JPH01139529A - 歯周病治療剤及び歯周病治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、歯周病の治療及び歯周病治療用組成物に関す
る。より詳細には、歯周病の治療に、オメガ−３、炭素
数２０−２２）ヘキサ又はペンタ不飽和脂肪酸又はその
塩を活性成分として使用することに関する。

［従来技術］ 歯周病は、歯の支持組織の炎症である。手入れをしない
場合は、炎症が慢性的になり、歯を支持する硬い組織及
び柔らかい組織が破壊され、その結果、歯をなくすこと
になる。

現在、歯周病の治療は、歯科医学における最もむつかし
い問題の−っであり、歯周病は、成人の歯損失の主原因
である。米国では、水に対するフッ素添加が行なわれ、
子供がフッ化物入りの歯みがきを広範囲に使用するよう
になってから、子供や若者の間では、虫歯による歯損失
が劇的に減少した。不幸にして、歯周病にかかる機会が
付随的に増加した。

最も一般的な歯周病を二つあげると、慢性の歯肉炎と慢
性的な破壊的歯周炎である。前者は歯肉の炎症であり、
後者は、歯槽骨の吸収（ｒｅｓｏ−ｐｔｉｏｎ）がが進
んで起るものであり、歯の可働性（ｍｏｂｉ　１　ｉ　
ｔｙ）を増大し、病気が進行した段階では歯の損失に至
る。

歯周病の予防及び治療は、従来主に（イ）口腔衛生を良
好に保つこと、（ロ）歯肉縁下結石、突び出している充
てん物ややわらかい組織、並びに骨内ポケット（ｐｏｃ
ｋｅｔｓ）及び咬合性外傷をなくすこと、更に、（ハ）
患者が容易に守り得る清浄な歯周環境を確立すること、
を包含した。

あいにくこの治療法は、長期を要し、経費的にも高くつ
くだけでなく、傾向として患者の一生を通してくり返し
行なわなければならない。歯周手術をくり返し行なうこ
とがしばしば必要となり、その場合でも、手術の長期的
効果は限られていた。

ベルギー特許第９００４８１号は、活性成分として、イ
ブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフ
ェン（ｆ　１ｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）又はこれら化合物
の薬学的に許容し得る低級アルキル塩又はエステルを口
腔内、局所又は頬側投与することにより、歯周病を予防
又は治療する方法に関する。

米国特許第４，０９７，６０４号、第４，２１４．００
６号及び第４，２１５，１４４号において、シー１（Ｔ
ｈｉｅｌｅ）は、歯肉組織の歯肉炎及び関連歯周病の治
療用組成物を開示する。その組成物に用いられる成分の
一つは、少なくとも二重結合を１個有する未置換、不飽
和脂肪酸から作られる、非壊死性の脂肪酸化合物である
。これら化合物は、塩又はエステルの形を有すると思わ
れ、使用脂肪酸例は、二重結合を１〜３個有する。

前記特許中で述べられている脂肪酸の中には、１５−オ
クタデセン酸（トランス型）ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ（
ＣＨ２）、Ｃ０ＯＨが包含される。

歯周病の主因は歯垢である、と決められている。

歯垢が引き起す炎症から、歯周病に関連する破功のほと
んどが生起することが判明している。

炎症反応を起す成分はプロスタグランジン、特にプロス
タグランジン−Ｅ２（ＰＧＥ２）であることが、相当数
の証辿から示された。グットソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ）等
がＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　Ｂ　、　８ｌ−８
５（１９８４）において、更に、エル・アラター（ＥＩ
　　Ａｔｔａｒ）等がＪ、Ｐｅｒｆｏｄｏｎｔｏｌ、　
５２．１８−１９（１９８１）において示す所によると
、普通の歯肉炎の場合に比べ炎症性歯肉炎の場合ＰＧＥ
２のレベルが上昇する。オツフェンバッハ−（Ｏｒｒｅ
ｎ　ｂａｃｈ−ｅｒ）等がＪ、Ｐｅｒ！ｏｄｏｎｔ、　
Ｒｅｓ、、　２１．１０１−１１２　（１９８８）にお
いて示す所によると、歯肉−骨間の活性付着がない歯周
病の部位では、ＰＧＥ２レベルが極端に高×１軽減期に
ある部位、すなわち、縦方向の付着が存在する部位では
、ＰＧＥ２レベルが低い、歯周病にかかっている組織に
おけるＰＧＥ２レベルは、大略１μＭ［オツフェンバッ
ハー等、Ｊ、Ｐｅ−ｒｉｄｏｎ、　Ｒｅｓ、１９．　ｌ
−１３（１９８４）　］であり、この１μＭは、色々な
モデル系で血管拡張、骨吸収、並びに其他の前期炎症反
応を起して試験した所、薬理学的に活性な濃度である。

歯周病の病因におけるＰＧＥ２の重要な役割に関し、こ
のような証櫨が判明しているにもかかわらず、歯周病組
織の破壊をおくらせ又は防止する目的で、ＰＧＥ２生成
を防ぐ薬剤を使用する研究は、今迄の所比較的少ない。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明の目的は、歯周病の制御及び治療のための新規な
方法及び組成物を提供することにある。

本発明の上記及び他の目的は、以下の詳細説明から、当
業者には明らかになるであろう。

【課題を解決するための手段及び発明の作用］１９７０
年代に行なわれた疫学的研究の結果、慣習的な生活様式
を送るグリーンランドニスキモ−の間では、心臓血管病
の発生率が異常に低いことが判明した。これは、ニスキ
モ−がｎ−３ポリ不飽和脂肪酸（オメガ−３ＰＵＦＡ）
に富む海産食物を多量に摂取し、Ｎ−６ポリ脂肪酸（オ
メガ−６ＰＵＦＡ）の摂取量が低いことによる」と結論
された。最も一般的なオメガ−３ＰＵＦＡを２つあげる
と、 であり、最も一般的なオメガ−６ＰＵＦＡを２つアラキ
ドン酸は摂取食物中にも存在するが、殆どのアラキドン
酸は、摂取リノール酸が不飽和化（ｄｅｓａｔｕｒａｔ
　１ｏｎ）及び伸長化（ｅｌ−ｏｎｇａ　ｔ　ｉ　ｏｎ
）を順次うけることにより生成する。シクロオキシゲナ
ーゼ（ｃｙｃｌｏ　　ｏｘ−ｙｇｅｎａｓｅ）の作用を
うけて、ＰＣＯ２）ＰＧ　Ｈ２などのエンドパーオキサ
イド（ｅｎｄｓｐｅｒｏｘｉｄｅｓ）が生成し、これら
のエンドパーオキサイドが、生物学的に活性なプロスタ
グランジン、例えば、ＰＧＥ　　やＰＧＦ２を生じる。

オメガ−３ＰＵＦＡがアラキドン酸経路における基体と
してオメガ−６ＰＵＦＡと競合することが可能であり、
従って、オメガ−３ＰＵＦＡがプロスタグランジンの合
成（シクロオキシゲナーゼ経路）及びロイコトリエンの
合成［リポキシゲナーゼ（１１ｐｏｘｙ　　ｇｅｎａｓ
ｅ）経路］を変更することができることが判明した。（
プロスタグランジン及びロイコトリエンは何れも、炎症
及び免疫反応の強力な媒介体である。シクロオキシゲナ
ーゼ経路及びリポキシゲナーゼ経路の何れか又は双方が
、これら化合物により弱められるならば、歯垢が起す歯
肉の炎症及びそれに関連する破壊が低減される。従って
、オメガ−３ＰＵＦＡが歯肉組織におけるＰＧＥ合成を
防止するならば、オメガ−３ＰＵＦＡは、全身又は局所
投与した場合、歯肉炎及び歯周炎の治療に優れた効果を
有するはずである。従って、以下の試験管試験を行なっ
た。

［実施例］ 通常の歯周病手術をうけている複数の歯周病患者から炎
症歯肉組織を得た。これらの組織は、使用前に直ちに液
体窒素中で貯蔵するか、新鮮なまま使用した。シクロオ
キシゲナーゼ生成物の分析は、エル・アラター（ＥＩ　
　Ａｔｔａｒ）等、ｊ。

Ｐｅｒｉｏｄｏｎ、　Ｒｅｓ、、　２１．１８９−１７
［ｉ　（１９８Ｂ）の分析を修正して行なった。上記組
織を一緒にしたものを秤量し、ポリトロン（ｐｏｌｙｔ
ｒｏｎ）　　（Ｂｒｉ−ｎ　　Ｋｍａｎ）ホモジナイザ
ーを用い、０−４℃で、ＰＨ８の０．２Ｍトリス（ＴＲ
ＣＳ）緩衝溶液中で均一化した。最終濃度は、２０ａ＋
ｇ／ｍｌであった。１，２００ｘｇで１０分間遠心分離
を行なった後、上澄液を各３ｍｌの部分に分け、試験化
合物の存在下又は非存在下における培養に供した。各試
験化合物を１０−３〜１０’Ｍの対数濃度範囲（ｌｏｇ
　　ｒａｎｇｅ）において三重に試験した。

反応は、１４Ｃアラキドン酸を０．２ｕＣｉ加えて開始
し、３７℃で２時間行なった。２倍量のエタノールを加
えて反応を中止し、室温で３０分間放置し、次いで、１
０分間遠心分離を行ない沈澱物を除去した。次に、プロ
スタグランジンを抽出した。

プロスタノイド（Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ）の抽出は、
パラエル（Ｐｏｗｅ　ｌ　１）のＭｅｔｈｏ−ｄｓ　　
ｉｎ　　Ｅｎｇ、、８６，４６７　（１９８２）に従い
Ｗａｉｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ製の５ｅｐ−Ｐ
ａｋ−０１８カートリツジを用いて行なった。該５ｅｐ
−Ｐａｋの作製は、エタノール２０ｍ１及び水２０ｍ１
を順次通して行なった。次に、試料を１５％エタノール
溶液とし、酢酸でＰＨ３，０とした後、カラムに流した
。カラムに１５％エタノール（ＰＨ３，０）２０ｍｌ、
石油エーテル２０ｍ１．を流し展開を行ない、次いで、
蟻酸メチル１０ｍ１を用いてプロスタグランジン及びＴ
ｘ（トロンボキサン）を溶離した。其後、溶離後の蟻酸
メチル溶液を窒素を用いて蒸発乾固させ、３２％アクリ
ロニトリル（高圧液体クロマトグラフィー用緩衝液体）
中で液体に倒した。

過去の経験の示す所によれば、ＰＧＥ２）ＰＧｌ　　　
（６ＫＥ１として）　、Ｔ　ｘ　Ａ　２　（Ｔ　ｘ　Ｂ
　２として）及びＰ　Ｇ　Ｆ　２からの回収率は、９２
％より大であった。これらの化合物は、Ｂｒｏｗｎｌｅ
ｅ　Ｌａｂｓ製の４．６Ｘ１００ｍｍＲＰ−１８５ｐｈ
ｅｒｉ　−５ｕカラムを用いて、容易に分離及び定量さ
れる。

Ｆｌｏｗ−Ｏｎｅ放射能ミニター装置により、放射能が
同時に測定された。溶離は、１９２ｆｌメーターでモニ
ターされた。

１４Ｃアラキトネートの正味含量を試験物質の存在しな
い条件下で測定し、シクロオキシゲナーゼ経路の最大活
性を求めた。テストに用いた防止剤の防止パーセントを
色々な濃度において求め、ＩＣ５ｏを計算した。結果は
、以下の通りであった。

歯周シクロオキシゲナーゼに対するドコサヘキサエン酸
の効果： 薬剤濃度（Ｍ）　　　　　　　制　　　御％０　　　　
　　　　　　　　１００．０５Ｘ１０−８　　　　　　
　　　６７．１５Ｘ１０−７　　　　　　　　５９．３
５ｘｌＯ’　　　　　　　　　　５３．７ＩＸＩＯ’　
　　　　　　　　　　３８．８ＩＣ計算値−１，ＯＸｌ
ｏ−５Ｍ 歯周シクロオキシゲナーゼに対するエイコサペンタエン
酸の効果： 薬剤濃度（Ｍ）　　　　　　　　制　御％Ｑ　　　　　
　　　　　　　　１００．０５Ｘ１０’　　　　　　　
　　　９２．９５ｘｌＯ’　　　　　　　　　　６０．
ｌｌＸｌ０’　　　　　　　　　　５４．１１ｘｌＯ−
４３０，６ ＩＣ計算値−１，５Ｘ１０″″５Ｍ 歯周シクロオキシゲナーゼに対するイブプロフェンの効
果： 薬剤濃度（Ｍ）　　　　　　　制　　　御％０　　　　
　　　　　　　　１００．０１０’　　　　　　　　　
　　　　９２．６１０’　　　　　　　　　　　　５５
．６１０−４　　　　　　　　　　　２７．５ＩＣ計算
値糟１．５Ｘ１０−５Ｍ イブプロフェン（非ステロクド系の炎症防止薬）も上記
試験に用いたが、その理由は、前記ベルギー特許に示さ
れる通り、イブプロフェンをビーグル（ｂ　ｅ　ａ　ｇ
　１　ｅ）犬のモデルに用いた所、イブプロフェンが歯
周支持骨損失（歯周病の進行度合いを調べる尺度）の防
止に有効であることが判明していたからである。上記に
示した結果から分る通り、エイコサペンタエン酸は、歯
周シクロオキシゲナーゼの制御において、イブプロフェ
ンと同じＩＣ５８計算値を有し、ドコサヘキサエン酸は
イブプロフェンより活性である。

本発明の方法を実施するには、オメガ−３ＰＵＦＡ又は
その塩（例えばナトリウム又はカルシウム塩）を、患者
に口腔、局所又は頬側投与すればよい。口腔内投与の場
合の適切な形態は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末薬、顆
粒剤、溶液、懸濁液、などである。注射液としては、殺
菌水溶液又は懸濁液が有料であり、局所投与する場合の
有利な形態としては、ゲル、ペースト、或いは有効成分
を含む接着性被覆材がある。頬側投与を行なう場合の適
当な形態は、溶解速度のおそい錠剤、パステル剤、チュ
ーインガム、ゲル、ペースト又は粉末（例えば、該ガム
に加えて用いられ、これらは練り歯みがき、自利用接着
剤を含む）、うがい薬、並びにチューインガムである。

本発明に従って提供される組成物は、歯周病の軽減に有
効量のオメガ−３ＰＵＦＡを、薬学的に許容され得る担
体と共に含む。担体としては、滑剤（例えばステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム）、充填剤（例えば、ラ
クトース、スクロース、とうもろこしでん粉）、分離防
止剤（例えば、ａｌｇｌｉｃ　　ａｃｉｄ）、注射用溶
液又は懸濁液に使用する界面活性剤、などがある。薬学
的に許容し得る個々の担体、並びに活性オメガ−３ＰＵ
ＦＡを含む組成物の形成方法は、従来と変る所な（、Ｒ
ｅｍｌｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃａｕｔｌｃａｌ
　５ｃｉｅｎｃｅｓのような標準的な参考書に記載され
ている。組成物中の活性成分量は普通約０．１〜５０重
量％であり、好ましくは約１〜約２０重量％である。有
効使用量は、オメガ−３ＰＵＦＡ又はその塩の種類、組
成物の種類、投与方法、並びに治療する歯周病の状態に
より異なる。−殻内指針として、−日当りの使用量を約
０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜１０ｍｇ
／ｋｇとすることができる。

本発明の方法及び組成物において、その精神及び範囲を
逸脱しない限りにおいて、変更及び修正を行なうことが
できる。本明細書で述べた実施態様は、本発明を更に説
明するためのものであり、手続？ｍｍ自書方式） １、事件の表示 昭和６３年特許願第１５１０４８号 ２）発明の名称 歯周病の治療法および治療用組成物 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名　称　　　ブロック・ドラッグ・カンパニー・インコ
ーホレーテッド ４、代理人 住　所　　東京都港区南青山−丁目１番１号明細書第１
頁に記載の発明の名称を［歯周病の治療法および治療用
組成物Ｊと補正する。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）歯周病の治療方法において、歯周病を効果的に軽
   減する量のオメガ−３、炭素数２０−２２、ヘキサ又は
   ペンタ不飽和脂肪酸又はその塩を、それを必要とする患
   者に投与することを含む、歯周病の治療方法。
2. （２）特許請求の範囲第（１）項に記載の方法において
   、該脂肪酸又はその塩がエイコサペンタエン酸である方
   法。
3. （３）特許請求の範囲第（１）項に記載の方法において
   、該脂肪酸又はその塩がドコサヘキサエン酸である方法
   。
4. （４）特許請求の範囲第（１）項に記載の方法において
   、該脂肪酸又はその塩が薬学的に許容され得る担体と組
   み合せて投与される方法。
5. （５）特許請求の範囲第（２）項に記載の方法において
   、該脂肪酸又はその塩が薬学的に許容され得る担体と組
   み合せて投与される方法。
6. （６）特許請求の範囲第（３）項に記載の方法において
   、該脂肪酸又はその塩が薬学的に許容され得る担体と組
   み合せて投与される方法。
7. （７）歯周病治療用組成物において、歯周病を効果的に
   軽減する量のオメガ−３、炭素数２０−２２、ヘキサ又
   はペンタ不飽和脂肪酸又はその塩を、薬学的に許容され
   得る担体と組み合せて含んでいる歯周病治療用組成物。
8. （８）特許請求の範囲第（７）項に記載の組成物におい
   て、該脂肪酸又はその塩がエイコサペンタエン酸である
   組成物。
9. （９）特許請求の範囲第（７）項に記載の組成物におい
   て、該脂肪酸又はその塩がドコサヘキサエン酸である組
   成物。
10. （１０）特許請求の範囲第（７）項に記載の組成物にお
    いて、該脂肪酸又はその塩の量が約０．１〜５０重量％
    である組成物。
11. （１１）特許請求の範囲第（７）項に記載の組成物にお
    いて、該脂肪酸又はその塩の量が約１〜２０重量％であ
    る組成物。
12. （１２）特許請求の範囲第（７）項に記載の組成物にお
    いて、うがい薬、ねり歯磨き、薬用ドロップ又はチュー
    インガムの形態をした組成物。