DE3876288T2

DE3876288T2 - Desinfektions- und sterilisierungsmittel.

Info

Publication number: DE3876288T2
Application number: DE8888304577T
Authority: DE
Inventors: Norman Irving Bruckner; Michael David Gordon; Ronald Gene Howell
Original assignee: Johnson and Johnson Medical Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1987-05-21
Filing date: 1988-05-20
Publication date: 1993-07-01
Anticipated expiration: 2008-05-21
Also published as: US4847304A; DE3876288D1; EP0292300A3; CA1305662C; IN167365B; PT87554B; AU1642888A; ES2052718T3; KR960007688B1; NZ224620A; EP0292300A2; PT87554A; KR880013449A; EP0292300B1

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft verbesserte Sterilisations- und Desinfektions-Zusammensetzungen, die Glutaraldehyd und einen wasserlöslichen aromatischen Dialdehyd enthalten. Diese aromatischen Dialdehyde schließen die drei isomeren Benzoldicarboxaldehyde ein: Phthalaldehyd, Isophthalaldehyd und Terephthalaldehyd. Die vorliegende Zusammensetzung ist bei 20 ºC besonders gegen Mycobacterium tuberculosis und eng verwandte Arten wirksam.

Stand der Technik

Gesättigte Dialdehyd-Sterilisations- und Desinfektions- Zusammensetzungen sind gut bekannt. Pepper et al., US-A- 3 016 328; Stonehill, US-A-3 282 775; Boucher, US-A- 3 708 263, 3 912 450, 3 968 248 und 3 968 250; und Buchalter, US-A-3 983 252, beschreiben alle die Verwendung von Glutaraldehyd in wässrigen oder alkoholischen Lösungen, die zur Desinfektion oder Sterilisation von medizinischen Vorrichtungen oder sie umgebenden Flächen eingesetzt werden.
Winicov, US-A-4 048 336 und 4 093 744 offenbart sporizide Lösungen, die Glutaraldehyd und einen gesättigten Monoaldehyd enthalten. Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd und Butyraldehyd sind insbesondere als geeignete Monoaldehyde angegeben.
Jacobs, US-A-4 436 754, beschrieb auch Sterilisations- und Desinfektions-Zusammensetzungen, die Glutaraldehyd und Formaldehyd enthalten.
Rehn und Nolte beschreiben im "Zentralblatt für Bakteriologie, Parasitenkunde, Infektionskrankheiten und Hygiene", 1. Abt., Orig. B. 168, Seiten 507-516 (1979), daß einige aromatische Monoaldehyde und ein aromatischer Dialdehyd, Terephthalaldehyd, bakteriostatische und fungistatische Wirkung haben.
Rehn, Nolte und Zerling beschreiben im "Zentralblatt für Bakteriologie, Parasitenkunde, Infektionskrankheiten und Hygiene", 1. Abt., Orig. B. 172, Seiten 508-519 (1981), daß Phthalaldehyd, Isophthalaldehyd und Terephthalaldehyd alle bakteriostatische und fungistatische Wirkung haben.
Im Handel erhältliche, Glutaraldehyd enthaltende Zusammensetzungen der Art, wie sie in den oben erwähnten US- Patenten beschrieben sind, wurden lange als wirksam gegen einen weiten Bereich von Mikroorganismen angesehen, einschließlich Mycobacterium tuberculosis, und zwar in zehn (10) Minuten bei einer Temperatur von 20 ºC. Der zur Aktivitätsbestimmung eingesetzte Test war der AOAC- Tuberkulose-Test, wie er in "Official Methods of Analysis" der Association of Official Analytical Chemists, 14. Auflage (1984), Abschnitte 4.045 - 4.050, beschrieben ist. In diesem Test ist der verwendete Organismus Mycobacterium bovis BCG.
Es scheint nun, daß das standard-AOAC-Testverfahren zu sehr fehlerhaften und sich verändernden Ergebnissen führt. Dieses Testverfahren kann zeigen, daß eine Desinfektions-Zusammensetzung gegen Mycobaterium bovis BCG in zehn Minuten wirksam ist, wenn sie tatsächlich viel weniger wirksam ist, als der Test angibt.
Es wurde ein verbessertes Testverfahren entwickelt, das sowohl reproduzierbar als auch quantitativ ist. In dem neuen Testverfahren werden die gleichen Testorganismen wie in dem oben erwähnten AOAC-Tuberkulose-Test verwendet. In diesem neuen Testverfahren werden neun ml des zu untersuchenden, keimtötenden Mittels in ein Röhrchen eingebracht, in ein Wasserbad gestellt und auf die gewünschte Temperatur erwärmt. Ein ml des Testorganismus (M. bovis BCG) wird dem Röhrchen zugegeben, das das zu untersuchende keimtötende Mittel enthält. In geeigneten Zeitabständen werden Proben der Suspension aus keimtötendem Mittel und Zellen entnommen und direkt einem gleichen Volumen eines geeigneten Neutralisationsmittels zugegeben und eingehend vermischt. Zehnfache Verdünnungen der neutralisierten Probe werden mit Salz-Blindverdünnungen hergestellt. Ein ml der geeigneten Verdünnungen werden auf der Oberfläche von Membranfiltern mit einer Porengröße von 0,45 um gesammelt. Die Filter werden dann mit mindestens 50 ml Salzlösung gewaschen. Die Filter werden auf Agarplatten angeordnet und in Kunststoffbeuteln 15 bis 20 Tage bei 37 ºC inkubiert. Die überlebenden Kolonien werden dann gezählt. Es werden Überlebenskurven konstruiert, um die Tuberkelbazillen schädigende Wirkung der Lösung zu bestimmen. Die Daten werden als S/So gegen die Zeit aufgetragen. So ist die Anfangs-Lebendzahl der Testorganismus-Kultur und S ist die Lebendzahl zu jedem Zeitpunkt.
Werden handelsübliche Glutaraldehyd-Zusammensetzungen unter Verwendung des neuen quantitativen Testverfahrens untersucht, so töten diese Zusammensetzungen nicht die notwendigen 1 x 10&sup5; Mycobacterium bovis BCG in 10 Minuten bei 20 ºC. Die für ein vollständiges Abtöten bei 20 ºC benötigte, zusätzliche Berührungszeit kann sogar bis zu mehreren Stunden dauern. Diese Berührungszeit wird unpraktisch, da die gewünschte Durchlauf zeit zur Desinfektion von Ausrüstung im Krankenhaus 30 Minuten oder weniger beträgt. Um in 30 Minuten abzutöten, wird eine Temperatur von 25 ºC benötigt, und um in 10 Minuten abzutöten, ist eine Temperatur von 30 ºC notwendig.
Da die normalen Raumtemperaturen im Krankenhaus zwischen 20 und 25 ºC betragen, würden zusätzliche Kosten entstehen, die mit dem Erhitzen von herkömmlichen Glutaraldehyd- Zusammensetzungen verbunden sind, damit alle Organismen innerhalb des gewünschten Bereichs von 10 bis 30 Minuten abgetötet werden.

Zusammenfassung der Erfindung

Es ist nun festgestellt worden, daß die Zugabe relativ geringer Mengen eines aromatischen Dialdehyds zu einer Glutaraldehyd-Zusammensetzung eine Sterilisations- und Desinfektionslösung zur Verfügung stellt, die Mycobacterium bovis BCG bei 20 ºC sehr viel schneller abtötet. Die Zugabe des aromatischen Dialdehyds vermindert nicht die Fähigkeit der Zusammensetzung, andere Mikroorganismen, einschließlich der sehr resistenten Bakteriensporen, zu zerstören.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Fig. 1 ist eine halblogarithmische Darstellung des Verhältnisses der Anzahl überlebender Organismen zur Anfangszahl der Organismen gegen die Zeit für verschiedene keimtötende Lösungen bei 20 ºC.

Beschreibung der Erfindung

Die aromatischen Dialdehyde, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, haben die Formel:
und werden üblicherweise bezeichnet als: Phthalaldehyd, wobei X CHO ist und Y und Z H sind, Isophthalaldehyd, wobei Y CHO ist und X und Z H sind, und Terephthalaldehyd, wobei Z CHO ist und X und Y H sind.
Der bevorzugte aromatische Dialdehyd ist Phthalaldehyd, da er eine gute Löslichkeit in Wasser und eine Tuberkelbazillen schädigende Wirkung hat.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten Glutaraldehyd in den Zusammensetzungen als Hauptbakteriostatikum.
Die Konzentration an Glutaraldehyd in der Zusammensetzung beträgt im allgemeinen zwischen 0,25 und 6 Gew.-%, bezogen auf die Verdünnung oder die Konzentration, wenn die Zusammensetzung verwendet wird. Höhere Konzentrationen an Glutaraldehyd, beispielsweise 10 bis 30 %, können zum Transport der Zusammensetzung bis zum Verwendungszeitpunkt verwendet werden, die Zusammensetzung wird dann auf die gewünschte Verwendungkonzentration verdünnt. Die bevorzugte Konzentration des Glutaraldehyds bei der Verwendung beträgt zwischen 1 % und 4 %.
Der aromatische Dialdehyd ist in der Zusammensetzung bei der Verwendungskonzentration in einer Menge zwischen 0,005 und 1 Gew.-% vorhanden, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die bevorzugte Konzentration beträgt von 0,01 bis 0,3 % auf der gleichen Basis. Die Grenzen der Menge des in der vorliegenden Zusammensetzung verwendeten aromatischen Dialdehyds hängen von der Löslichkeit des speziellen aromatischen Dialdehyds in Wasser ab. Es ist möglich, die Konzentration eines speziellen aromatischen Dialdehyds in der Lösung dadurch zu erhöhen, daß der aromatische Dialdehyd in einem mit Wasser mischbaren Co- Lösungsmittel gelöst und der gelöste aromatische Dialdehyd dem Wasser zugesetzt wird. Geeignete Co-Lösungsmittel schließen Methanol, Ethanol, Isopropanol, Polyole, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und Dioxan ein.
Ein alkalisierendes Salz wird in der Zusammensetzung als Puffer verwendet, um den richtigen pH-Wert der Zusammensetzung während der Verwendung aufrechtzuerhalten. Das alkalisierende Salz kann von der von Pepper et al., US-A- 3 016 328 beschriebenen Art sein, d. h., ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, beispielsweise Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder ein Phosphat. Der Puffer kann auch ein organisches Carboxylat sein, wie Natriumcitrat, Natriumacetat, Kaliumcitrat oder Kaliumacetat. Das spezielle Salz oder die Salzgemische kann (können) in einer ausreichenden Menge, 0,1 % bis 2,5 % bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, zum Erreichen des gewünschten pH-Wertes vorhanden sein. Der pH-Wert der Zusammensetzung zum Erreichen der optimalen antimikrobiellen Aktivität bei Raumtemperatur liegt zwischen 7,0 und 9,0. Die Erhöhung der Tuberkelbazillen schädigenden Wirkung durch den aromatischen Dialdehyd hängt jedoch nicht vom pH- Wert ab.
Die Zusammensetzung kann andere Bestandteile enthalten, wie ein oberflächenaktives Mittel, ein Geruch verhinderndes Mittel, einen Korrosioninhibitor, einen Stabilisator für den gesättigten Dialdehyd, um die Polymerisation zu hemmen, ein Antioxidationsmittel, einen Komplexbildner, einen Farbstoff und einen Duftstoff. Die Verwendung dieser anderen Bestandteile ist auf dem technischen Gebiet gut bekannt.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in zwei oder mehreren Teilen formuliert werden, die unmittelbar vor der Verwendung kombiniert werden. Die Formulierung der Zusammensetzung in mehreren Teilen verlängert die Lagerbeständigkeit der Zusammensetzung. Der Glutaraldehyd ist bei einem alkalischen pH-Wert gegen Bakteriensporen wirksamer. Jedoch neigt der Glutaraldehyd bei einem alkalischen ph-Wert dazu, mit sich selbst oder dem aromatischen Dialdehyd zu polymerisieren, wodurch die wirksame Konzentration beider Dialdehyde in der Zusammensetzung verringert wird. Die Dialdehyde der vorliegenden Erfindung können in einer wässrigen Lösung bei einem sauren pH-Wert formuliert werden und unmittelbar vor der Verwendung mit einem alkalisierenden Mittel aktiviert werden, wobei der pH-Wert in den alkalischen Bereich verlagert wird. Diese Verfahrensweise ist in der oben erwähnten US-A- 3 016 328, Pepper et al., beschrieben.
In den folgenden Beispielen sind alle Prozentangaben Gewichtsprozente, die auf das Gesamtgewicht der Lösungen bezogen sind, es sei denn, es ist etwas anderes angegeben. Das bakteriologische Testverfahren wurde gemäß dem oben beschriebenen, neuen, Tuberkelbazillen schädigenden Testverfahren durchgeführt.

Beispiel I

In dem Beispiel werden geringe Mengen an Phthalaldehyd, Isophthalaldehyd und Terephtalaldehyd zu 2 % Glutaraldehyd- Lösungen gegeben und auf die Wirkung der Zusammensetzungen beim Abtöten von Mycobacterium bovis BCG bei 20 ºC untersucht. Die Menge an zugesetztem Isophthalaldehyd oder Terephtalaldehyd beruhte auf ihrer Löslichkeitgrenze in Wasser. Die Testlösungen waren alle mit 0,6 % Dikaliumhydrogenphosphat gepuffert und der pH-Wert der Lösungen wurde auf 8 mit 1n H&sub3;PO&sub4; eingestellt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle I angegeben. Tabelle I Aromatischer Dialdehyd % Aromatischer Dialdehyd (Gew./Gew.) Anzahl überlebender Organismen Keiner Phthalaldehyd, Isophthalaldehyd Terephtalaldehyd
Die Ergebnisse zeigen, daß die in Tabelle I aufgeführten, aromatischen Dialdehyde eine ausgezeichnete Verbesserung der Tuberkelbazillen schädigenden Wirkung bei 20 ºC bieten.

Beispiel II

In dem Beispiel wurden die aromatischen Dialdehyde in einer wässrigen Lösung, die kein Glutaraldehyd enthielt, untersucht, um die Wirkung der gleichen niedrigen Konzentration wie in Beispiel 1 an aromatischen Dialdehyden gegen den gleichen Organismus bei 20 ºC zu bestimmen. Die Lösungen wurden gepuffert und der pH-Wert wurde wie in Beispiel 1 auf 8,0 eingestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben. Tabelle II Aromatischer Dialdehyd % Aromatischer Dialdehyd (Gew./Gew.) Anzahl überlebender Organismen Phthalaldehyd Isophthalaldehyd Terephtalaldehyd
Die Ergebnisse zeigen, daß Phthalaldehyd selbst eine ausgezeichnete, Tuberkelbazillen schädigende Wirkung hat und Isophthalaldehyd und Terephthalaldehyd an ihrer Löslichkeitsgrenze in Wasser an sich keine nennenswerte, Tuberkelbazillen schädigende Wirkung haben. Die Verwendung von 20 % Alkohol als Co-Lösungsmittel erhöht die Menge an Isophthalaldehyd und Terephthalaldehyd in den Versuchlösungen nur wenig.

Beispiel III

Eine Reihe von Lösungen, die 2 % Glutaraldehyd und verschiedene Konzentrationen an Phthalaldehyd enthielten, wurden hergestellt. Die Lösungen wurden, wie in Beispiel 1, auf pH 8 gepuffert und auf ihre Wirkung zum Abtöten von Mycobacterium bovis BCG bei 20 ºC untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben. Tabelle III % Phthalaldehyd Anzahl überlebender Organismen
Die Ergebnisse zeigen, daß Lösungen, die 2 % Glutaraldehyd und eine so niedrige Konzentration wie 0,005 % Phthalaldehyd enthalten, eine Tuberkelbazillen schädigende Wirkung innerhalb 30 Minuten bei 20 ºC haben.

Beispiel IV

Eine Reihe von Lösungen, die 0,75 % oder weniger Glutaraldehyd und 0,05 % oder weniger Phthalaldehyd enthielten, wurden hergestellt. Die Lösungen wurden, wie in Beispiel 1, auf pH 8 gepuffert und auf ihre Wirkung zum Abtöten von Mycobacterium bovis BCG bei 20 ºC untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV angegeben. Tabelle IV % Glutaraldehyd % Phthalaldehyd Anzahl überlebender Organismen
Die Ergebnisse zeigen, daß Zusammensetzungen, die 0,75 % Glutaraldehyd und nur 0,01 % Phthalaldehyd oder 0,25 % Glutaraldehyd und 0,025 % Phthalaldehyd enthalten, eine Tuberkelbazillen schädigende Wirkung innerhalb 30 Minuten bei 20 ºC haben.

Beispiel V

Teile einer Lösung, die 2 % Glutaraldehyd, 0,10 % Phthalaldehyd und 0,6 % Dikaliumhydrogenphosphat enthielt, wurden auf verschiedene pH-Werte mit H&sub3;PO&sub4; und KOH eingestellt. Die Lösungen wurden gegen Mycobacterium bovis BCG bei 20 ºC untersucht, um die Wirkung des pH-Wertes auf die Aktivität der Lösungen zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle V angegeben. Tabelle V pH Anzahl überlebender Organismen
Die Ergebnisse zeigen, daß die Tuberkelbazillen Schädigende Wirkung der Zusammensetzungen, die Glutaraldehyd und Phthalaldehyd enthalten, nicht vom pH-Wert abhängt.

Beispiel VI

Eine 2,0 % Glutaraldehyd und 0,1 % Phthalaldehyd enthaltend de Lösung und eine 2,0 % Glutaraldehyd enthaltende Lösung wurden untersucht, um ihre Wirkungen, Sporen von Bacillus subtilis und Clostridium sporogenes bei 20ºC in 10 Stunden abzutöten, zu vergleichen, und zwar unter Verwendung der Standard-AOAC-Methode (offizielle AOAC-Analysenmethode, 14. Auflage, 1984, Seite 72). Die Lösungen waren, wie in Beispiel 1, auf pH 8 gepuffert. Ein oberflächenaktives Mittel (Pluronic P103 , BASF Wyandotte, 0,2 % (Gew./Gew.)) wurde jeder Lösung zugegeben, um das Benetzen jedes Seiden-Nahtmaterials und der Porzellan-Halbzylinder-Probenträger zu gewährleisten. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI angegeben. Tabelle VI Gesamtzahl der positiven Proben (Versager/Gesamtzahl der Versuche) % Glutaraldehyd % Phthalaldehyd B. subtilis C.sporogenes Naht Halbzylinder
Die Ergebnisse zeigen, daß die Zugabe von 0,1 % Phthalaldehyd die sporizide Aktivität von 2 % Glutaraldehyd nicht hemmt.
Fig. 1 stellt graphisch die Verbesserung der Tuberkelbazillen schädigenden Wirkung dar, die durch Zugabe von geringen Mengen eines aromatischen Dialdehyds zu Glutaraldehyd-Lösungen erreicht wird. Die untersuchten Organismen waren Mycobacterium Bovis BCG. Die in Fig. 1 gezeigten Kurven stellen graphisch S/So gegen die Zeit für die folgenden Lösungen dar (alle Lösungen wurden bei 20 ºC und pH 8 untersucht): Kurve Wirkstoffe Glutaraldehyd Glutaraldehyd und Phthalaldehyd Glutaraldehyd und Isophthalaldehyd Glutaraldehyd und Terephthalaldehyd
Wie in Fig. 1 gezeigt, führt die Anwesenheit der aromatischen Dialdehyde in der Lösung zu einer deutlichen Verringerung der Zeit, die für vollständige Abtötung des Organismus notwendig ist.

Claims

1. Sterilisations- und Desinfektionslösung mit erhöhter Tuberkelbazillen schädigender Wirkung, enthaltend von 0,25 bis 6 Gew.-% Glutaraldehyd und von 0,005 bis 1 Gew.-% eines wasserlöslichen aromatischen Dialdehyds, ausgewählt aus der aus Phthalaldehyd, Isophthalaldehyd und Terephthalaldehyd bestehenden Gruppe.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der der aromatische Dialdehyd Phthalaldehyd ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der der aromatische Dialdehyd Isophthalaldehyd ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der der aromatische Dialdehyd Terephthalaldehyd ist.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der die Glutaraldehyd-Konzentration von 1 bis 4 Gew.-% beträgt.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, in der die Glutaraldehyd-Konzentration von 2 bis 4 Gew.-% beträgt.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der der PH-Wert der Zusammensetzung im Bereich von pH 3 bis pH 9 ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der der pH-Wert der Zusammensetzung im Bereich von pH 7 bis pH 9 ist.