DE3886592T2

DE3886592T2 - Präparate zur Behandlung von Beschwerden der Wurzelhaut der Zähne.

Info

Publication number: DE3886592T2
Application number: DE88305572T
Authority: DE
Inventors: Franck J Sena; Richard I Vogel; Guo-Chen Yeh
Original assignee: Block Drug Co Inc
Current assignee: Block Drug Co Inc
Priority date: 1987-06-18
Filing date: 1988-06-17
Publication date: 1994-04-07
Anticipated expiration: 2008-06-18
Also published as: EP0295954A3; AU607509B2; US5225441A; EP0295954B1; AU1770888A; JPH01139529A; ES2061650T3; EP0295954A2; DE3886592D1; ATE99171T1; JP2722204B2; CA1330046C

Description

Periodontische Erkrankungen, d.h. Erkrankungen des Periodontiums oder der Zahnwurzelhaut, sind eine entzündliche Störung des Stütz- bzw. Halterungsgewebes der Zähne. Bei fehlender Überwachung und Kontrolle wird der chronische Entzündungsprozeß die harten und weichen Gewebe zerstören, welche die Zähne stützen und haltern, und wird schließlich zum Verlust dieser Zähne führen.
Gegenwärtig ist die Behandlung von Erkrankungen des Periodontiums eines der schwierigsten Probleme in der Zahnheilkunde, und periodontische Erkrankung ist die Hauptursache von Zahnverlust bei Erwachsenen. Seit der Einführung der Fluorierung des Wassers, sowie der verbreiteten Verwendung von fluorhaltigen Zahnpasten durch Kinder in den Vereinigten Staaten hat der Zahnverlust infolge von Zahnfäule bzw. Karies unter Kindern und Erwachsenen dramatisch abgenommen. Leider ist damit eine Zunahme der Gelegenheit, von Erkrankungen des Periodontiums befallen zu werden, einher gegangen.
Die beiden verbreitesten periodontischen Erkrankungen sind chronische Gingivitis, eine Entzündung des Zahnfleisches (gingiva), und chronische destruktive Periodontitis, die aus einer fortschreitenden Resorption des Kieferknochens resultiert, was die Beweglichkeit der Zähne erhöht und, in einem fortgeschrittenen Stadium, zum Zahnverlust führt.
Die Vorbeugung und Behandlung von Periodontiumserkrankungen umfaßte in der Vergangenheit in erster Linie die Gewährleistung einer guten Mundhygiene, unter Eliminierung subgingivaler Calcului, überstehender Füllungen und weichen Gewebes, sowie intraossealer Taschen und Occlusaltraumas und Schaffung einer durch den Patienten leicht rein zu haltenden Periodontiumsumgebung. Leider ist diese Behandlung jedoch nicht nur langwierig und teuer, sondern erfordert auch zumeist eine Wiederholung innerhalb der Lebenszeit des Patienten. Häufig ist die Wiederholung von periodontal-chirurgischen Maßnahmen erforderlich, und selbst so ist die Langzeitwirksamkeit der Periodontal-Chirurgie begrenzt gewesen.
Die belgische Patentschrift 900 481 betrifft ein Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Periodontiumserkrankungen durch Verwendung von Ibuprofen oder Flurbiprofen oder eines pharmazeutisch verträglichen niederen Alkylsalzes oder -esters dieser Verbindungen als oral, topisch oder buccal verabreichter Wirkstoff.
El Attar und Tira in J. Dental Res., Bd. 62, Nr. 9, 1983, S. 975 bis 979 zeigen, daß anti-entzündliche oder entzündungshemmende Arzneimittel, wie beispielsweise Ibuprofen und Piroxicam, eine inhibitorische Wirkung auf die Prostoglandin- Biosynthese durch das menschliche Zahnfleischgewebe besitzen.
Thiele beschreibt in den US-Patentschriften 4 097 604, 4 214 006 und 4 215 144 eine Zusammensetzung zur Behandlung von Gingivitis (Zahnfleischentzündung) und damit in Zusammenhang stehenden periodontischen Erkrankungen des Zahnfleischgewebes, wobei eine der Komponenten der Zusammensetzung eine nicht-necrotische (nicht gewebeschädigende) Fettsäure-Verbindung ist, welche aus einer nicht-substituierten, ungesättigten Fettsäure mit wenigstens einer Doppelbindung hergestellt ist. Diese Verbindungen werden als Salze oder Ester in Betracht gezogen und Beispiele der verwendeten Fettsäuren umfassen 1, 2 oder 3 Doppelbindungen. Unter den angegebenen Fettsäuren ist eine 15-Octadecensäure (trans-Form) CH&sub3;CH&sub2;CH = CH(CH&sub2;)&sub1;&sub3;COOH enthalten.
Plaque (Zahnbelag) wurde als der hauptsächliche ätiologische Faktor bei Periodontiumserkrankungen bestimmt. Es wurde gefunden, daß die von dem Zahnbelag als Reaktion hervorgerufene Entzündung für den Großteil der mit dieser Erkrankung verbundenen Zerstörung verantwortlich ist.
Beträchtliches Evidenzmaterial hat Prostaglandin, insbesondere Prostaglandin-E&sub2; (PGE&sub2;), als Komponenten der Entzündungsreaktion namhaft gemacht. Goodson et al, Prostaglandins, 6, 81-85 (1984) und El Attar et al, J. Periodontal, 52, 16-19 (1981) haben gezeigt, daß die PGE&sub2;- Pegel in entzündeter Gingiva verglichen mit normalem Zahnfleisch erhöht sind. Offenbacher et al, J. Periodont. Res., 21, 101-112 (1986) haben gezeigt, daß außergewöhnlich hohe Pegel von PGE&sub2; an Periodontalstellen mit aktivem Befestigungsverlust vorliegen und niedrige an Stellen, die in Abnahme begriffen sind, d.h. es gibt keinen longitudinalen Befestigungsverlust. Der PGE&sub2; Pegel in erkranktem Gewebe ist annähernd 1 uM (Offenbacher et al, J. Periodon. Res., 19, 1-13 (1984), was eine pharmakologisch wirksame Konzentration bei Testung in verschiedenen Modellsystemen zur Herbeiführung von Gefäßerweiterung, Knochenresorption und anderen entzündungsfördernden Reaktionen darstellt. Trotz dieses experimentellen Materials für die Schlüsselrolle von PGE&sub2; in der Pathogenese von periodontischen Erkrankungen, haben nur verhältnismäßig wenig Forschungen die Verwendung von Medikamenten, welche die PGE&sub2;-Synthese inhibieren, untersucht, in einem Versuch, die Periodontiums-Gewebezerstörung zu verlangsamen oder ihr vorzubeugen.
Terano et al, in Biochem. Pharmacol., Bd. 35, Nr. 5, 1986, S. 779-785 und Moncada und Salmon, in Wiener Klinische Wochenschrift, Bd. 98, Nr. 4, 1986, S. 104-106 haben gezeigt, daß Eicosapentaensäure durch Verringerung der Synthese von Prostaglandinen Entzündungsreaktionen verringern kann, während Corey et al, in Proc. Natl. Acad. Sci., Bd. 80, 1983, S. 3581-3584 gezeigt haben, daß Docosahexaensäure in ähnlicher Weise wirken kann.
Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, eine neue Zusammensetzung für die Kontrolle und Behandlung von Periodontiums-Erkrankungen zu schaffen. Dieses und weitere Ziele der Erfindung ergeben sich für den Durchschnittsfachmann aus der folgenden detaillierten Beschreibung.
Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer omega-3, hexa- oder penta-ungesättigten Fettsäure, mit 20-22 Kohlenstoffatomen, oder einem Salz hiervon, bei der Herstellung eines Medikaments für die buccale Behandlung von Erkrankungen des Peridontiums.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Als ein Ergebnis epidemiologischer Untersuchungen, die während der 1970er Jahre durchgeführt wurden, wurde eine ungewöhnlich niedrige Häufigkeit von cardiovasculären Erkrankungen unter solchen Grönland-Eskimos festgestellt, die einer traditionellen Lebensweise folgten. Man schloß daraus, daß dies das Ergebnis des reichlichen Verzehrs der Eskimos an Meeresfrüchten ist, die reich an n-3 mehrfach ungesättigter Fettsäure (omega-3 PUFA) und ihrer geringeren Einnahme von n-6 mehrfach ungesättigten Fettsäuren (omega-6 PUFA) ist. Die beiden gebräuchlichsten omega-3 PUFA sind Eicosapentaensäure (im folgenden 'EPA' genannt)
und Docosahexaensäure (im folgenden 'DHA' genannt)
Die beiden üblichsten omega-6 PUFA sind Arachidonsäure
und Linolsäure.
Die meiste Arachidonsäure wird aus diätetischer Linolsäure durch sequentielle Desaturierung und Verlängerung hergestellt, wenngleich Arachidonsäure auch in der Diät erhalten werden kann. Bei Einwirkung von Cyclooxygenase werden Endoperoxide, wie beispielsweise PGG&sub2; und PGH&sub2; gebildet, und diese liefern ihrerseits die biologisch aktiven Prostaglandine, wie beispielsweise PGE&sub2;, PGF&sub2; und dergleichen.
Es wurde erkannt, daß das omega-3 PUFA mit dem omega-6 PUFA als Substrat in der Arachidonsäure-Cascade konkurrieren und daher die Synthese von Prostaglandin (aus dem Cyclooxygenaseweg) und Leukotrienen (aus dem Lipoxygenaseweg) ändern kann, die beide starke Mediatoren von Entzündungs- und Immunreaktionen sind. Falls entweder der Cyclooxygenase- oder der Lipoxygenase-Weg, oder beide, durch diese Agenten verringert werden, läßt sich die von Plaque induzierte Zahnfleischentzündung und die damit verbundene Zerstörung vermindern. Somit können sie, falls omega-3 PUFA die pGE-Synthese in dem Zahnfleischgewebe inhibiert, sehr wohl therapeutischen Wert bei der Behandlung sowohl von Gingivitis wie von Periodontitis haben, bei entweder systemischer oder topischer Verabreichung bzw. Anwendung. Daher wurde die folgende In-Vitro-Testuntersuchung durchgeführt.
Von Patienten mit Periodontitis, an denen routinemäßige periodontische Operationen vorgenommen wurden, wurde entzündetes menschliches Zahnfleischgewebe erhalten. Die Gewebe wurden unmittelbar in flüssigem Stickstoff vor der Verwendung gespeichert oder frisch verwendet. Die Analyse von Cyclooxygenase-Produkten wurde als Modifikation des Analyseverfahrens von El Attar et al, J. Periodon. Res., 21, 169-176 (1986) durchgeführt. Gepooltes Gewebe wurde gewogen und bei 0-4ºC mit einem Polytron (Brinkman)-Homogenisator in einem 0,2 M TRIS Puffer, pH 8,0 homogenisiert, bei einer abschließenden Konzentration von 20 mg/ml. Nach Zentrifugation über 10 Minuten bei 1200 x g, wurde der Überstand in Teilmengen von 3 ml unterteilt, zur Inkubation in Gegenwart oder Abwesenheit einer Testverbindung. Die Testverbindungen wurden jeweils in dreifach über einen logarithmischen Bereich von 10&supmin;³ bis 10&supmin;&sup9; M getestet. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 0,2 uCi ¹&sup4;C-Arachidonsäure gestartet und zwei Stunden lang bei 37ºC durchgeführt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von zwei Volumina Äthanol gestoppt und 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur belassen, vor Zentrifugation über 10 Minuten zur Entfernung des Präzipitats. Sodann wurde das Prostaglandin extrahiert.
Prostanoide wurden wie von Powell, Methods in Eng., 86, 467 (1982) beschrieben extrahiert, unter Verwendung einer Sep-Pak-C&sub1;&sub8;-Patrone von Walters Associates. Das Sep-Pak wurde durch die sequentielle Elusion von 20 Milliliter Äthanol und 20 Milliliter Wasser hergestellt. Die Probe wurde sodann auf 15 % Äthanol, pH 3,0, mit Essigsäure eingestellt und der Säule zugeführt. Die Säule wurde mit 20 ml 15%-igem Äthanol, pH 3,0, 20 ml Petroleum-Äther eluiert und sodann das Prostaglandin und Tx (Thromboxan) mit 10 ml Methylformat eluiert. Danach wurde das Methylformat mit Stickstoff zur Trockene eingedampft und in 32 % Acrylnitril (Hochdruck-Flüssig-Chromatographie-Puffer) rekonstituiert.
Frühere Erfahrungen hatten ergeben, daß die Rückgewinnung mehr als 92 % aus pGE&sub2;, PGI&sub2; (als 6KFl), TxA&sub2; (als TXB&sub2;) und PGF&sub2; betrug. Diese lassen sich unschwer abtrennen und quantifizieren, unter Verwendung einer 4,6 x 100 mm RP-18 Spheri-5u-Säule von Brown-lee Labs. Mit einem Flow-One Radioaktivitätsmonitor wurde gleichzeitig die Radioaktivität gemessen. Die Eluierung wurde bei 192 Nanometer überwacht.
Die Netto-Incorporierung des ¹&sup4;C Arachidonats wurde in Abwesenheit der Testsubstanz gemessen, um die maximale Aktivität der Cyclooxygenase-Cascade zu bestimmen. Die prozentuale Inhibition für den untersuchten Inhibitor wurde sodann bei verschiedenen Konzentrationen bestimmt, um das IC&sub5;&sub0; zu berechnen. Die Ergebnisse waren wie folgt:
Wirkung von Docosahexaen-Säure auf periodontale Cyclooxygenase: Medikamentkonzentration (M) %-Kontrolle berechnet IC&sub5;&sub0; = 1,0 x 10&supmin;&sup5;M
Wirkung von Eicosapentaensäure auf periodontale Cyclooxygenase: Medikamentkonzentration (M) % Kontrolle berechnet IC&sub5;&sub0; = 1,5 x 10&supmin;&sup5;M
Wirkung von Ibuprofen auf periodontale Cyclooxygenase: Medikamentkonzentration (M) % Kontrolle berechnet IC&sub5;&sub0; = 1,5 x 10&supmin;&sup5;M
Das Ibuprofen, ein nicht-steriodales entzündungshemmendes Medikament, wurde in die Testung einbezogen, da es sich in einem Jagdhund-Modell wie in der vor erwähnten belgischen Patentschrift gezeigt, als wirksam bei der Inhibierung von Verlust an periodontischem Stütz- bzw. Halterungsknochen erwiesen hatte (was die klinische Anzeige fortschreitender Periodontiumserkrankung ist). Wie aus den oben angegebenen Ergebnissen ersichtlich, hat die Eicosapentaensäure den gleichen berechneten IC&sub5;&sub0; Wert wie das Ibuprofen, und die Docosahexaensäure ist stärker aktiv als Ibuprofen bei der Steuerung von periodontaler Cyclooxygenase.
Gemäß der Anwendung der vorliegenden Erfindung wird die omega-3 PUFA oder ein Salz hiervon, wie beispielsweise das Natrium- oder Kaliumsalz, dem zu behandelnden Patienten buccal verabreicht. Geeignete Formulierungen bzw. Konfektionierungen für buccale Verabreichung sind langsam-lösliche Tabletten, Pastillen, Kaugummis, Gels, Pulverpaste, beispielsweise zur Aufbringung auf das Zahnfleisch, einschließlich Zahnpasten und Dentalklebern, Mundwäschen und Kaugummis.
Die zum Zweck der Anwendung der vorliegenden Erfindung geschaffenen Zusammensetzungen umfassen eine wirksame, periodontale Erkrankungen reduzierende Menge der omega-3 PUFA in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger hierfür. Die Träger umfassen Stoffe wie beispielsweise Gleitmittel, beispielsweise Stearinsäure oder Magnesiumstearat, Füllstoffe wie beispielsweise Laktose, Sucrose und Maisstärke, Desegregationsmittel wie beispielsweise Algeinsäure, oberflächenaktive Mittel zur Verwendung in injizierbaren Lösungen oder Suspensionen. Die jeweiligen speziellen pharmazeutisch verträglichen Träger und das Verfahren zur Herstellung der die aktive omega-3 PUFA enthaltenden Zusammensetzungen sind konventionell und in Standard-Handbüchern, wie beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, beschrieben. Der Mengenanteil des aktiven Wirkstoffs in diesen Zusammensetzungen beträgt typischerweise etwa 0,1 bis 50 Gew.-% und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 Gew.-%. Die wirksame Behandlungsmenge variiert in Abhängigkeit von der jeweiligen speziellen omega-3 PUFA oder Salz hiervon, dem jeweiligen speziell verwendeten Typ von Formulierung bzw. Konfektionierung, der Art der Verabreichung und dem Status der zu behandelnden periodontalen Erkrankung. Als allgemeine Richtlinie kann ein Mengenanteil von etwa 0,05 bis 20 mg/kg und vorzugsweise von etwa 1 bis 10 mg/kg pro Tag angewandt werden.

Claims

1. Verwendung einer omega-3 hexa- oder penta-äthylenisch ungesättigten Fettsäure mit 20 bis 22 Kohlenstoffatomen oder eines Salzes hiervon, zur Herstellung eines Medikaments für die buccale Behandlung von Erkrankungen des Periodontiums (Zahnwurzelhauterkrankungen).

2. Zusammensetzung in Form einer langsam löslichen Tablette, Pastille, Kaugummi, Gel, Paste, Pulver, Dentalkleber oder Mundwäsche, enthaltend in einer Erkrankungen des periodontiums (Zahnwurzelhauterkrankungen ) verringernden Menge eine omega-3 hexa- oder penta-äthylenisch ungesättigte Fettsäure mit 20 bis 22 Kohlenstoffatomen oder ein Salz hiervon, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger hierfür, zur buccalen Behandlung von Erkrankungen des Periodontiums (Zahnwurzelhauterkrankungen).

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, bei welcher die Fettsäure oder das Fettsäuresalz Eicosapentaensäure ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in welcher die Fettsäure bzw. das Fettsäuresalz Docosahexaensäure ist.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, bei welcher die Menge der Fettsäure oder des Salzes hiervon etwa 0,1 bis 50 Gew.-% beträgt.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, bei welcher die Menge der Fettsäure bzw. des Salzes hiervon etwa 1 bis 20 Gew.-% beträgt.