DE4003662A1

DE4003662A1 - Mund- und zahnpflegemittel

Info

Publication number: DE4003662A1
Application number: DE19904003662
Authority: DE
Inventors: Hinrich Dr Moeller; Hans-Juergen Dr Klueppel; Peter Dr Wuelknitz
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1990-02-07
Filing date: 1990-02-07
Publication date: 1991-08-08
Also published as: WO1991011986A1

Description

Gegenstand der Erfindung sind Mund- und Zahnpflegemittel mit verbesserter Wirkung gegen Karies durch einen Gehalt an einem die Hydroxylapatitlöslichkeit reduzierenden, das Kristallwachstum und den Phosphationenaustausch von Hydroxylapatit hemmenden Wirkstoff.

Mund- und Zahnpflegemittel sind Produkte, die der Reinigung und Pflege der Zähne, der Mundhöhle und des Rachens dienen. Ihre Aufgabe ist neben der Beseitigung von Mundgeruch und des Zahnbelages die Vorbeugung vor Zahnerkrankungen wie Karies und Parodontose und die Verhinderung der Bildung von Zahnstein.

Es ist bekannt, daß wasserlösliche organische Phosphate eine kariesprophylaktische Wirkung entfalten. Als Zusätze zu Mund- und Zahnpflegemitteln wurden z. B. Mono- und Dinatriumglycerophosphat, Fructose-6-phosphat, Sorbit-1-phosphat, Sorbit-6-phosphat, Glucose-1-phosphat und Glucose-6-phosphat vorgeschlagen. Auch Salze von Phosphorsäureestern von Lactose und Saccharose sind als kariostatische Komponenten beschrieben worden. Diese Produkte weisen zwar eine gewisse, die Löslichkeit des Hydroxylapatits reduzierende und das Kristallwachstum inhibierende Wirkung auf, die Effekte sind jedoch für einen wirksamen Schutz gegen die Demineralisation des Zahnschmelzes nicht ausreichend.

Weiterhin wurden in der DE-OS 34 39 094 Phosphorsäureestersalze von ethoxylierten Polyolen als kariesprophylaktische Wirkstoffe vorgeschlagen. Diese zeigen zwar eine deutlich höhere Wirkung; es besteht jedoch nach wie vor das Bedürfnis nach Substanzen mit verbesserter Wirkung, insbesondere in Hinblick auf die Reduktion der Hydroxylapatitlöslichkeit.

Es wurde nun gefunden, daß Phosphorsäureester bestimmter Aminoalkohole sowie deren physiologisch verträgliche wasserlösliche Salze eine gegenüber bekannten Wirkstoffen erheblich gesteigerte Wirkung im Hinblick auf die Senkung der Löslichkeit und die Inhibierung des Kristallwachstums von Hydroxylapatit aufweisen. Diese Produkte eignen sich daher als karieshemmende Wirkstoffe in Mund- und Zahnpflegemitteln.

Gegenstand der Erfindung sind daher Mund- und Zahnpflegemittel mit verbesserter Wirkung gegen Karies, die als Wirkstoff (A) einen Phosphorsäureester eines Aminoalkohols mit der allgemeinen Formel (I)

NR¹R²R³ (I)

in der R¹ für eine Gruppe mit der Formel (II)

-C_mH_2m+1-x-y[(O-C_nH_2n)_s-OPO₃M₂]_x[(O-C_pH_2p)_t-OH]_y (II)

steht, in der m eine Zahl von 2 bis 10, insbesondere von 2 bis 7 ist, n und p unabhängig voneinander Zahlen von 2 bis 5 sind, s und t unabhängig voneinander Zahlen von 0 bis 8 sind, x eine Zahl von 1 bis 5 und y eine Zahl von 0 bis 4 ist, wobei die Summe (x+y) nicht größer als 6 ist, sowie M steht für Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetallion, eine Aminogruppe oder eine Mono-, Bis- oder Tris(hydroxyalkyl) aminogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatom in der Hydroxyalkylgruppe und R2 und R³ unabhängig voneinander stehen für

- Wasserstoff,
- eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- eine Gruppe der Formel (II),
- eine Gruppe -C_qH_2q-NR⁴R⁵, in der q eine Zahl von 2 bis 6 ist und R⁴ und R⁵ Wasserstoff, eine Gruppe der Formel (II), eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
- zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring oder einen 2-Oxo-Morpholinring bilden, und/oder

(B) ein Salz, das durch Salzbildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Verbindung H_uX entsteht, und/oder (C) ein Quaternierungsprodukt einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), das durch Alkylierung mit einer Verbindung R⁶_uX entsteht, wobei R⁶ steht für eine Alkyl- oder Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II), in der x auch O sein kann, X steht für Halogen, eine Phosphatgruppe, eine Sulfatgruppe, eine Methylsulfatgruppe, eine Tosylatgruppe oder eine Sulfonatgruppe und u eine ganze Zahl ist, die der Wertigkeit der Gruppe X entspricht, und/oder ein (D) Alkoxylierungsprodukt der Verbindungen (A), (B) oder (C), das durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Ethylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid, Isobutylenoxid und/oder Pentylenoxid gebildet wird, enthalten.

Unter Phosphorsäureestern gemäß Formel (I) sollen im weiteren sowohl die Phosphorsäureester der Aminoalkohole gemäß Formel (I) als auch die aus diesen Phosphorsäureestern gebildeten Salze, Quaternierungsprodukte und Alkoxylierungsprodukte verstanden werden.

Diese Verbindungen können ausgehend von den entsprechenden Aminoalkoholen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

So erfolgt die Anlagerung von Alkylenoxiden mit 2-5 C-Atomen, also Ethylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid, Isobutylenoxyd und Pentenoxid an die Aminoalkohole nach literaturbekannten Verfahren, also unter Verwendung von basischen Katalysatoren wie z. B. NaOH, KOH, Na-Methylat und Ca-acetat, sauren Katalysatoren wie z. B. Bortrifluorid, Antimonpentachlorid, Triethyloxoniumfluorborat und SnCl₄ oder auch ohne Katalysatoren. Bei der Anlagerung von Alkylenoxiden an primäre oder sekundäre Amine in stöchiometrischen oder unterstöchiometrischen Verhältnissen von Alkylenoxid zu Wasserstoffatomen am Aminstickstoff kann in der Regel auf einen Katalysator verzichtet werden. Bei höheren Stoffmengenverhältnissen ist Natriummethylat ein bevorzugter Katalysator. Für die Quaternierung mit Alkylenoxiden werden bevorzugt die Salze der Substrate, insbesondere die Hydrochloride, eingesetzt.

Wie dem Fachmann bekannt ist, werden bei der Anlagerung von n Mol Alkylenoxid an ein Substrat, das eine oder mehrere OH-Gruppen enthält, keine einheitlichen Produkte gewonnen. Vielmehr bilden sich bei Substraten mit einer OH-Gruppe Gemische aus Ausgangsverbindung und Anlagerungsprodukten mit 1, 2, . . . n, (n+1), (n+2) . . . Molekülen Alkylenoxid pro Molekül Substrat. Analog werden bei der Umsetzung von Alkylenoxiden mit Substraten, die mehrere OH-Gruppen besitzen, Gemische erhalten, die neben der Ausgangsverbindung Produkte enthalten, bei denen eine, zwei, . . . oder alle OH-Gruppen mit einem oder mehreren Molekülen Alkylenoxid reagiert haben.

Die Phosphorylierung der Aminoalkohole sowie ihrer Alkylenoxidanlagerungsprodukte kann beispielsweise durch Umsetzung mit Phosphorpentoxid oder Polyphosphorsäure mit einem hohen Gehalt an Phosphorpentoxid, z. B. nach dem in US-PS 43 11 662 beschriebenen Verfahren, durchgeführt werden. Durch Variation der eingesetzten Menge an Phosphorpentoxid können sowohl vorwiegend Monophosphorsäureester als auch überwiegend solche Verbindungen hergestellt werden, bei denen die Mehrzahl der OH-Gruppen der Aminoalkohole phosphoryliert ist. Bei der Aufarbeitung ist dabei eine kurzzeitige hydrolytische Behandlung im sauren pH-Bereich vorteilhaft, da so noch vorliegende P-O-P-Bindungen gespalten werden. Dies wirkt sich vorteilhaft auf die Lagerstabilität der formulierten Produkte aus. Detaillierte Synthesevorschriften können den Beispielen entnommen werden.

Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, ein Molverhältnis von 0,5 bis 1,0 Mol P₂O₅ pro Hydroxyäquivalent des Aminoalkohols oder des Alkoxylats einzusetzen. Obwohl auch Produkte, bei denen wenigstens eine der freien Hydroxygruppen mit Phosphorsäure verestert ist, noch eine gute Wirksamkeit aufweisen, hat sich ein Phosphorylierungsgrad PG von mindestens 0,30, also eine Veresterung eines bedeuteten Teils der freien Hydroxygruppen des Aminoalkohols oder des Alkoxylats als besonders vorteilhaft erwiesen. Es werden daher bevorzugt Produkte verwendet, deren Hydroxygruppen zu 40-100% in die Phosphorsäureestergruppe überführt sind und bei denen mindestens 2 Phosphorsäureestergruppen im Molekül enthalten sind.

Die Produkte enthalten neben den organischen Phosphorsäureestern als Nebenprodukt anorganische Phosphate, überwiegend Orthophosphat, das der kariostatischen Wirksamkeit der Produkte nicht abträglich ist und daher im Produkt verbleiben kann. Der Phosphorylierungsgrad PG, d. h. die Zahl der phosphorylierten OH-Gruppen dividiert durch die Zahl der für die Phosphorylierung zur Verfügung stehenden OH-Gruppen, kann aus den analytischen Werten für den Gehalt an anorganischem Phosphat und dem Gesamtphosphatgehalt sowie den eingesetzten Mengen an Substrat und Phosphorylierungsagens (beispielsweise Phosphorpentoxid) errechnet werden zu

wobei das Einsatzverhältnis EV definiert ist als Verhältnis von eingesetzter Stoffmenge P₂O₅ zur Zahl der Grammäquivalente des Substrats, bezogen auf die Hydroxygruppen (Hydroxyäquivalente).

Die Phosphorsäureester der Aminoalkohole können nach der Veresterung mit anorganischen oder organischen Basen neutralisiert und auf diese Weise in physiologisch verträgliche, wasserlösliche Salze überführt werden.

Erfindungsgemäß können nicht nur die Phosphorsäureester der Aminoalkohole, sondern auch die durch Neutralisation mit Verbindungen H_uX Quaternierung mit Verbindungen R⁶_uX erhaltenen Salze eingesetzt werden.

Bevorzugte Verbindungen H_uX sind die Halogenwasserstoffe; bevorzugte Verbindungen R⁶_uX sind die Alkyl- und Carboxyalkylhalogenide und -sulfate, jeweils mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Ganz besonders bevorzugt sind dabei die Chloride.

Bevorzugt eingesetzt werden Phosphorsäureester gemäß Formel (I), die eine oder mehrere der folgenden Bedingungen erfüllen:

- m ist eine Zahl von 2 bis 5,
- n ist 2 oder 3,
- p ist 2 oder 3,
- s ist eine Zahl von 0 bis 3,
- t ist eine Zahl von 0 bis 3,
- M steht für ein Alkalimetallion, insbesondere Natrium, eine Ammoniumgruppe oder eine Mono-, Bis- oder Tris(hydroxyalkyl)- ammoniumgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Hydroxyalkylgruppe.

Weiterhin sind Phosphorsäureester gemäß Formel (I) bevorzugt, bei denen R² und/oder R³ stehen für eine Gruppe der Formel (II) oder eine Gruppe -C_qH_2q-NR⁴R⁵.

Bevorzugterweise werden von den Phosphorsäureestern gemäß Formel (I) die Quaternierungsproduktes (C) gemäß Anspruch 1 und die Alkoxylierungsprodukte (D) gemäß Anspruch 1 verwendet.

Bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise phosphoryliertes N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-ethanolamin, N-[Tris(hydroxymethyl)- methyl]-diethanolamin + 1 EO, Tris(2-hydroxyethyl)-[tris(hydroxymethyl) methyl]ammoniumchlorid, N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-diethanolamin + 3 EO und 2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-methylpropan- 1,3-diol.

Die erfindungsgemäßen Mund- und Zahnpflegemittel mit einem Gehalt an Phosphorsäureestern gemäß Formel (I) können in den verschiedenen für solche Produkte üblichen Ausführungen, z. B. als Mundwässer, Zahnpasten oder Zahnpulver zubereitet werden. Der Gehalt an Phosphorsäureestern gemäß Formel (I) sollte im Bereich von 0,01 -5,0 Gew.-% der Zubereitung liegen. Zur Erzielung einer signifikanten karieshemmenden Wirkung sind jedoch in Zahnpasten, Zahnpulvern und Zahngelen Mengen von 0,05-2 Gew.-% meist ausreichend. In unverdünnt anzuwendenden Mundwässern können mit 0,01-1,0 Gew.-%, in Mundwässern, die vor der Anwendung verdünnt werden, mit entsprechend dem vorgesehenen Verdünnungsverhältnis höheren Konzentrationen ausreichende Effekte erzielt werden.

Mund- und Zahnpflegemittel können darüber hinaus auch in der Form von Kaugummi, Mundpastillen und Zahnbehandlungssalben zubereitet werden. Solche Mundpflegemittel, die gegebenenfalls mehrmals täglich angewandt und zwangsläufig verschluckt werden, können ebenfalls die Phosphorsäureester gemäß Formel (I) enthalten. In diesen Fällen sollte die Dosierung jedoch nicht über 1 Gew.-% der Zubereitung hinausgehen.

Neben den Phosphorsäureestern können die erfindungsgemäßen Mund- und Zahnpflegemittel, die für die jeweilige Zubereitungsform üblichen Träger- und Zusatzmittel enthalten. In Mundwässern ist eine Kombination mit den wäßrig-alkoholischen Lösungen von ätherischen Ölen, Emulgatoren, adstringierenden und tonisierenden Drogenauszügen, zahnsteinhemmenden und antibakteriellen Zusätzen und Geschmackskorrigentien ohne weiteres möglich. Auch oberflächenaktive Substanzen, z. B. anionische, nichtionische, zwitterionische und ampholytische Tenside können in den üblichen Mengen zugesetzt werden.

Unter Zahnpasten oder Zahncremes werden im allgemeinen gelförmige oder pastöse Zubereitungen aus Wasser, Verdickungsmitteln, Feuchthaltemitteln, Schleif- oder Putzkörpern, Tensiden, Süßungsmitteln, Aromastoffen, deodorierenden Wirkstoffen sowie Wirkstoffen gegen Mund- und Zahnerkrankungen verstanden. In die erfindungsgemäßen Zahnpasten können alle üblichen Putzkörpern, wie z. B. Kreide, Dicalciumphosphat, unlösliches Natriummetaphosphat, Aluminiumsilikate, Calciumpyrophosphat, feinteilige Kunstharze, Kieselsäuren, Aluminiumoxid und Aluminiumoxidtrihydrat eingesetzt werden.

Bevorzugt geeignete Putzkörper für die erfindungsgemäßen Zahnpasten sind vor allem feinteilige Xerogel-Kieselsäuren, Hydrogelkieselsäuren, Fällungskieselsäuren, Aluminiumoxid-trihydrat und feinteiliges Aluminiumoxid oder Mischungen dieser Putzkörper in Mengen von 15-40 Gew.-% der Zahnpaste. Als Feuchthaltemittel kommen vorwiegend niedermolekulare Polyethylenglykole, Glycerin, Sorbit oder Mischungen dieser Produkte in Mengen bis ca. 50 Gew.-% in Frage. Unter den bekannten Verdickungsmitteln sind die verdickenden, feinteiligen Gelkieselsäuren und Hydrokolloide, wie z. B. Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylguar, Hydroxyethylstärke, Polyvinylpyrrolidon, hochmolekulares Polyethylenglykol, Pflanzengumme wie Traganth, Agar-Agar, Carragheenan, Gummiarabicum, Xantham-Gum und Carboxyvinylpolymere (z. B. Carbopol®-Typen) geeignet.

Weiterhin können oberflächenaktive Stoffe, bevorzugt anionische schaumstarke Tenside, wie z. B. lineare Natriumalkylsulfate mit 12-18 C-Atomen in der Alkylgruppe, Natriumsalze von Alkylpolyglykolethersulfaten mit 12-16 D-Atomen in der linearen Alkylgruppe und 2-6 Glykolethergruppen im Molekül, von Alkyl- (C_12-16)-benzolsulfonat, linearen Alkan-(C_12-18)-sulfonaten, Sulfobernsteinsäuremonoalkyl-(C_12-18)-estern, sulfatierten Fettsäuremonoglyceriden, sulfatierten Fettsäurealkanolamiden, Sulfoessigsäurealkyl- (C_12-18)-estern, Acylsarkosiden, Acyltauriden und Acylisethionaten mit jeweils 8-18 C-Atomen in der Acylgruppe enthalten sein. Auch nichtionische Tenside sind geeignet, z. B. Oxethylate von Fettsäuremono- und -diglyceriden, Fettsäure-Sorbitanestern und Ethylenoxid-Propylenoxid-Blockpolymerisate.

Weitere übliche Zahnpastazusätze sind:

- Konservierungsmittel und antimikrobielle Stoffe wie z. B. p-Hydroxybenzoesäuremethyl-, -ethyl- oder -propylester, Natriumsorbat, Natriumbenzoat, Bromchlorophen, Phenylsalicylsäureester, Thymol usw.
- Antizahnsteinwirkstoffe, z. B. Organophosphate wie 1-Hydroxyethan- 1.1-diphosphonsäure, 1-Phosphonopropan-1,2,3-tricarbonsäure und andere, die z. B. aus US-PS 34 88 419, DE-OS 22 24 430 und DE-OS 23 43 196 bekannt sind;
- andere karieshemmende Stoffe wie z. B. Natriumfluorid, Natriummonofluorphosphat, Zinnfluorid,
- Süßungsmittel wie z. B. Saccharin-Natrium, Natrium-Cyclamat, Sucrose, Lactose, Maltose, Fructose,
- Aromen wie z. B. Pfefferminzöl, Krauseminzöl, Eukalyptusöl, Anisöl, Fenchelöl, Kümmelöl, Methylacetat, Zimtaldehyd, Anethol, Vanillin, Thymol sowie Mischungen dieser und anderer natürlicher und synthetischer Aromen,
- Pigmente wie z. B. Titandioxid
- Farbstoffe
- Puffersubstanzen wie z. B. primäre, sekundäre oder tertiäre Alkaliphosphate oder Citronensäure/Natriumcitrat,
- wundheilende und entzündungshemmende Stoffe wie z. B. Allantoin, Harnstoff, Azulen, Kamillewirkstoffe und Acetylsalicylsäurederivate.

Die erfindungsgemäßen Mund- und Zahnpflegemittel haben aufgrund des Zusatzes von Phosphorsäureestern gemäß Formel (I) nicht nur eine karieshemmende Wirksamkeit, sondern wirken auch der Bildung von Zahnstein erfolglich entgegen.

Neu und somit Gegenstand der Erfindung sind die Phosphorsäureester (A) eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, bei denen R² und/oder R³ stehen für eine Gruppe -C_qH_2q-NR⁴R⁵, in der q eine Zahl von 2 bis 6 ist und R⁴ und R⁵ Wasserstoff, eine Gruppe der Formel (II), eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Salze (B), die durch Salzbildung mit einer Verbindung H_uX entstehen, und deren Quaternierungsprodukte (C), die durch Alkylierung mit einer Verbindung R⁶_uX entstehen, wobei R⁶ steht für eine Alkyl- oder Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II), in der x auch 0 sein kann, X steht für Halogen, eine Phosphatgruppe, eine Sulfatgruppe, eine Methylsulfatgruppe, eine Tosylatgruppe oder eine Sulfonatgruppe und u eine ganze Zahl ist, die der Wertigkeit der Gruppe X entspricht, sowie die Alkoxylierungsprodukte der Verbindungen (A), (B) oder (C), die durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Ethylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid, Isobutylenoxid und/ oder Pentylenoxid gebildet werden.

Ebenfalls neu und somit ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die Quaternierungsprodukte (C) der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die durch Alkylierung mit einer Verbindung R⁶_uX entstehen, wobei R⁶ steht für eine Alkyl- oder Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II), in der x auch 0 sein kann, X steht für Halogen, eine Phosphatgruppe, eine Sulfatgruppe, eine Methylsulfatgruppe, eine Tosylatgruppe oder eine Sulfonatgruppe und u eine ganze Zahl ist, die der Wertigkeit der Gruppe X entspricht, sowie die Alkoxylierungsprodukte (D) der genannten Verbindungen (C), die durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Ethylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid, Isobutylenoxid und/oder Pentylenoxid gebildet werden.

Beispiele für diese neuen Verbindungen sind die Phosphorsäureester von
Tris(2-hydroxyethyl)-[tris(hydroxymethyl)methyl]-ammoniumchlorid,
Tris(2-hydroxypropyl)-2-hydroxyethyl-ammoniumchlorid,
Methyl-bis(2-hydroxyethyl)-2-hydroxypropyl-ammoniumchlorid,
Methyl-tris(2-hydroxyethyl)-ammonimchlorid,
Ethyl-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid,
Tetrakis(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid,
N,N,N′,N′-Tetrakis(2-hydroxyethyl)-ethylendiamin,
2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlor-id,
2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlor-id +1 E0 und
2-[Tris(2-hydroxyethyl)ammonio]-acetat.

Beispiele 1. Herstellungsbeispiele 1.1 Allgemeine Herstellungsvorschriften a) Alkoxylierung der Aminoalkohole

Die Anlagerung der Alkylenoxide an die Aminoalkohole erfolgte nach literaturbekanntem Verfahren durch Umsetzung im Druckgefäß bei Temperaturen von 40-150°C. Katalytische Mengen von Natriummethylat wurden bei Anlagerungen an primäre und sekundäre Amine im überstöchiometrischen Verhältnis von Alkylenoxid zu Aminprotonen verwendet. In diesen Fällen betrug die Reaktionstemperatur 150-160°C.

Zur Quaternisierung mit Alkylenoxiden wurden die Hydrochloride des Substrats eingesetzt; die Reaktionstemperatur betrug dann 100-110°C.

Die Produkte wurden durch die Bestimmung der Hydroxylzahl (OHZ) charakterisiert.

b) Phosphorylierung

Zu 169 g (1 Mol P₂O₅) Polyphosphorsäure (P₂O₅-Gehalt 84 Gew.-%) wurde unter Rühren bei ca. 70°C 1 Hydroxyläquivalent des Aminoalkohols oder des entsprechenden, nach a) hergestellten, Alkoxylates langsam zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Temperatur langsam auf 95-110°C erhöht und die Reaktionsmischung etwa 4 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur belassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und etwa 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Danach wurde die Lösung unter Eiskühlung durch Zugabe von 50%iger Natronlauge auf pH=7 eingestellt.

Der Wirkstoffgehalt der Lösungen wurde nach der Bestimmung des Wassergehalts ermittelt zu
% Wirkstoff (% WS)=100%-% Phosphat_anorganisch

1.2 Herstellung von phosphoryliertem Methyl-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid (Umsetzung mit Ev=1) (Wirkstoff 52)

Zu 51,0 g Polyphosphorsäure (84% P₂O₅) wurden bei einer Temperatur von 70°C 20,0 g (0,1 mol) Methyl-tris(2-hydroxyethyl) ammoniumchlorid in kleinen Portionen zugegeben. Bei jeder Zugabe schäumte die Lösung unter Chlorwasserstoffgas- Entwicklung auf. Nach einer weiteren Reaktionszeit von 4 Stunden bei 100°C wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und die Lösung noch 45 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde die Lösung unter Eiskühlung mit 82,8 g 50%iger Natronlauge von einem pH-Wert von 0,85 auf einen pH-Wert von 6,98 eingestellt, im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand getrocknet. Es wurden 92,3 g eines farblosen Feststoffes mit den folgenden Daten erhalten:

Gesamtphosphatgehalt:\|20,1%
Gehalt an anorganischem Phosphat:	13,3%
Phosphorylierungsgrad:	0,78
Wassergehalt:	3,2%
Wirkstoffgehalt:	45%

1.3 Herstellung von phosphoryliertem Tris(2-hydroxyethyl)- [tris(hydroxymethyl)methyl]-ammoniumchlorid (Umsetzung mit EV=0,5) (Wirkstoff 42)

N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-diethanolamin wurde durch Addition von 2 Mol Ethylenoxid an 1 Mol [Tris(hydroxymethyl)- methyl]amin bei 40°C und einem Druck von 3 bar erhalten. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 99-100°C und wurde durch Umsetzung mit 10%iger Salzsäure und anschließende Trocknung in das Hydrochlorid überführt.

123 g (0,5 Mol) N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]-diethanolaminhydrochlorid wurden in einem Autoklaven bei ca. 4 bar und einer Temperatur von 100°C mit 24,2 g (0,55 Mol) Ethylenoxid umgesetzt. Es wurden 128 g eines hellbraunen Öls erhalten. OHZ=1118, Brechungsindex n₂₀^D=1,4945.

Zu 51,0 g Polyphosphorsäure (84% P₂O₅) wurden bei einer Temperatur von 70°C 29,0 g (0,1 Mol) des zuvor beschriebenen Ammoniumchlorids in kleinen Portionen zugegeben. Nach einer weiteren Reaktionszeit von 4 Stunden bei 100°C wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und die Lösung noch 45 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde die Lösung unter Eiskühlung mit 82,7 g 50%iger Natronlauge von einem pH-Wert von 0,78 auf einen pH-Wert von 6,96 eingestellt, im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand getrocknet. Es wurden 97,1 g eines grauen Feststoffes mit den folgenden Daten erhalten:

Gesamtphosphatgehalt:\|19,9%
Gehalt an anorganischem Phosphat:	13,2%
Phosphorylierungsgrad:	0,33
Wassergehalt:	3,7%
Wirkstoffgehalt:	39%

1.4 Herstellung von phosphoryliertem {2-[Bis(2-hydroxyethyl)- amino]ethyl}-tris(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid (Umsetzung mit EV=1,0) (Wirkstoff 67)

68,1 g (0,25 Mol) Tetrakis(2-hydroxyethyl)-ethylendiamin- monohydrochlorid wurden in einem Autoklaven bei ca. 4 bar und einer Temperatur von 100°C mit 13,0 g (0,3 Mol) Ethylenoxid innerhalb von 6 Stunden umgesetzt. Es wurden 72,4 g eines roten Harzes mit einem Brechungsindex n₂₀^D = 1,5211 einer Hydroxylzahl von 843 und einer Aminzahl von 172 erhalten.

Die ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren belegen, daß die Verbindung als monoquaternäres Ammoniumsalz vorliegt.

Zu 42,5 g Polyphosphorsäure (84% P₂O₅) wurden bei einer Temperatur von 70°C 17,7 g (55,8 mMol) des zuvor beschriebenen Ammoniumchlorids in kleinen Portionen zugegeben. Nach einer weiteren Reaktionszeit von 4 Stunden bei 100°C wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und die Lösung noch 45 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde die Lösung unter Eiskühlung mit 74,0 g 50%iger Natronlauge von einem pH-Wert von 0,75 auf einen pH-Wert von 7,01 eingestellt, im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand getrocknet. Es wurden 88,9 g eines farblosen Feststoffes mit den folgenden Daten erhalten:

Gesamtphosphatgehalt:\|19,1%
Gehalt an anorganischem Phosphat:	11,5%
Phosphorylierungsgrad:	0,81
Wassergehalt:	6,0%
Wirkstoffgehalt:	43%

1.5 Herstellung von phosphoryliertem, ethoxyliertem (1 EO) {2-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]-ethyl}-tris(2-hydroxyethyl)- ammoniumchlorid (Umsetzung mit EV=0,7) (Wirkstoff 71)

68,1 g (0,25 Mol) Tetrakis(2-hydroxyethyl)-ethylendiamin-monohydrochlorid wurden in einem Autoklaven bei ca. 4 bar und einer Temperatur von 100°C mit 25 g (0,57 Mol) Ethylenoxid innerhalb von 5 Stunden umgesetzt. Es wurden 85,6 g eines gelbroten Harzes mit einem Brechungsindex n₂₀^D = 1,5318, einer Hydroxylzahl von 848 und einer Aminzahl von 139 erhalten.

Zu 33,7 g Polyphosphorsäure (84% P₂O₅) wurden bei einer Temperatur von 70°C 19,4 g (53,7 mMol) des zuvor beschriebenen Ammoniumchlorids in kleinen Portionen zugegeben. Nach einer weiteren Reaktionszeit von 4 Stunden bei 100°C wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und die Lösung noch 45 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde die Lösung unter Eiskühlung mit 59,1 g 50%iger Natronlauge von einem pH-Wert von 0,86 auf einen pH-Wert von 7,05 eingestellt, im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand getrocknet. Es wurden 73,5 g eines grauen Feststoffes mit den folgenden Daten erhalten:

Gesamtphosphatgehalt:\|18,7%
Gehalt an anorganischem Phosphat:	9,0%
Phosphorylierungsgrad:	0,64
Wassergehalt:	7,0%
Wirkstoffgehalt:	52%

2. Bestimmung der Wirksamkeit der Substanzen

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen wird bestimmt in Hinblick auf

a) die Reduktion der Hydroxylapatitlöslichkeit (ALR) und
b) die Inhibierung des Hydroxylapatit-Kristallwachstums (KWI).

Die Mengenangaben beziehen sich jeweils auf die Aktivsubstanz.

2.1 Bestimmung der Reduktion der Hydroxylapatitlöslichkeit (ALR) a) Blindversuch

In ein bei 37°C thermostatisiertes Reaktionsgefäß mit 300 ml entsalztem Wasser wurden 0,5 g Hydroxylapatitpulver (spez. Oberfläche 60 m²/g, Fa. Merck) gegeben. Der pH-Wert der Suspension wurde mittels einer automatischen Bürette, mit der Milchsäurelösung zugegeben werden kann, auf einen konstanten Wert von pH=5 gehalten. Die zur pH-Stabilisierung verbrauchte Menge 0,1 m Milchsäurelösung wurde von einem Schreiber registriert. Der nach 2 Stunden registrierte Verbrauch an Milchsäure entsprach der Löslichkeit des unbehandelten Hydroxylapatit (Lu).

b) Messung

Die Messung wurde analog a) durchgeführt. Vor Zugabe des Hydroxylapatitpulvers wurden 30 mg des zu prüfenden Wirkstoffs aufgelöst. Der nach 2 Stunden registrierte Verbrauch an Milchsäure entsprach der Löslichkeit des behandelten Apatitpulvers (Lb).

Die Reduktion der Hydroxylapatitlöslichkeit durch den Wirkstoff berechnet sich nach

ALR [%] = (Lu-Lb)/Lu * 100%

Die Ergebnisse der Messungen (ALR) sind in der Tabelle I aufgeführt.

2.2 Bestimmung der Inhibierung des Kristallwachstums von Hydroxylapatit (KWI) a) Blindversuch

In einem Reaktionsgefäß wurden 400 ml einer 0,0008molaren Lösung von KH₂PO₄ und 45 ml einer 0,012molaren Lösung von CaCl₂ vorgelegt. Diese Lösung wurde durch Titration mit einer 0,05molaren Lösung von KOH auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt. Nach Erhalt eines über mindestens 30 Minuten stabilen pH-Wertes wurden 100 mg Hydroxylapatitpulver (spez. Oberfläche 60 m²/g. Fa. Merck) zugegeben. Der pH-Wert der Suspension wurde mittels einer automatischen Bürette, mit der 0,05 m KOH-Lösung zugegeben werden kann, auf einem konstanten Wert von 7,4 gehalten. Die zur pH-Wert-Statisierung verbrauchte Menge 0,05 m KOH-Lösung wurde von einem Schreiber registriert. Der nach 2 Stunden registrierte Verbrauch an KOH-Lösung (Ku) entsprach der Bildung von Hydroxylapatit (Wachstum der Kristalle der Suspension).

b) Messung

Die Messung wurde analog a) durchgeführt. Vor Einstellung des pH-Werts wurden 6 mg des zu prüfenden Wirkstoffs aufgelöst.

Der nach 2 Stunden registrierte Verbrauch an 0,05 m KOH-Lösung (Kb) entsprach der Bildung von Hydroxylapatit (Wachstum der Kristalle in der Suspension) unter dem Einfluß des Wirkstoffs.

Die Inhibierung des Kristallwachstums durch den Wirkstoff berechnet sich nach

KWI [%] = (Ku-Kb)/Ku * 100%

Die Ergebnisse der Messungen (KWI) sind ebenfalls in Tabelle I aufgeführt.

3. Anwendungsbeispiele 3.1 Zahnpasta

Fällungskieselsäure ¹⁾
18 Gew.-%
Verdickungskieselsäure (pyrogen)²⁾	0,8 Gew.-%
Wirkstoff 1	1,0 Gew.-%
Sorbit	17,5 Gew.-%
Glycerin	17,5 Gew.-%
Carboxymethylcellulose³⁾ 0,9 Gew.-% @	Natrium-laurylsulfat⁴⁾	2,0 Gew.-%
Natriumfluorid	0,22 Gew.-%
Saccharin-Natrium	0,2 Gew.-%
Aromaöle	1,0 Gew.-%
Wasser, Konservierungsmittel	ad 100 Gew.-%

3.2 Mundwasser

Ethylalkohol (96 Vol.-%)
10 Gew.-%
Polyoxyethylensorbitanmonolaurat⁵⁾	0,4 Gew.-%
Aromaöl	0,3 Gew.-%
Sorbit (70%ige wäßr. Lsg.)	8,0 Gew.-%
p-Hydroxybenzoesäure-methylester	0,16 Gew.-%
Wirkstoff 2	0,1 Gew.-%
Saccharin-Natrium	0,1 Gew.-%
Wasser, Farbstoffe	ad 100 Gew.-%

¹⁾ Sident® 12DS, Fa. Degussa
²⁾ Aerosil® 200, Fa. Degussa
³⁾ Relatin® 100 S8, Fa. Henkel KGaA
⁴⁾ Texapon K1296, Fa. Henkel KGaA
⁵⁾ Tween® 20, Atlas Chemie

Tabelle I

Claims

1. Mund- und Zahnpflegemittel mit verbesserter Wirkung gegen die Bildung von Karies, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff

(A) ein Phosphorsäureester eines Aminoalkohols mit der allgemeinen Formel (I) NR¹R²R³ (I)in der R¹ für eine Gruppe mit der Formel (II)-C_mH_2m+1-x-y[(O-C_nH_2n)_s-OPO₃M₂]_x[(O-C_pH_2p)_t-OH]_y (II)steht, in der m eine Zahl von 2 bis 10, insbesondere von 2 bis 7 ist, n und p unabhängig voneinander Zahlen von 2 bis 5 sind, s und t unabhängig voneinander Zahlen von 0 bis 8 sind, x eine Zahl von 1 bis 5 und y eine Zahl von 0 bis 4 ist, wobei die Summe (x+y) nicht größer als 6 ist, sowie M steht für Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetallion, eine Ammoniumgruppe oder eine Mono-, Bis- oder Tris(hydroxyalkyl)ammoniumgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Hydroxyalkylgruppe und R² und R³ unabhängig voneinander stehen für
- - Wasserstoff,
- - eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- - eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- - eine Gruppe der Formel (II),
- - eine Gruppe C_qH_2q-NR⁴R⁵, in der q eine Zahl von 2 bis 6 ist und R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Gruppe der Formel (II), eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Carboxylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
- - zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring oder einen 2-Oxo-Morpholinring bilden,
und/oder
(B) ein Salz, das durch Salzbildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Verbindung H_uX entsteht, und/oder (C) ein Quaternierungsprodukt einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), das durch Alkylierung mit einer Verbindung R⁶_uX entsteht, wobei R⁶ steht für eine Alkyl- oder Carboxylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II), in der x auch 0 sein kann, X steht für Halogen, eine Phosphatgruppe, eine Sulfatgruppe, eine Methylsulfatgruppe, eine Tosylatgruppe oder eine Sulfonatgruppe und u eine ganze Zahl ist, die der Wertigkeit der Gruppe X entspricht, und/oder (D) ein Alkoxylierungsprodukt der Verbindungen (A), (B) oder (C), das durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Ethylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid, Isobutylenoxid und/ oder Pentylenoxid gebildet wird,

enthalten ist.

2. Mund- und Zahnpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei dem Phosphorsäureester eines Aminoalkohols mit der allgemeinen Formel (I) m eine Zahl von 2 bis 5.

3. Mund- und Zahnpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei dem Phosphorsäureester eines Aminoalkohols mit der allgemeinen Formel (I) n und p unabhängig voneinander 2 oder 3 sind.

4. Mund- und Zahnpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß bei dem Phosphorsäureester eines Aminoalkohols mit der allgemeinen Formel (I) s und t unabhängig voneinander Zahlen von 0 bis 3 sind.

5. Mund- und Zahnpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß bei dem Phosphorsäureester eines Aminoalkohols mit der allgemeinen Formel (I) M steht für ein Alkalimetallion, insbesondere Natrium, eine Ammoniumgruppe oder eine Mono-, Bis- oder Tris(hydroxyalkyl)-ammoniumgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Hydroxyalkylgruppe.

6. Mund- und Zahnpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß bei dem Phosphorsäureester eines Aminoalkohols mit der allgemeinen Formel (I) R² und/oder R³ stehen für eine Gruppe der Formel (II) oder eine Gruppe -C_qH_2q-NR⁴R⁵.

7. Mund- und Zahnpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphorsäureester eines Aminoalkohols mit der allgemeinen Formel (I) in Form eines Quaternierungsproduktes (C) gemäß Anspruch 1 oder in Form eines Alkoxylierungsproduktes (D) gemäß Anspruch 1 vorliegt.

8. Mund- und Zahnpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphorsäureester in einer Menge von 0,01 bis 5,0 Gew.-% der Zubereitung neben üblichen Komponenten von Mund- und Zahnpflegemitteln enthalten ist.

9. Zahnpaste in Form einer pastösen Zubereitung aus Wasser, Feuchthaltemitteln, Verdickungsmitteln, Schleif- und Putzkörpern, Geschmacks- und Aromazusätzen, deren Schleif- und Putzkörper ganz oder überwiegend aus feinteiligen Xerogelkieselsäuren, Hydrogelkieselsäuren, Fällungskieselsäuren, Aluminiumoxid- trihydrat und/oder feinteiligem Aluminiumoxid besteht, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff ein Phosphorsäureester der in einem der Ansprüche 1-7 definierten Art in einer Menge von 0,05-2,0 Gew.-% der gesamten Zubereitung enthalten ist.

10. Mundwasser in Form einer wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösung mit üblichen Geschmacks- und Aromazusätzen, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff ein Phosphorsäureester der in einem der Ansprüche 1-7 definierten Art in einer Menge von 0,01-1 Gew.-%, bei verdünnt anzuwendenden Mundwässern in entsprechend höherer Konzentration, enthalten ist.

11. Phosphorsäureester (A) eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² und/oder R³ stehen für eine Gruppe -C_qH_2q-NR⁴R⁵, in der q eine Zahl von 2 bis 6 ist, deren Salze (B), die durch Salzbildung mit einer Verbindung H_uX entstehen, und deren Quaternisierungsprodukte (C), die durch Alkylierung mit einer Verbindung R⁶_uX entstehen, wobei R⁶ steht für eine Alkyl- oder Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II), in der x auch 0 sein kann, X steht für Halogen, eine Phosphatgruppe, eine Sulfatgruppe, eine Methylsulfatgruppe, eine Tosylatgruppe oder eine Sulfonatgruppe und u eine ganze Zahl ist, die der Wertigkeit der Gruppe X entspricht, sowie die Alkoxylierungsprodukte der genannten Verbindungen (A), (B) oder (C), die durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Ethylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid, Isobutylenoxid und/oder Pentylenoxid gebildet werden.

12. Quaternierungsprodukte (C) der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die durch Alkylierung mit einer Verbindung R⁶_uX entstehen, wobei R⁶ steht für eine Alkyl- oder Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel (II), in der x auch 0 sein kann, X steht für Halogen, eine Phosphatgruppe, eine Sulfatgruppe, eine Methylsulfatgruppe, eine Tosylatgruppe oder eine Sulfonatgruppe und u eine ganze Zahl ist, die der Wertigkeit der Gruppe X entspricht, sowie die Alkoxylierungsprodukte (D) der Verbindungen (C), die durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Ethylenoxid, Propylenoxid, Butylenoxid, Isobutylenoxid und/oder Pentylenoxid gebildet werden.