DE4010315A1

DE4010315A1 - Verfahren zur herstellung von neuem thieno-triazolodiazepin

Info

Publication number: DE4010315A1
Application number: DE19904010315
Authority: DE
Inventors: Pierre Braquet; Andre Esanu; Jean-Pierre Laurent; Alain Rolland
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1990-03-29
Filing date: 1990-03-30
Publication date: 1991-10-02
Anticipated expiration: 2010-03-31
Also published as: GB2242427A; DE4010315C2; AU620230B2; GB9007001D0; GB2242427B; AU5242390A; HK131793A; CH680366A5; BE1003697A3; NL9000627A

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Thieno-triazolo- diazepinderivaten, die insbesondere als Antiasthmatika, Antiallergika und Mittel für den gastro-intestinalen Schutz von Interesse sind.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Thieno- triazolo-diazepinderivaten der Formel

worin Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R für

- eine niedere geradkettige Alkenylgruppe bis C₅,
- eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bis C₂₀ oder eine cyclische bis C₆,
- eine aryl- oder heteroarylsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bis C₅,
- eine Phenylgruppe, substituiert durch eine oder mehrere Alkylgruppen oder Niederalkoxygruppen bis C₅, eine Phenoxygruppe, eine Niederalkylsulfonylgruppe bis C₅, oder Fluor- oder Chloratome oder Trifluormethylgruppen oder
- einen ein Heteroatom enthaltenden kondensierten bicyclischen Rest und
- eine durch Phenyl oder durch Heteroaryl oder durch eine kondensierte bicyclische Gruppe substituierte Sulfonylgruppe steht, sowie

therapeutisch annehmbare Salze davon.

Der Stand der Technik auf dem Gebiet der Erfindung kann anhand von US-Patent 46 21 083 (oder EP 1 76 927) erläutert werden, worin Thieno-triazolo-diazepine mit PAF-antagonistischer Wirksamkeit beschrieben sind.

Diese neuen Verbindungen bieten eine PAF-antagonistische Wirkung, die um den Faktor 10 bis 1000 größer ist, als die der im vorerwähnten Patent beschriebenen Diazepine, und auch eine größere Effektivität.

Erfindungsgemäß können diese Verbindungen einfach durch Umsetzung, unter einem Stickstoffstrom, der Thieno-triazolo-diazepin verbindung der Formel A

mit einem leichten stoichiometrischen Überschuß des geeigneten R- N=C=Y-Derivats, worin R und Y wie oben definiert sind, in einem protischen Lösungsmittel unter Rückfluß über 1/2 bis 24 h, danach Umsetzen, unter einem Stickstoffstrom in einem aprotischen Lösungsmittel, der resultierenden Verbindung der Formel B

mit einem leichten stoichiometrischen Überschuß an Hydrazinhydrat bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur über 5 min bis zu etwa 1 h und schließlich Cyclisieren, unter einem Stickstoffstrom in einem protischen Lösungsmittel, der so erhaltenen Verbindung der Formel C

mit vier stoichiometrischen Äquivalenten Triethylorthoacetat bei Raumtemperatur über 15 min bis 3 h und anschließend unter Rückfluß über 1/2 bis 5 h hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (A) können hergestellt werden, wie in folgenden Schritten beschrieben.

I - (2-Chlor)benzoylmethylcyanid

7 l wasserfreies THF und 115,9 g (1,36 mol) zuvor getrocknete Cyanessigsäure wurden in einen geeigneten Reaktor unter einem Stickstoffstrom bei -70°C gegossen. Darauf wurden tropfenweise 1715 ml (2,74 mol) einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan zugefügt, wobei die Temperatur von -70°C auf 0°C ansteigen gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann eine Stunde gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung erneut auf -70°C abgekühlt und eine Lösung von 120 g (0,685 Mol) 2-Chlorbenzoylchlorid in 1 l wasserfreiem THF tropfenweise hinzugefügt.

Nach einstündigem Rühren bei konstant -70°C wurde die Temperatur von -70°C auf 0°C für eine Stunde ansteigen gelassen. Danach wurden tropfenweise 3 l 1N HCL-Lösung hinzugefügt und nach Rühren über einige Minuten die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10%iger wäßriger Bicarbonatlösung gewaschen, danach mit einer gesättigten Natriumchloridlösung getrocknet, filtriert und danach das Lösungsmittel unter Erhalt von 135 g Rückstand abgedampft. Die Kristallisation wurde durch Zugabe von Diisopropylether bewirkt und das Produkt abfiltriert und unter Erhalt von 97,2 g der Titelverbindung mit Hexan gewaschen (Ausbeute 79%).

II - 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(ethoxycarbonyl)-4,5,6,7- tetrahydropyrido[3,4-b]thiophen

In einen Zweiliter-Erlenmeyerkolben mit einem Kühler wurden 85,5 g (0,501 Mol) N-Carbethoxy-4-piperidon, 90 g (0,501 Mol) (I), 19,3 g (0,600 Mol) Schwefelblüte und 44,4 g (0,501 Mol) Morpholin in 550 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde refluxiert. Nach Verdampfen von 250 ml des Lösungsmittels fiel die erwünschte Verbindung aus, wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, danach mit Diethylether und unter Erhalt von 155,4 g (85%) der Titelverbindung getrocknet.

III - 2-(Bromacetamido)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(ethoxycarbonyl)- 4,5,6,7-tetrahydropyrido[3,4-b]thiophene

In einen mit geeigneter Ausrüstung und einem Tropftrichter ausgestatteten Fünfliterreaktor wurden 2,5 l Chloroform und 146 g (0,400 Mol) (II) gegeben.

Danach wurden 87,7 g (0,43 Mol) im Tropftrichter enthaltenes Bromacetylbromid tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 300 ml Eiswasser gewaschen, wonach die organische Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert wurde. Das Chloroform wurde abgedampft und unter Rückstand mit Ethanol behandelt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, danach mit Diethylether und unter Erhalt von 184,6 g (95%) der Titelverbindung getrocknet.

IV - 2-(Aminoacetamido)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(ethoxycarbonyl)- 4,5,6,7-tetrahydropyrido[3,4-b]thiophen

In einen mit einem Gaseinleiter ausgestatteten Fünfliterreaktor wurden 174,8 g (0,36 Mol) (III) und 3 l THF gegossen. Die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt und danach zuvor über Calciumhydroxid getrocknetes gasförmiges Ammoniak hinzugefügt. Die Zugabe wurde über 8 Stunden durchgeführt (60 g Ammoniak wurden absorbiert). Die Mischung wurde über Nacht bei 0°C gerührt, wonach 2 l THF unter vermindertem Druck abgedampft und 750 ml Ethylacetat hinzugefügt wurden. Nach dem Dekantieren wurde die organische Phase einmal mit 300 ml einer 10%igen Natriumchloridlösung, dreimal mit 300 ml Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer teilweise abgedampft. Der Niederschlag wurde über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen.

Nach der Filtration wurde der Niederschlag mit Diethylether gewaschen und unter Erhalt von 119 g der Titelverbindung getrocknet. Die verbliebene organische Phase wurde konzentriert und mit einer Mischung aus 1,5 l Diethylether/THF (3/1 nach Volumen) unter Erhalt von 14 6 g der Titelverbindung (Gesamtausbeute 88%) be handelt.

V - 5-(2-Chlorphenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-on

In einen mit einem Rührer, Kühler und einer Heizvorrichtung ausge statteten Zweiliterreaktor unter einem Stickstoffstrom wurden 126,6 g (0,3 Mol) (IV) und 800 ml Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden refluxiert.

Nach der Prüfung, daß alles Ausgangsmaterial abreagiert war, wurde das Pyridin in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck teilweise abgedampft.

Das erhaltene (dunkelbraune) Öl wurde mit einem Liter Ethanol aufgelöst. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert wurde, mit Ethanol und Diisopropyloxid gewaschen wurde, und 101,3 g (83,6%) der Titelverbindung ergab.

VI - Herstellung von 5-(2-Chlorphenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-6,7,8,9- tetrahydro-3H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2- thion

In einem mit geeigneter Ausrüstung ausgestattetem Dreiliterreaktor wurden 93 g (0,230 Mol) (V) und 1,75 l Pyridin gegossen. Nach der Auflösung wurden 56,3 g (0,25 Mol) Phosphorpentasulfid hinzugefügt und die Reaktionsmischung dann drei Stunden bei 80° bis 85°C gerührt. Danach wurde das Pyridin abgedampft und der erhaltene Rückstand mit Eiswasser behandelt. Die Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und mit Diethylether behandelt. Dann wurde das resultierende Produkt abfiltriert und mit 700 ml Acetonitril behandelt. Die Suspension wurde bei 60°C 30 Minuten erhitzt und dann Abkühlen gelassen. Nach der Filtration und Wäsche mit Acetonitril, danach mit Diethylether, wurde der Rückstand getrocknet und ergab 80,2 g (83%) der Titelverbindung.

VII - Herstellung von 5-(2-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-thion

In einen mit geeigneter Ausrüstung ausgestattetem Zweiliterreaktor wurden 71,4 g (0,17 Mol) (VI), 116 g (1,30 Mol) pelletisiertes Kaliumhydroxid (85%ig) und 1 l einer Ethanol/Wasser-Mischung (19/1 nach Volumen) gegossen. Die Reaktionsmischung wurde 18 h refluxiert. Nach Prüfung, daß alles Ausgangsmaterial reagiert hatte, wurde Ethanol abgedampft und der Rückstand mit Eiswasser behandelt. Die Mischung wurde dann zweimal mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäure auf pH 6,5 angesäuert und der pH-Wert dann durch Zugabe von Natriumcarbonat auf pH 7,5 dargestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser, zweimal mit Ethanol und einmal mit Ether gewaschen und dann unter Rückfluß mit 500 ml einer Mischung aus Dichlormethan/Ethanol (3/1 nach Volumen) über 30 Min. gewaschen. Nach der Filtration, Wäsche mit Diethylether und Trocknung unter vermindertem Druck wurden 47,3 g der Titelverbindung (Ausbeute 80%) erhalten.

Die Ausgangsverbindung, worin Y=S wird durch Umsetzung der Verbindung (V) mit einem schutzgruppenabspaltenden Mittel erhalten.

VIII - Herstellung von 5-(2-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetraphydro-3H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-on

In einen mit einer Heizvorrichtung ausgestattetem und unter einem Stickstoffstrom gehaltenem Reaktor wurden 95,5 g (0,234 Mol) (V), 152,1 g (2,34 Mol) pelletisiertes Kaliumhydroxid (90%ig) und 900 ml Ethylenglykolmonoethylether gegossen. Die Mischung wurde über eine Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmt und eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde dann zu 1,2 kg zerstoßenem Eis gegeben und mit Salzsäure (d=1,18) auf pH 5,3 angesäuert. Danach wurde Kaliumcarbonat zur Einstellung des pH-Wertes auf 8,3 zugefügt. Die Lösung wurde dann dreimal mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit 450 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit waserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Diisopropylether behandelt. Nach der Wäsche mit Diisopropylether und Trocknung wurden 55,9 g der Titelverbindung (Ausbeute=72%) erhalten.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

6-(2-Chlorphenyl)-9-[4-(methoxy)phenylthiocarbamoyl]-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S; R=4-(methoxy)phenyl-

Erster Schritt A zu B

Herstellung von 5-(2-Chlorphenyl)-8-[(4- (methoxy)phenylthiocarbamoyl]-6,7,8,9-tetrahydro-3H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno(3,2-f]-1,4-diazepin-2-thion

In einen mit einer Rühr- und Kühlvorrichtung ausgestatteten und unter einem Stickstoffstrom gehaltenen Einliterreaktor wurden 40 g (0,115 Mol) 5-(2-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-thion (93%) und 500 ml Methanol gegossen.

Danach wurden 18,5 ml (0,123 Mol) para-Methoxyphenylisothiocyanat zu der orangefarbenen Suspension hinzugefügt, die dann zwei Stunden refluxiert wurde. Nach der Prüfung, daß alles Ausgangsmaterial reagiert hatte, wurde die Mischung abgekühlt. Nach der Filtration wurde der Rückstand mit Ethanol und danach mit Diisopropyloxid gewaschen, über Nacht bei 65°C getrocknet, wobei 49 g (83%) der Titelverbindung erhalten wurden.

Zweiter Schritt B zu C

Herstellung von 5-(2-Chlorphenyl)-8-[(4- (methoxy)phenylthiocarbamoyl]-2-hydrazin-6,7,8,9-tetrahydro-3H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin

In einen mit einer Rühr- und Kühlvorrichtung ausgestatteten und unter einem Stickstoffstrom gehaltenen Einliterreaktor wurden 60 g (0,078 Mol) 5-(2-Chlorphenyl)-8-[(4-(methoxy)phenylthiocarbamoyl]- 6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin- 2-thion und 350 ml Tetrahydrofuran gegossen. Danach wurde die Mischung auf 10°C abgekühlt und mit 4,1 ml (0,081 Mol) Hydrazinhydrat versetzt. Die Zugabe wurde über 15 Min. durchgeführt. Auf diese Weise wurde eine rotbraune Lösung mit einem leichten dunklen Niederschlag erhalten, der dann abfiltriert wurde. Danach wurden 9/10 des Tetrahydrofurans abgedampft und 400 ml absoluter Ethanol zum Rückstand hinzugefügt. Die Ausfällung erfolgte nach der Impfung. Die Mischung wurde auf einem Eisbad 1 Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde dann abfiltriert, mit Ethanol, danach mit Diisopropyloxid gewaschen und über Nacht unter vermindertem Druck bei 65°C unter Erhalt von 29,7 der Titelverbindung getrocknet. Die Waschflüssigkeiten wurden konzentriert und der resultierende Rückstand mit Ethanol behandelt, filtriert, mit Ethanol und danach Diethylether gewaschen, wobei 4,5 g der Titelverbindung erhalten wurden (Gesamtausbeute 86%).

Dritter Schritt C zur Titelverbindung

Herstellung von 6-(2-Chlorphenyl)-9-[4- (methoxy)phenylthiocarbamoyl]-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

In einen mit einer Rühr- und Kühlvorrichtung ausgestatteten und unter einem Stickstoffstrom gehaltenen Einliterreaktor wurden 25,5 g (0,05 Mol) 5-(2-Chlorphenyl)-8-[(4- (methoxy)phenylthiocarbamoyl]-2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin und 500 ml absoluter Ethanol gegossen. Danach wurden 37 ml (0,20 Mol) Triethylorthoacetat hinzugefügt. Nach 30 Min. wurde die Lösung rot und wurde dann zwei Stunden refluxiert (die Ausfällung begann bei 70°C).

Danach wurde die Mischung auf 10°C abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert, mit Ethanol und danach mit Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck bei 90°C unter Erhalt von 24,6 g (92%) der Titelverbindung getrocknet.

Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben, wenn Y=S; wenn Y=O wird die Reaktion ebenfalls in drei Schritten unter den gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt, wobei jedoch von 5-(2-Chlorphenyl)- 6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin- 2-on [anstelle von 5-(2-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-thion] unter Reaktion mit dem geeigneten Isocyanatderivat anstelle des Isothiocyanatderivats ausgegangen wird.

Beispiel 2

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-methoxy)phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S; R=(4-methoxy)phenyl-

Beispiel 3

6-(2-Chlorphenyl)-9-tert-butylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno(3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin

Y=O; R=tert-butyl-

Beispiel 4

6-(2-Chlorphenyl)-9-tert-butylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin

Y=S; R=tert-butyl-

Beispiel 5

6-(2-Chlorphenyl)-9-hexadecylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin

Y=S; R=hexadecyl-

Beispiel 6

6-(2-Chlorphenyl)-9-isopropylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin

Y=O; R=isopropyl-

Beispiel 7

6-(2-Chlorphenyl)-9-isopropylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin

Y=S; R=-isopropyl-

Beispiel 8

6-(2-Chlorphenyl)-9-(3,4,5-trimethoxy)phenylcarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=O; R=(3,4,5-trimethoxy)phenyl-

Beispiel 9

6-(2-Chlorphenyl)-9-(3,4,5-trimethoxy)phenylthiocarbamoyl- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S; R=(3,4,5-trimethoxy)phenyl-

Beispiel 10

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-tert-butyl)phenylcarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=O; R=(4-tert-butyl)phenyl-

Beispiel 11

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-tert-butyl)phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S; R=(4-tert-butyl)phenyl-

Beispiel 12

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-trifluormethyl)phenylthiocarbamoyl- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S, R=(2-trifluormethyl)phenyl-

Beispiel 13

6-(2-Chlorphenyl)-9-(3-trifluormethyl)phenylthiocarbamoyl- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S, R=(3-trifluormethyl)phenyl-

Beispiel 14

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-trifluormethyl)phenylcarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S, R=(4-trifluormethyl)phenyl-

Beispiel 15

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-trifluormethyl)phenylthiocarbamoyl- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S, R=(4-trifluormethyl)phenyl-

Beispiel 16

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-fluor)phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S, R=(4-fluor)phenyl-

Beispiel 17

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,3-dichlor)phenylcarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=O, R=(2,3-dichlor)phenyl-

Beispiel 18

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-phenoxy)phenylcarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S, R=(4-phenoxy)phenyl-

Beispiel 19

6-(2-Chlorphenyl)-9-(α-methyl)phenethylthiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S, R=(α-methyl)phenethyl-

Beispiel 20

6-(2-Chlorphenyl)-9-(β-methyl)phenethylthiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S, R=(β-methyl)phenethyl-

Beispiel 21

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-methylsulfonyl)phenylthiocarbamoyl- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S, R=(4-methylsulfonyl)phenyl-

Beispiel 22

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,4-ditert-butyl)phenylthiocarbamoyl- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S, R=(2,4-ditert-butyl)phenyl-

Beispiel 23

6-(2-Chlorphenyl)-9-benzylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin

Y==, R=benzyl-

Beispiel 24

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-furfuryl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro- 1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin

Y=S, R=(2-furfuryl)-

Beispiel 25

6-(2-Chlorphenyl)-9-(3-chinolyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro- 1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin

Y=S, R=(3-chinolyl)-

Beispiel 26

6-(2-Chlorphenyl)-9-cyclohexylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin

Y=S, R=cyclohexyl-

Beispiel 27

6-(2-Chlorphenyl)-9-cyclohexylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin

Y=O, R=cyclohexyl-

Beispiel 28

6-(2-Chlorphenyl)-9-allylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin

Y=S, R=allyl-

Beispiel 29

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,4-difluor)phenylcarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=O, R=(2,4-difluor)phenyl-

Beispiel 30

6-(2-Chlorphenyl)-9-(phenylsulfonyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S, R=phenylsulfonyl-

Beispiel 31

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-furylsulfonyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S, R=2-(furyl)sulfonyl-

Beispiel 32

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-thienylsulfonyl)carbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=O, R=2-(thienyl)sulfonyl-

Beispiel 33

6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-pyrrolylsulfonyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S, R=2-(pyrrolyl)sulfonyl-

Beispiel 34

6-(2-Chlorphenyl)-9-(3-pyridylsulfonyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahyro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S, R=3-(pyridyl)sulfonyl-

Beispiel 35

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-chinolylsulfonyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=S, R=4-(chinolyl)sulfonyl-

Beispiel 36

6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-morpholinylsulfonyl)carbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin

Y=O, R=4-(morpholinyl)sulfonyl-

Toxizität

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind an Mäusen in einer Dosis von 1 g/kg per os nicht toxisch. Auf dem IP-Weg an Mäusen hatten nur die Verbindungen der Beispiele 10, 17, 18 und 33 eine LD₅₀ zwischen 0,4 und 1 g/kg, während alle anderen bei 1 g/kg nicht toxisch waren.

Pharmakologie 1) Inhibierung der durch PAF induzierten Blutplättchenaggregation

Dieses Experiment wurde nach dem Verfahren von R. Kinlough. Rathbone, J. P. Cazenave, M. Packham und F. Mustard, Lab. Invest. 48, 98, 1980 durchgeführt. In diesem Test werden Neuseeland- Kaninchen verwandt (männliche Neuseeland-Kaninchen eines durch schnittlichen Gewichts von 5 kg).

Die Bestimmungen werden an einem mit einem graphischen Aufzeichnungsgerät gekoppelten Chronolog Coultronics Aggregometer bei 57°C vorgenommen; die Ergebnisse dieser Bestimmungen (in Molekularkonzentrationen) sind in Tabelle I in der mittleren Spalte wiedergegeben.

2) Inhibierung der Bindung an Benzodiazepinrezeptoren

Die Bedeutung der vorstehenden Experimente hängt von den in diesen Experimenten erhaltenen Ergebnissen ab: Da die erfindungsgemäßen Verbindungen eine benzodiazepinähnliche Struktur haben, ist es wichtig, zu prüfen, ob bei der Dosis, bei der die Blutplättchen aggregation inhibiert wird, eine spezifische Benzodiazepinwirkung auftritt.

Daher wurde dieses Experiment nach der Methode von H. Mohler und J. G. Richard, "Agonist and antagonist benzodiazepine receptor interaction in vitro", Nature, vol. 294, 763-765, 1981, durchge führt.

Das Experiment wurde unter Verwendung von ³H-RO-15-1788 und ³H-RO- 5-4864 (NEN) als Tracern und RO-15-4788 und RO-5-4864 als Referenzantagonisten an 1 h 30 bei 4°C inkubierten Rattenhirnen durchgeführt.

Die Ergebnisse in molekularen Konzentrationen sind in Tabelle I in der rechten Spalte wiedergegeben.

3) Wirkung auf PAF-induzierte Bronchospasmen

Die intravenöse Injektion von PAF in anästhetisierte Meerschweinchen induziert eine Bronchokonstriktion mit einer Leukopenie und einer Thrombocytopenie nach der von S. Desquand, C. Touvay, J. Randon, V. Lagente, B. Vilain, I. Maridonneau-Parini, A. Etienne, J. Lefort, P. Braquet und B. Vargaftig, "Interference of BN 52021 (Ginkolide B) with the bronchopulmonary effects of PAF-acether in the guinea-pig", Eur. J. Pharmacol. 127: 83-95, 1986, beschriebenen Methode.

Männliche Hartley-Meerschweinchen (400 bis 450 g) (Charles River) werden mit Urethan (2 g/kg IP) anästhetisiert und dann tracheotomisiert und einer erzwungenen Beatmung mit einer Beatmungspumpe unterworfen: 70 bis 80 Schübe/Min, 1 ml Luft/100 g pro Schub. Ein Katheter wird für die Injektionen in die Halsvene eingeführt, ein anderer in die arteria carotis für Blutentnahmen. Der Anfangswiderstand wird unter einem Druck von 10 cm Wasser in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Konzett und Rössler konstant gehalten und die Überschußluft mit einem Überträger für Bronchospasmen Ugo Basile zusammen mit einem Gemini-Aufzeichner gemessen. Die Meerschweinchen hatten IV eine Pancuroniuminjektion (Pavulon) zur Inhibierung ihrer spontanen Atmung empfangen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Referenzverbindung WEB 2086 (siehe das oben zitierte Boehringer Patent) sind als Suspension in gummösem Wasser hergestellt und oral eine Stunde vor der PAF-Stimulierung verabreicht worden.

Die Bronchokonstriktion wird durch Berechnung der prozentualen Bronchokonstriktion A/B×100 ermittelt, worin A für die induzierte Bronchokonstriktion in mm steht und B für die maximale Bronchokonstriktion in mm.

Die Ergebnisse sind Tabelle II wiedergegeben.

Darreichung - Posologie

In der Humantherapie werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise auf oralem Weg verabreicht. Bevorzugte Formen der Verabreichung schließen Tabletten, Gelatine-Kapseln und dergleichen ein. Die übliche Posologie beträgt 50 mg bis 500 mg pro Tag, je nach Fall.

Die bevorzugte Einheitsdosis beträgt 50 mg, zusammen mit geeigneten Trägern und Mitteln.

Tabelle IA

Tabelle IB

Tabelle IC

Tabelle II

Claims

Verfahren zur Herstellung von Thieno-triazolo-diazepinderivaten der Formel worin Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R für
- - eine niedere geradkettige Alkenylgruppe bis C₅,
- - eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bis C₂₀ oder eine cyclische bis C₆,
- - eine aryl- oder heteroarylsubstituierte geradkettige Alkylgruppe bis C₅, wobei das Aryl ggf. mehtylsubstituiert ist,
- - eine Phenylgruppe, substituiert durch eine oder mehrere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen bis C₅, eine Phenoxygruppe, eine Niederalkylsulfonylgruppe bis C₅, oder Fluor- oder Chloratome oder Trifluormethylgruppen oder
- - einen ein Heteroatom enthaltenden kondensierten bicyclischen Rest und
- - eine durch Phenyl oder durch Heteroaryl oder durch eine kondensierte bicyclische Gruppe substituierte Sulfonylgruppe steht,
durch Umsetzung, unter einem Stickstoffstrom, der Thieno- triazolo-diazepinverbindung der Formel A mit einem leichten stoichiometrischen Überschuß des geeigneten R-N=C=Y-Derivats, worin R und Y wie oben definiert sind, in einem protischen Lösungsmittel unter Rückfluß über 1/2 bis 24 h, danach Umsetzen, unter einem Stickstoffstrom in einem aprotischen Lösungsmittel, der resultierenden Verbindung der Formel B mit einem leichten stoichiometrischen Überschuß an Hydrazinhydrat bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur über 5 min bis zu etwa 1 h und schließlich Cyclisieren, unter einem Stickstoffstrom in einem protischen Lösungsmittel, der so erhaltenen Verbindung der Formel C mit vier stoichiometrischen Äquivalenten Triethylorthoacetat bei Raumtemperatur über 15 min bis 3 h und anschließend unter Rückfluß über 1/2 bis 5 h.