtriert
das gebildete NaCl ab, dampft ein, arbeitet wie üblich auf (wässerige
Salzsäure/Dichlormethan) und erhält "Iy".
Eine Lösung von 1 g "Iy" (Beispiel 2) in 45 ml Methanol wird mit 1,5 g
Raney-Nickel versetzt und 8 Std. bei 20° und 1 at hydriert. Man filtriert ab,
dampft ein und erhält öliges 3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-
biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-butyl-3-pyridyl)-propionsäure-piperidid-, das
chromatographisch gereinigt wird. Rf 0,25 (Dichlormethan/Methanol 95 : 5,
Kieselgel).
Analog erhält man durch Hydrierung der entsprechenden Propensäureamide
(vgl. Beispiel 5) die nachstehenden Propionsäureamide:
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propionsäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propionsäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propionsäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propionsäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propionsäure-pyrrolidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propionsäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propionsäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propionsäure-N,N-diethylamid
3-(1,2 -Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-butyl-- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propionsäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-am-id
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylpropionsäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-b-utyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propionsäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propionsäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propionsäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propionsäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propionsäure-N,N-bis- (cyclopropylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propionsäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propionsäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propionsäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)2-cyclohexylmethyl-propionsäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propionsäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--bu tyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propionsäure-N,N-bis-(cyclopropylmethy-l)- amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propionsäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propionsäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propionsäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propionsäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1(2-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-bu-tyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propionsäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propionsäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propionsäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propionsäure-pipendid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propionsäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-bu-tyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propionsäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propionsäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propionsäure-N,N-bis-(cyclopopylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propionsäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propionsäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propionsäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propionsäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propionsäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-bu-tyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propionsäure-N,N-bis-(cyclopropylmeth-yl)- amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propionsäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propionsäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propionsäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-carbamoyl-propensäureamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(N,N-diethylcarbamoyl)-propionsäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-carbamoyl)-propionsäure- N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4methyl)-2-oxo-6-b-utyl- 3-pyridyl)-2-(N,N-diphenylcarbamoyl)-propionsäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-piperidinocarbonyl-propionsäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-morpholinocarbonyl-propionsäure-morpholid.
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propionsäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propionsäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propionsäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propionsäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propionsäure-pyrrolidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propionsäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propionsäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propionsäure-N,N-diethylamid
3-(1,2 -Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-butyl-- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propionsäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-am-id
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylpropionsäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-b-utyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propionsäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropyl-propionsäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propionsäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propionsäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propionsäure-N,N-bis- (cyclopropylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propionsäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propionsäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclopropylmethyl-propionsäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)2-cyclohexylmethyl-propionsäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propionsäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--bu tyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propionsäure-N,N-bis-(cyclopropylmethy-l)- amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propionsäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propionsäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-cyclohexylmethyl-propionsäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propionsäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1(2-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-bu-tyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propionsäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propionsäure-N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propionsäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propionsäure-pipendid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-phenyl-propionsäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6-bu-tyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propionsäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propionsäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propionsäure-N,N-bis-(cyclopopylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propionsäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propionsäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-benzyl-propionsäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propionsäure-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propionsäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-bu-tyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propionsäure-N,N-bis-(cyclopropylmeth-yl)- amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propionsäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propionsäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(2-thienylmethyl)-propionsäure-morpholid;
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-carbamoyl-propensäureamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(N,N-diethylcarbamoyl)-propionsäure-N,N-diethylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-(N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-carbamoyl)-propionsäure- N,N-bis-(cyclopropylmethyl)-amid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4methyl)-2-oxo-6-b-utyl- 3-pyridyl)-2-(N,N-diphenylcarbamoyl)-propionsäure-N,N-diphenylamid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-piperidinocarbonyl-propionsäure-piperidid
3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-2-morpholinocarbonyl-propionsäure-morpholid.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die
Wirkstoffe der Formel I oder ihre Salze enthalten.
In üblicher Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung gepreßt,
die bei Bedarf mit einer üblichen Drageedecke auf Sucrosegrundlage
überzogen werden:
| Wirkstoff der Formel I|100 mg | |
| Mikrokristalline Cellulose | 278,8 mg |
| Lactose | 110 mg |
| Maisstärke | 11 mg |
| Magnesiumstearat | 5 mg |
| Feinteiliges Siliciumdioxid | 0,2 mg |
Übliche zweiteilige Hartgelatine-Kapseln werden jeweils gefüllt mit
| Wirkstoff der Formel I|100 mg | |
| Lactose | 150 mg |
| Cellulose | 50 mg |
| Magnesiumstearat | 6 mg |
Übliche Weichgelatine-Kapseln werden mit einem Gemisch aus jeweils
50 mg Wirkstoff der Formel I und 250 mg Olivenöl gefüllt.
Eine Lösung von 200 g Wirkstoff der Formel I in 2 kg 1,2-Propandiol wird
mit Wasser auf 10 l aufgefüllt und in Ampullen gefüllt, so daß jede Ampulle
20 mg Wirkstoff enthält.
Claims (9)
1. 1,2-Dihydro-2-oxopyridine der Formel I
worin
R¹ den Rest R² COOH, COOA, CN, NO₂, NH₂, NHCOR⁷, NHSO₂R⁷ oder 1H-5-Tetrazolyl,
R³ H, A, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2-6 C-Atomen,
R⁴ H, CmH2mR⁸, COOH, COOA oder CONR⁹R¹⁰,
R⁵, R⁶, R⁹ und R¹⁰ jeweils H, A, CnH2n-(Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen) oder CnH2nAr,
R⁷ A oder ein- oder mehrfach durch F substituiertes A,
R⁸ A, Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Ar oder Het,
NR⁵R⁶ und NR⁹R¹⁰ auch jeweils Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Succinimido oder Phthalimido,
X und Y jeweils H oder zusammen eine Bindung,
m 0, 1, 2 oder 3,
n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF₃, Hal oder NO₂ substituiertes Phenyl,
Hal F, Cl, Br oder I und
Het einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1-4 N-, O- und/oder S-Atome enthält und auch mit einem Benzol- oder Pyridin ring kondensiert und/oder durch 1 oder 2 Gruppen A substituiert sein kann bedeuten,
sowie ihre Salze.
R¹ den Rest R² COOH, COOA, CN, NO₂, NH₂, NHCOR⁷, NHSO₂R⁷ oder 1H-5-Tetrazolyl,
R³ H, A, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2-6 C-Atomen,
R⁴ H, CmH2mR⁸, COOH, COOA oder CONR⁹R¹⁰,
R⁵, R⁶, R⁹ und R¹⁰ jeweils H, A, CnH2n-(Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen) oder CnH2nAr,
R⁷ A oder ein- oder mehrfach durch F substituiertes A,
R⁸ A, Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, Ar oder Het,
NR⁵R⁶ und NR⁹R¹⁰ auch jeweils Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Succinimido oder Phthalimido,
X und Y jeweils H oder zusammen eine Bindung,
m 0, 1, 2 oder 3,
n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF₃, Hal oder NO₂ substituiertes Phenyl,
Hal F, Cl, Br oder I und
Het einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1-4 N-, O- und/oder S-Atome enthält und auch mit einem Benzol- oder Pyridin ring kondensiert und/oder durch 1 oder 2 Gruppen A substituiert sein kann bedeuten,
sowie ihre Salze.
2. a) 3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl-
3-pyridyl)-propensäure-piperidid.
b) 3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propionsäure-piperidid.
b) 3-(1,2-Dihydro-1-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-oxo-6--butyl- 3-pyridyl)-propionsäure-piperidid.
3. Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-2-oxopyridinen der Formel I nach
Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
- (a) eine Verbindung der Formel II worin
- E Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte
OH-Gruppe bedeutet und
R² die bei Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel III H-R¹ IIIworin
R¹ die bei Formel I angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, oder - (b) eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel freisetzt, oder
- (c) ein Carbonsäurederivat, das der Formel I entspricht, aber an Stelle der Gruppe NR⁵R⁶ eine Gruppe OR⁵ enthält, mit einem Amin der Formel HNR⁵R⁶ umsetzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Reste
R¹, R², X und/oder Y in (einen) andere(n) Rest(e) R¹, R², X und/oder Y umwan
delt und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekenn
zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines
ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem
festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete
Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens
einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiolo
gischen unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenk
lichen Salze zur Bekämpfung von Krankheiten.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4342724A DE4342724A1 (de) | 1993-08-18 | 1993-12-15 | 1,2-Dihydro-2-oxopyridine |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4327738 | 1993-08-18 | ||
| DE4342724A DE4342724A1 (de) | 1993-08-18 | 1993-12-15 | 1,2-Dihydro-2-oxopyridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4342724A1 true DE4342724A1 (de) | 1995-02-23 |
Family
ID=6495452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4342724A Withdrawn DE4342724A1 (de) | 1993-08-18 | 1993-12-15 | 1,2-Dihydro-2-oxopyridine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4342724A1 (de) |
-
1993
- 1993-12-15 DE DE4342724A patent/DE4342724A1/de not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |