DE3787613T2 - Qualitative immunochromatographische Methode und Vorrichtung. - Google Patents
Qualitative immunochromatographische Methode und Vorrichtung.Info
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Description
- Die Fähigkeit, natürlich vorkommende Rezeptoren oder Antikörper, die gegen spezifische Verbindungen gerichtet sind, beim Testen auf die Gegenwart einer interessierenden Verbindung zu verwenden, hat ein blühendes Immunoassay-Geschäft hervorgerufen. Bei jedem der Assays ist ein homologes Paar von spezifischen Bindungspaar ("sbp")- Mitgliedern, gewöhnlich ein immunologisches Paar, das einen Liganden und einen Rezeptor (Antiliganden) beinhaltet, beteiligt, worin eines der sbp-Mitglieder mit einem Marker markiert ist, der ein nachweisbares Signal bereitstellt. Die Immunoassay-Verfahrenstechnik hat eine Verteilung des Signalmarkers zwischen Signalmarker, der in einem Komplex der sbp-Mitglieder gebunden ist, und ungebundenem Signalmarker zur Folge. Die Unterscheidung zwischen gebundenem und ungebundenem Signalmarker kann das Ergebnis von physikalischer Abtrennung des gebundenem vom ungebundenem Signalmarker oder einer Modulation des nachweisbaren Signals zwischen gebundenem und ungebundenem Signalmarker sein.
- Meistens sind Immunoassays in klinischen Labors auf die quantitative Bestimmung einer großen Vielfalt von interessierenden Verbindungen gerichtet worden, was eine relativ komplizierte Ausrüstung und sorgfältige Technik erfordert. Immunoassays haben bis heute eine weniger breite kommerzielle Anwendung gefunden, wenn halb-quantitative oder qualitative Ergebnisse annehmbar wären und an der Bestimmung Nicht-Laborpersonal beteiligt wäre, wie z. B. zu Hause oder in einer Arztpraxis. Selbst im klinischen Labor könnten einfache und schnelle Durchmusterungstests, an denen unerfahrenes Personal beteiligt ist, dazu dienen, beträchtliche Einsparungen bereitzustellen.
- Beim Entwickeln eines Immunoassays gibt es viele Überlegungen. Eine Überlegung ist es, eine wesentliche Unterscheidung zwischen dem beobachteten Signal, das vom Signalmarker stammt, wenn er gebunden ist, im Vergleich zu ungebundenem bereitzustellen. Eine andere Überlegung ist es, die störende Beeinflussung von endogenen Materialien in der Probe, von der man annimmt, daß sie die interessierende Verbindung enthält, zu minimieren. Eine weitere Überlegung ist die Leichtigkeit, mit der das beobachtete Signal nachgewiesen werden kann und dazu dienen kann, zwischen Konzentrationen im interessierenden Konzentrationsbereich zu unterscheiden. Andere Faktoren schließen die Leichtigkeit der Herstellung der Reagenzien, die Genauigkeit, mit der Proben und Reagenzlösungen hergestellt und gemessen werden müssen, die Lagerbeständigkeit der Reagenzien, die Zahl der Schritte, die im Protokoll erforderlich ist, und die Fertigkeit und Genauigkeit, mit der jeder der Schritte durchgeführt werden muß, ein. Deshalb sollte beim Entwickeln eines Assays, der bei untrainiertem Personal Anwendung finden kann, wie z. B. Assays, die zu Hause, in der forensischen Medizin, von praktischen Ärzte oder dgl. durchgeführt werden sollen, das beobachtete Ergebnis minimal durch Unterschiede in der Weise, in der das Protokoll durchgeführt wird, beeinträchtigt werden, und die Techniken zur Durchführung der verschiedenen Schritte sollten einfach sein.
- Im allgemeinen sind Immunoassays, die die gleichzeitige Bestimmung von zwei oder mehr Analyten gestatten, schwierig zu entwerfen gewesen, und diejenigen, die aufgezeigt wurden, verwenden verschiedene radioaktive Marker auf getrennten Analytenanaloga.
- Eine Testvorrichtung zur Bestimmung einer Eigenschaft einer Probe, insbesondere zur Bestimmung von Substanzen in flüssigen Proben, ist im US-Patent Nr. 4 094 647 offenbart. Eine Dünnschichtchromatographie-Vorrichtung und ein Verfahren zur Durchführung eines Chromatographietests ist im US-Patent Nr. 4 384 958 offenbart. Ein Immunoassay, worin markierter Antikörper von einem immobilisierten Analytenanalogon abgetrennt wird, ist im US-Patent Nr. 4 434 236 beschrieben. Eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Nachweis von Myoglobin sind im US-Patent Nr. 4 189 304 offenbart. Teststreifen zur Analyse von Substanzen, die in Flüssigkeiten gelöst sind, werden im US-Patent Nr. 4 438 067 beschrieben. Eine Mehrschichten- Testvorrichtung zur Bestimmung der Gegenwart einer Flüssigprobenkomponente und das Verfahren zur Verwendung einer solchen Vorrichtung sind im US-Patent Nr. 4 160 008 beschrieben. Ein Verfahren zum Messen von Antigen durch markiertes Antigen unter Verwendung unlöslichen Antikörpers ist in der japanischen Patent-Offenlegungsschrift Nr. 5925/73 - 25. Januar 1973 - offenbart.
- Ein Konzentrationszonen-Verfahren bei heterogenen Immunoassays ist im US-Patent Nr. 4 366 241 offenbart. US-Patent Nr. 4 168 146 beschreibt einen Immunoassay-Teststreifen. US-Patente Nr. 3 990 850 und 4 055 394 beschreiben diagnostische Testkarten. Ein automatisiertes Verfahren zur quantitativen Analyse biologischer Flüssigkeiten ist im US-Patent Nr. 4 327 073 beschrieben. Ein chromogener Träger-Immunoassay ist in der internationalen Anmeldung Nr. PCT/US83/01887 offenbart.
- Eine große Vielfalt von Patenten und Patentanmeldungen stellen eine breite Literatur verschiedener Techniken zur Erzeugung nachweisbarer Signale in Immunoassays bereit. Die folgende Liste ist nur beispielhaft für einige dieser Techniken, die in dieser Erfindung Anwendung finden können. Das folgende ist eine Liste von Patenten und Patentanmeldungen der Vereinigten Staaten und eine allgemeine Darstellung des Typs des beteiligten Markers:
- US-Patente Nr. 3 646 346, radioaktiver Marker; 3 654 090, 3 791 932 und 3 817 838, Enzymmarker; 3 996 345, Fluoreszenzfarbstoff-Quencher-Marker; 4 062 733, radioaktiver Marker; 4 067 959, Fluoreszenzfarbstoff- oder Enzymmarker; 4 104 029, chemilumineszierender Marker; und 4 160 645, nicht-enzymatischer Katalysator- Marker. Siehe US-Patente Nr. 3 966 879 bezüglich einer Elektrophoresetechnik, die eine Antikörperzone verwendet, und 4 120 945 bezüglich eines RIA, worin markierter Analyt anfänglich durch Antikörper an einen festen Träger gebunden wird. US-Patent Nr. 4 233 402 verwendet Enzympaar-Marker; US-Patent Nr. 4 720 450 chemisch induzierte fluoreszierende Marker; und US-Patent Nr. 4 287 300 anionische Ladungs-Enzymmarker. EP 0 100 619 offenbart ein Enzympaar-Markersystem, in dem ein Enzym auf den chromatographischen Träger imprägniert ist. In EP 0 160 467 ist Enzymsubstrat auf einem saugfähigen Träger inkorporiert, was das Assay-Protokoll vereinfacht.
- Die Verfahren und Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung sind zur Bestimmung der Gegenwart von vorbestimmten minimalen nachweisbaren Mengen eines oder mehrerer einer Mehrzahl von Analyten in einer Probe, von der man annimmt, daß sie einen oder mehrere der Analyten enthält, nützlich. Die Vorrichtung ist ein Stück saugfähiges Material, das in mindestens einer Richtung von einer Testlösung mittels Kapillarwanderung durchwandert werden kann. Die Testlösung umfaßt die Probe und vorbestimmte Mengen von zwei oder mehr ersten sbp-Mitgliedern, von denen jedes jeweils analog zu einem der Analyten ist. Das saugfähige Material enthält vorbestimmte Mengen von zwei oder mehr einer Mehrzahl von zweiten sbp-Mitgliedern mindestens zwischen einem Kontaktteil desselben und einer vorbestimmten Stelle auf dem Stück saugfähigen Material, die von dem Kontaktteil getrennt vorliegt, im wesentlichen einheitlich und nicht-diffundierbar daran gebunden. Von den zweiten sbp-Mitglieder ist jedes jeweils in der Lage, einen der Analyten und das entsprechende erste sbp-Mitglied zu binden. In der Gegenwart einer vorbestimmten Menge eines oder mehrerer der Analyten wandert das analoge erste sbp-Mitglied an die vorbestimmte Stelle. Die Vorrichtung kann damit verbundene Mittel einschließen, die den Nachweis eines oder mehrerer der sbp-Mitglieder nur an der vorbestimmten Stelle gestatten.
- In dem Verfahren wird der Kontaktteil des Stücks saugfähigen Materials, der von der vorbestimmten Stelle getrennt vorliegt, mit der obigen Testlösung in Kontakt gebracht, welche das saugfähige Material mittels Kapillarwirkung durchwandert. Man läßt mindestens einen Teil der Testlösung das saugfähige Material durchwandern. Die vorbestimmte Stelle wird auf die Anwesenheit des ersten sbp- Mitglieds überprüft, was gewöhnlich durch die Anwesenheit eines nachweisbaren Signals angezeigt wird. Ein derartiges Signal kann direkt nachgewiesen werden, oder die vorbestimmte Stelle kann einem signalerzeugenden Mittel, das in der Lage ist, mit den ersten sbp- Mitgliedern wechselzuwirken, um ein nachweisbares Signal zu erzeugen, ausgesetzt werden. Die Anwesenheit eines Signals an der vorbestimmten Stelle zeigt die Anwesenheit von einem oder mehreren Analyten in der Testlösung an.
- Das Verfahren und die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung sind vorteilhaft, weil die Vorrichtung und das Verfahren einfach zu verwenden sind und auf eine Mehrzahl von Analyten in einer einzigen Testlösung angewendet werden können. Die Anwesenheit von einem oder mehreren Analyten in der Testlösung kann leicht unter Verwendung eines einzigen Stücks saugfähigen Materials und geeigneten ersten und zweiten sbp-Mitgliedern bestimmt werden.
- Wie oben erwähnt richtet sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren und Vorrichtungen zur Bestimmung der Anwesenheit von vorbestimmten minimalen nachweisbaren Mengen eines oder mehrerer einer Mehrzahl von Analyten in einer Probe, von der man annimmt, daß sie einen oder mehrere der Analyten enthält. Eine Testlösung wird gebildet, indem man in einem wäßrigen Medium die Probe und eine vorbestimmte Menge von mindestens zwei oder mehr ersten sbp- Mitgliedern, von denen jedes analog zu einem der Analyten ist, gewöhnlich ein Konjugat von einem der Analyten und einem Marker, zusammengibt. Ein Teil, d. h. der "Kontaktteil", gewöhnlich ein Endteil eines Stücks, gewöhnlich eines Streifens, saugfähigen Materials, das zumindest in einer Richtung mittels Kapillarwirkung von der Testlösung durchwandert werden kann, wird mit der Testlösung in Kontakt gebracht. Das saugfähige Material enthält vorbestimmte Mengen von mindestens zwei oder mehr zweiten sbp-Mitgliedern, von denen sich jedes jeweils an einen der Analyten und ein entsprechendes erstes sbp-Mitglied binden-kann. Die zweiten sbp-Mitglieder sind im wesentlich einheitlich und nicht-diffundierbar mindestens zwischen dem Kontaktteil und einer vorbestimmten Stelle, die von dem Kontaktteil getrennt vorliegt, an das saugfähige Material gebunden, so daß nur in Anwesenheit einer vorbestimmten Menge eines oder mehrerer der Analyten ein erstes sbp-Mitglied an die vorbestimmte Stelle wandert. Man läßt mindestens einen Teil der Testlösung das saugfähige Material mittels Kapillarwirkung durchwandern. Als nächstes wird irgendein erstes sbp-Mitglied, das an der vorbestimmten Stelle gebunden ist, nachgewiesen. Der Nachweis kann direkt erreicht werden, z. B., wenn das erste sbp-Mitglied mit einem radioaktiven Marker markiert ist, oder die vorbestimmte Stelle kann einem signalerzeugenden Mittel, wie z. B. Licht, Wärme oder einem chemischen Reagenz, welche(s) mit dem Marker wechselwirken kann, um ein Signal in Beziehung zu der Menge eines oder mehrerer der Analyten in der Testlösung zu erzeugen, ausgesetzt werden. Jegliches an der vorbestimmten Stelle erzeugte Signal wird dann nachgewiesen. Die Vorrichtung kann damit verbundene Mittel aufweisen, die den Nachweis der ersten sbp-Mitglieder nur an der vorbestimmten Stelle gestatten. In Anwesenheit eines oder mehrerer der Analyten in der Probe wandern eines oder mehrere der ersten sbp-Mitglieder und die vorbestimmte Stelle. Das signalerzeugende Mittel ist mit den ersten sbp-Mitgliedern reaktiv und schließt Reagenzien ein, die erforderlich sind, um ein nachweisbares Signal an der vorbestimmten Stelle zu erzeugen, wenn einer oder mehrere der Analyten in einer vorbestimmten Menge in der Probe anwesend ist.
- Bevor mit der Beschreibung der speziellen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung fortgefahren wird, wird eine Anzahl von Begriffen definiert.
- Analyt - Die zu messende Verbindung oder Zusammensetzung, die in der Lage ist, sich spezifisch an einen Antikörper zu binden, gewöhnlich ein Antigen oder ein(e) Arzneimittel/Droge.
- Die genaue Natur der antigenen und Arzneimittel/Drogen- Analyten zusammen mit zahllosen Beispielen dafür sind im US-Patent 4 299 916 an Litman et al., insbesondere Spalten 16 bis 23, und im US-Patent Nr. 4 275 149, Spalten 17 und 18, offenbart, weiche Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird.
- Die Analyten sind dadurch charakterisiert, daß sie einzelne Bindungsstellen (einwertig) oder mehrere Bindungsstellen (mehrwertig) aufweisen. Die mehrwertigen Analyten sind normalerweise Poly(aminosäuren), d. h. Polypeptide und Proteine, Polysaccharide, Nucleinsäuren und Kombinationen davon. Solche Kombinationen oder Ansammlungen schließen Bakterien, Viren, Chromosomen, Gene, Mitochondrien, Zellkerne, Zellmembranen und dergleichen ein.
- Eine große Vielfalt von Proteinen kann in Betracht gezogen werden, wie z. B. die Familie von Proteinen, die ähnliche strukturelle Merkmale aufweisen, Proteine, die spezielle biologische Funktionen aufweisen, Proteine, die mit speziellen Mikroorganismen, insbesondere speziellen krankheitserregenden Mikroorganismen, in Beziehung stehen usw.
- Die monoepitopen Liganden-Analyten haben im allgemeinen ein Molekulargewicht von ungefähr 100 bis 2000, gewöhnlicher von 125 bis 1000. Die interessierenden Analyten schließen Arzneimittel/Drogen, Metaboliten, Pestizide, umweltverschmutzende Substanzen und dergleichen ein.
- Eingeschlossen in die interessierenden Arzneimittel/Drogen sind die Alkaloide. Unter den Alkaloiden sind Morphinalkaloide, einschließlich Morphin, Kodein, Heroin, Dextromethorphan, deren Derivate und Metaboliten; Kokainalkaloide, die Kokain und Benzoylecgonin, deren Derivate und Metaboliten einschließen; Ergotalkaloide, die das Diethylamid der Lysergsäure einschließen; Steroidalkaloide; Iminazoylalkaloide; Chinazolinalkaloide, Isochinolinalkaloide; Chinolinalkaloide, die Chinin und Chinidin einschließen; Diterpenalkaloide, deren Derivate und Metaboliten.
- Die nächste Gruppe von Arzneimitteln/Drogen schließt Steroide, einschließlich der Östrogene, Androgene, andreokortikalen Stereoide, Gallensäuren, kardiotonische Glykoside und Aglykone, einschließlich Digoxin und Digoxigenin, Saponine und Sapogenine, deren Derivate und Metaboliten ein. Auch eingeschlossen sind die Steroid-nachahmenden Substanzen, wie z. B. Diethylstilböstrol.
- Die nächste Gruppe von Arzneimitteln/Drogen sind Lactame mit 5 bis 6 Ringmitgliedern, die die Barbiturate, z. B. Phenobarbital und Secobarbital, Diphenylhydantonin, Primidon, Ethosuximid und deren Metaboliten einschließen.
- Die nächste Gruppe von Arzneimitteln/Drogen sind Aminoalkylbenzole mit Alkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, was die Amphetamine, Catecholamine, einschließlich Ephedrin, L-Dopa, Epinephrin, Narcein, Papaverin und deren Metaboliten einschließt.
- Die nächste Gruppe von Arzneimitteln/Drogen sind Benzheterocyclen, die Oxazepam, Chlorpromazin, Tegretol, Imipramin, deren Derivate und Metaboliten einschließen, wobei die heterocyclischen Ringe Azepine, Diazepine und Phenothiazine sind.
- Die nächste Gruppe von Arzneimitteln/Drogen sind Purine, einschließlich Theophyllin, Koffein, deren Metaboliten und Derivate.
- Die nächste Gruppe von Arzneimitteln/Drogen schließt diejenigen ein, die von Marihuana abgeleitet sind, einschließlich Cannabinol und Tetrahydrocannabinol.
- Die nächste Gruppe von Arzneimitteln/Drogen schließt die Vitamine ein, wie z. B. A, B, z. B. B&sub1;&sub2;, C, D, E und K, Folsäure und Thiamin.
- Die nächste Gruppe von Arzneimitteln/Drogen sind Prostaglandine, die sich durch den Grad und die Stellen der Hydroxylierung und Nicht-Sättigung unterscheiden.
- Die nächste Gruppe von Arzneimitteln/Drogen sind Antibiotika, die Penicillin, Chlormycetin, Actinomycetin, Tetracyclin, Terramycin, die Metaboliten und Derivate einschließen.
- Die nächste Gruppe von Arzneimitteln/Drogen sind die Nucleoside und Nucleotide, die ATP, NAD, FMN, Adenosin, Guanosin, Thymidin und Cytidin mit ihren geeigneten Zucker- und Phosphatsubstituenten einschließen.
- Die nächste Gruppe von Arzneimitteln/Drogen sind verschiedene individuelle Arzneimittel/Drogen, die Methadon, Meprobamat, Serotonin, Meperidin, Amitriptylin, Nortriptylin, Lidocain, Procainamid, Acetylprocainamid, Propranolol, Griseofulvin, Valpronsäure, Butyrophenone, Antihistamine, anticholinerge Arzneimittel/Drogen, wie z. B. Atropin, deren Metaboliten und Derivate einschließen.
- Metaboliten, die mit Krankheitszuständen in Beziehung stehen, schließen Spermin, Galaktose, Phenylbrenztraubensäure und Porphyrin Typ 1 ein.
- Die nächste Gruppe von Arzneimitteln/Drogen sind Aminoglykoside, wie z. B. Gentamicin, Kanamicin, Tobramycin und Amikacin.
- Unter den interessierenden Pestiziden sind polyhalogenierte Biphenyle, Phosphatester, Thiophosphate, Carbamate, polyhalogenierte Sulfenamide, deren Metaboliten und Derivate.
- Bei Rezeptoranalyten liegt das Molekulargewicht gewöhnlich im Bereich von 10000 bis 2·10&sup8;, gewöhnlicher von 10000 bis 10&sup6;. Bei Immunglobulinen, IgA, IgG, IgE und IgM, variiert das Molekulargewicht im allgemeinen von ungefähr 160000 bis ungefähr 10&sup6;. Enzyme liegen normalerweise in einem Molekulargewichtsbereich von ungefähr 10000 bis 1000000. Natürliche Rezeptoren variieren in weitem Bereich, wobei sie im allgemeinen ein Molekulargewicht von mindestens ungefähr 25000 aufweisen und ein Molekulargewicht bis 10&sup6; oder höher aufweisen können, welche solche Materialien wie Avidin, DNA, RNA, Thyroxin-bindendes Globulin, Thyroxin-bindendes Präalbumin, Transcortin usw. einschließen.
- Mitglied eines spezifischen Bindungspaars ("sbp-Mitglied") - Eines von zwei verschiedenen Molekülen mit einem Bereich auf der Oberfläche oder in einer Vertiefung, der sich spezifisch mit einer speziellen räumlichen und polaren Organisation des anderen Moleküls verbindet und dadurch als komplementär dazu definiert ist. Die Mitglieder des spezifischen Bindungspaars werden als Ligand und Rezeptor (Antiligand) bezeichnet. Diese sind gewöhnlich Mitglieder eines immunologischen Paars, wie z. B. Antigen-Antikörper, obwohl andere spezifische Bindungspaare, wie z. B. Biotin-Avidin, Hormone- Hormonrezeptoren, Nukleinsäure-Duplexe, IgG-Protein A, DNA-DNA, DNA- RNA und dgl. keine immunologischen Paare sind, aber in der Definition eingeschlossen sind.
- Ligand - Irgendeine organische Verbindung, für die ein Rezeptor natürlich existiert oder hergestellt werden kann.
- Rezeptor ("Antiligand") - Irgendeine Verbindung oder Zusammensetzung, die in der Lage ist, eine spezielle räumliche und polare Organisation eines Moleküls, d. h. eine Epitopen- oder Determinantenstelle, zu erkennen. Erläuternde Rezeptoren schließen natürlich vorkommende Rezeptoren, z. B. Thyroxin-bindendes Globulin, Antikörper, Enzyme, Fab-Fragmente, Lektine, Nukleinsäuren, Protein A, die Komplement-Komponente Clq. und dgl. ein.
- Markierte sbp-Mitglieder - Ein Marker, der allgemein zu elektrochemischem Nachweis oder Absorption oder Emission von elektromagnetischer Strahlung fähig ist, ein Katalysator, häufig ein Enzym, der an ein erstes sbp-Mitglied gebunden ist. Das markierte sbp-Mitglied ist ein Mitglied des signalerzeugenden Systems und das erste sbp-Mitglied wird so gewählt, daß es sich an das zweite sbp- Mitglied gemäß einem speziellen Protokoll in einem Assay bindet.
- Antikörper - Ein Immunglobulin oder Derivat oder Fragment desselben mit einem Bereich auf der Oberfläche oder in einer Vertiefung, der sich spezifisch mit einer speziellen räumlichen und polaren Organisation eines anderen Moleküls verbindet und dadurch als komplementär dazu definiert ist. Der Antikörper kann monoklonal oder polyklonal sein und kann durch Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik wohlbekannt sind, wie z. B. Immunisieren eines Wirts und Sammeln von Sera oder Hybridzellinien-Technologie.
- Antikörper gegen den Analyten - Ein Antikörper, der spezifisch für einen Analyten ist.
- Erstes sbp-Mitglied - Ein modifizierter Analyt oder ein Analytenanalogon oder -surrogat, das mit dem analogen Analyten um die Bindung an ein zweites sbp-Mitglied, gewöhnlich einen Rezeptor oder Antikörper, konkurrieren kann, wobei die Modifizierung Mittel bereitstellt, um das Analytenanalogon an einen Marker zu knüpfen, um ein markiertes sbp-Mitglied bereitzustellen. Das Analytenanalogon unterscheidet sich gewöhnlich vom Analyten durch mehr als den Ersatz eines Wasserstoffs durch eine Bindung, die das Analytenanalogon mit einem Aktivitätszentrum oder Marker verknüpft, muß dies aber nicht. Der Ausdruck Analytensurrogat bezieht sich auf eine Verbindung, die die Fähigkeit aufweist, den Antikörper gegen den Analyten zu binden. Demgemäß kann sich das Analytensurrogat an den Antikörper gegen den Analyten auf eine Weise ähnlich wie der Analyt binden. Andererseits könnte das Surrogat z. B. ein Antikörper sein, der gegen den Idiotyp eines Antikörpers gegen den Analyten gerichtet ist.
- Zweites sbp-Mitglied - Ein sbp-Mitglied, das in der Lage ist, sich mit dem Analyten und dem ersten sbp-Mitglied zu verbinden. Das zweite sbp-Mitglied kann sich an eine Determinantenstelle auf dem Analyten und an eine Determinantenstelle auf dem ersten sbp- Mitglied binden. Ein bevorzugtes zweites sbp-Mitglied ist ein Antikörper.
- Saugfähiges Material - Ein poröses Material mit Poren von mindestens 0,1 um, vorzugsweise mindestens 1,0 um, das von einem wäßrigen Medium als Antwort auf Kapillarkräfte durchwandert werden kann. Solche Materialien sind im allgemeinen hydrophil oder sind in der Lage, hydrophil gemacht zu werden, und schließen anorganische Pulver, wie z. B. Kieselerde, Magnesiumsulfat und Aluminiumoxid; natürliche polymere Materialien, insbesondere Cellulosematerialien und Materialien, die von Cellulose abgeleitet sind, wie z. B. faserhaltige Papiere, z . B. Filterpapier, Chromatographiepapier usw.; synthetische oder modifizierte natürlich vorkommende Polymere, wie z. B. Nitrocellulose, Celluloseacetat, Poly(vinylchlorid), Polyacrylamid, vernetztes Dextran, Agarose, Polyacrylat usw.; entweder alleine verwendet oder in Verbindung mit anderen Materialien; keramische Materialien; und dergleichen ein. Das saugfähige Material kann an einem Träger angebracht sein. Auf der anderen Seite kann das saugfähige Material seinen eigenen Träger bereitstellen. Das saugfähige Material kann polyfunktionell sein oder in der Lage sein, polyfunktionalisiert zu werden, um kovalentes Binden von Rezeptoren oder Antikörpern zu erlauben sowie das Binden von anderen Verbindungen, die einen Teil des signalerzeugenden Systems bilden, zu erlauben.
- Das Binden von Rezeptoren und Antikörpern an das saugfähige Material kann durch wohlbekannte Techniken, die allgemein in der Literatur erhältlich sind, bewerkstelligt werden. Siehe z. B. "Immobilized Enzymes", Ichiro Chibata, Halsted Press, New York (1978) und Cuatrecasas, J. Bio. Chem., 245 : 3059 (1970).
- Das Stück saugfähiges Material kann aus einer einzigen Struktur bestehen, wie z. B. einem Blatt, das in Streifen geschnitten ist, oder es kann aus mehreren Streifen oder teilchenförmigem Material bestehen, das an einen Träger oder eine feste Oberfläche gebunden ist, wie es z. B. in der Dünnschichtchromatographie gefunden wird, und kann entweder als integralen Bestandteil oder in flüssigem Kontakt damit einen Absorptionsbausch aufweisen. Das Stück saugfähigen Materials kann Segmente, wie z. B. Bausche, die an einen Träger gebunden sind, umfassen. Das Stück saugfähige Material kann ein Blatt sein, das Pfade darauf aufweist, die in der Lage sind, betüpfelt zu werden, um eine Pfadbildung zu induzieren, wobei in jedem Pfad ein getrennter Assay durchgeführt werden kann. Das Stück saugfähige Material kann eine Form rechteckige, kreisförmige, ovale, dreieckige oder andere Form, vorausgesetzt, daß es mindestens eine Richtung der Durchwanderung einer Testlösung mittels Kapillarwanderung gibt. Andere Durchwanderungsrichtungen können vorkommen, z. B. in einem ovalen oder kreisförmigen Stück, das im Zentrum mit der Testlösung in Kontakt gebracht wird. Die Hauptüberlegung ist jedoch, daß es mindestens eine Flußrichtung zu einer Stelle gibt. In der folgenden Diskussion werden Streifen von saugfähigem Material erläuternd und nicht beschränkend beschrieben.
- Der Träger für das saugfähige Material, falls ein Träger erwünscht oder nötig ist, ist normalerweise wasserunlöslich, nichtporös und starr und weist gewöhnlich die gleiche Länge und Breite wie der saugfähige Streifen auf, kann aber größer oder kleiner sein. Eine große Vielfalt von organischen und anorganischen Materialien, sowohl natürliche als auch synthetische, und Kombinationen davon, kann verwendet werden, lediglich vorausgesetzt, daß der Träger nicht die Kapillarwirkung des saugfähigen Materials stört oder nichtspezifisch Assaykomponenten bindet oder das signalerzeugende System stört. Erläuternde Polymere schließen Polyethylen, Polypropylen, Poly(4-methylbuten), Polystyrol, Polymethacrylat, Poly(ethylenterephthalat), Nylon, Poly(vinylbutyrat), Glas, Keramiken, Metalle und dergleichen ein. Der Absorptionsbausch kann irgendein hydrophiles saugfähiges Material, wie z. B. Papier, Schwamm, Filz, poröse Polymere und dergleichen, sein.
- Marker - Ein Marker kann irgendein Molekül sein, das an das erste sbp-Mitglied gebunden ist, von dem gefordert wird, daß es ein Signal erzeugt. In der vorliegenden Erfindung kann der Marker inert sein und lediglich als Bindungsstelle für ein Mitglied des signalerzeugenden Mittels dienen oder er kann spontan ein nachweisbares Signal erzeugen oder er kann in Verbindung mit einem signalerzeugenden Mittel ein nachweisbares Signal erzeugen. Der Marker kann isotop oder nicht-isotop sein, vorzugsweise nicht-isotop. Jedoch kann ein isotoper Marker zum Erreichen hoher Empfindlichkeit vorgezogen werden, wenn man radio-autographische Nachweise mit photographischem Film verwendet.
- Signalerzeugendes Mittel - Mittel, das in der Lage ist, mit dem Marker wechselzuwirken, um ein nachweisbares Signal zu erzeugen. Solche Mittel schließen z. B. elektromagnetische Strahlung, Wärme, chemische Reagenzien und dergleichen ein. Wo chemische Reagenzien verwendet werden, können einige der chemischen Reagenzien als Teil einer Entwicklerlösung eingeschlossen werden. Die chemischen Reagenzien können Substrate, Coenzyme, Verstärker, zweite Enzyme, Aktivatoren, Cofaktoren, Inhibitoren, Abfänger, Metallionen, spezifische bindende Substanzen, die zum Binden von signalerzeugenden Substanzen erforderlich sind, und dergleichen einschließen. Einige der chemischen Reagenzien, wie z. B. Coenzyme, Substanzen, die mit Enzymprodukten reagieren, andere Enzyme und Katalysatoren und dergleichen, können an das saugfähige Material gebunden sein.
- Signalerzeugendes System - Das signalerzeugende System kann eine oder mehrere Komponenten aufweisen, wobei mindestens eine Komponente das markierte sbp-Mitglied ist. Das signalerzeugende System schließt alle die Reagenzien ein, die erforderlich sind, um ein meßbares Signal zu erzeugen, einschließlich signalerzeugenden Mitteln, die in der Lage sind, mit dem Marker wechselzuwirken, um ein Signal zu erzeugen.
- Das signalerzeugende System stellt ein Signal zur Verfügung, das durch äußere Mittel nachweisbar ist, normalerweise durch Messung von elektromagnetischer Strahlung, wünschenswerterweise durch visuelle Überprüfung. Meistens schließt das signalerzeugende System ein chromophores Substrat und Enzym ein, wobei chromophore Substrate enzymatisch in Farbstoffe, die im ultravioletten oder sichtbaren Bereich Licht absorbieren, Phosphore oder Fluoreszenzfarbstoffe überführt werden.
- Das signalerzeugende System kann mindestens einen Katalysator als Marker, gewöhnlich mindestens ein Enzym, und mindestens ein Substrat einschließen und kann zwei oder mehr Katalysatoren und eine Mehrzahl von Substraten einschließen und kann eine Kombination von Enzymen einschließen, wobei das Substrat von einem Enzyms das Produkt des anderen Enzyms ist. Die Wirkungsweise des signalerzeugenden Systems ist es, ein Produkt zu erzeugen, das an der vorbestimmten Stelle für ein nachweisbares Signal sorgt, das in Beziehung zu der Anwesenheit an Marker an der vorbestimmten Stelle steht.
- Es können zwei Katalysatoren verwendet werden, entweder eine Kombination eines Enzyms und eines Nicht-Enzymkatalysators oder zwei Enzyme, wobei die beiden Katalysatoren dadurch in Beziehung stehen, daß das Produkt des einen das Substrat des anderen ist. In diesem System muß nur ein Substrat vorhanden sein, das aufeinanderfolgende, durch die Katalysatoren katalysierte Veränderungen eingeht, was in der Verbindung resultiert, die an der Erzeugung eines nachweisbaren Signals beteiligt ist. Meistens ist jedoch normalerweise ein Substrat für das erste Enzym in der Reihe und eine zweite Verbindung, die als Vorläufer für die Verbindung dient, die an der Erzeugung des Signals beteiligt ist und die normalerweise die Verbindung liefert, die das Signal erzeugt, vorhanden. So kann das Produkt des ersten Enzyms mit dem Vorläufer der Verbindung reagieren, die ein Signal erzeugt, um die Verbindung bereitzustellen, die das Signal erzeugt.
- Wo Enzyme verwendet werden, sind die beteiligten Reaktionen meistens Hydrolyse oder Redoxreaktionen. Im Fall von Hydrolyse ist ein derivatisierter Farbstoffvorläufer, der eine hydrolytisch labile Bindung aufweist, das hydrolytische Enzym und ein Enzym, das die freigesetzten Farbstoffvorläufer in ein unlösliches Farbstoffüberführungsprodukt katalysiert, erläuternd für diesen Typ von System. Bei Redoxreaktionen kann ein erstes Enzym ein wesentliches oxidierendes Substrat erzeugen, das für das zweite Enzym erforderlich ist, wobei das zweite Enzym die Reaktion zwischen dem oxidierenden Substrat und einem Farbstoffvorläufer katalysiert.
- Wenn zwei Enzyme verwendet werden, kann die erste enzymatische Reaktion die hydrolytische Spaltung oder eine Redoxreaktion des Substrats beinhalten, um ein Produkt bereitzustellen, das das Substrat eines anderen Enzyms ist. Der erste Fall kann durch Glukose-6-phosphat erläutert werden, das katalytisch durch alkalische Phosphatase zu Glukose hydrolysiert wird, wobei Glukose ein Substrat für Glukoseoxidase ist. Der zweite Fall kann durch Glukose erläutert werden, die durch Glukoseoxidase oxidiert wird, um Wasserstoffperoxid bereitzustellen, das enzymatisch mit einem Leukofarbstoff reagieren würde, um einen Signalerzeuger zu produzieren.
- Gekoppelte Katalysatoren können auch ein Enzym mit einem nichtenzymatischen Katalysator einschließen. Das Enzym kann einen Reaktanten erzeugen, der eine Reaktion eingeht, die durch den nichtenzymatischen Katalysator katalysiert wird, oder der nicht-enzymatische Katalysator kann ein Substrat (einschließlich Coenzyme) für das Enzym erzeugen. Eine große Vielfalt von nicht-enzymatischen Katalysatoren, die verwendet werden können, werden im US-Patent Nr. 4 160 645, am 10. Juli 1970 herausgegeben, gefunden, dessen geeignete Teile hierin durch Bezugnahme aufgenommen werden.
- Verschiedene Kombinationen von Enzymen können verwendet werden, um eine signalerzeugende Verbindung bereitzustellen. Insbesondere können Kombinationen von Hydrolasen verwendet werden, um einen unlöslichen Signalerzeuger zu produzieren. Alternativ können Kombinationen von Hydrolasen und Oxidoreduktasen die signalerzeugende Verbindung bereitstellen. Ebenso können Kombinationen von Oxidoreduktasen verwendet werden, um eine unlösliche, signalerzeugende Verbindung zu produzieren.
- Bei Kombinationen von Enzymen kann ein Enzym nicht-diffundierbar an das saugfähige Material gebunden sein, während das andere Enzym der Marker ist, der an den Analyten konjugiert ist. Zusätzlich können eines oder mehrere andere Mitglieder des signalerzeugenden Systems an das saugfähige Material gebunden sein, abhängig von dem gewählten speziellen signalerzeugenden System oder dem speziellen befolgten Protokoll.
- Um ein nachweisbares Signal zu erhalten, ist es wünschenswert, für Mittel zur Verstärkung des Signals, das durch die Anwesenheit des an der vorbestimmten Stelle gebundenen Markers erzeugt wird, zu sorgen. Deshalb wird es gewöhnlich bevorzugt, daß der Marker ein Katalysator oder eine lumineszierende Verbindung oder ein Radioisotop ist, am meisten bevorzugt ein Katalysator. Vorzugsweise sind Katalysatoren Enzyme und Coenzyme, die eine Vielzahl von signalerzeugenden Molekülen aus einem einzigen Marker erzeugen können.
- Ein Enzym oder Coenzym wird verwendet, das für die gewünschte Verstärkung durch die Erzeugung eines Produkts sorgt, das Licht absorbiert, z. B. eines Farbstoffs, oder Licht nach Bestrahlung emittiert, z. B. eines Fluoreszenzfarbstoffs. Alternativ kann die katalytische Reaktion zur direkten Lichtemission führen, z. B. Chemilumineszenz. Eine große Anzahl von Enzymen und Coenzymen zur Bereitstellung solcher Produkte ist im US-Patent Nr. 4 275 149, Spalten 19 bis 23, und US-Patent Nr. 4 318 980, Spalten 10 bis 14, angegeben, welche Offenbarungen hierin durch Bezugnahme aufgenommen werden.
- Eine Anzahl von Enzymkombinationen, welche in der vorliegenden Erfindung Verwendung finden können, ist im US-Patent Nr. 4 275 149, Spalten 23 bis 28, dargelegt. Diese Offenbarung wird hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
- Von speziellem Interesse sind Enzyme, die die Erzeugung von Wasserstoffperoxid und die Verwendung des Wasserstoffperoxids zum Oxidieren eines Farbstoffvorläufers zu einem Farbstoff beinhalten. Spezielle Kombinationen schließen Saccharidoxidasen, z. B. Glukose- und Galaktoseoxidase, oder heterocyclische Oxidasen, wie z. B. Uricase und Xanthinoxidase, gekoppelt mit einem Enzym, das das Wasserstoffperoxid verwendet, um einen Farbstoffvorläufer zu oxidieren, d. h. eine Peroxidase, wie z. B. Meerrettichperoxidase, Laktoperoxidase oder Mikroperoxidase, ein. Zusätzliche Enzymkombinationen können in dem durch Referenz inkorporierten Gegenstand gefunden werden. Wenn ein einziges Enzym als Marker verwendet wird, können andere Enzyme Anwendung finden, wie z. B. Hydrolasen, Transferasen und Oxidoreduktasen, vorzugsweise Hydrolasen, wie z. B. alkalische Phosphatase und β-Galaktosidase. Alternativ können Luciferasen verwendet werden, wie z. B. Glühwürmchenluciferase und bakterielle Luciferase.
- Beispielhafte Coenzyme, die Verwendung finden, schließen NAD[H]; NADP[H], Pyridoxalphosphat; FAD[H]; FMN[H], usw. ein, gewöhnlich Coenzyme, die cyclische Reaktionen beinhalten, siehe speziell das US-Patent Nr. 4 318 980.
- Das Produkt der Enzymreaktion ist gewöhnlich ein Farbstoff oder Fluoreszenzfarbstoff. Eine große Anzahl von erläuternden Fluoreszenzfarbstoffen ist im US-Patent Nr. 4 275 149, Spalten 30 und 31, angegeben, welche Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird.
- Ergänzende Materialien - Verschiedene ergänzende Materialien werden häufig im erfindungsgemäßen Assay verwendet. Zum Beispiel sind normalerweise Puffer sowie Stabilisatoren im Assaymedium anwesend. Häufig können zusätzlich zu diesen Additiven zusätzliche Proteine eingeschlossen werden, wie z. B. Albumine, oder Tenside, speziell nicht-ionische Tenside, Bindungsbeschleuniger, z. B. Polyalkylenglykole, oder dergleichen.
- Mit dem saugfähigen Material in Verbindung stehende Mittel zum Gestatten des Nachweises von einem oder mehreren der ersten sbp- Mitglieder nur an der vorbestimmten Stelle - Derartige Mittel können die Form einer Einschließung annehmen, die Teile des saugfähigen Materials, die eines oder mehrere der ersten sbp-Mitglieder daran gebunden aufweisen können, welche von der vorbestimmten Stelle verschieden sind, vor dem Auge verbergen. Gewöhnlich wird der Teil des saugfähigen Materials zwischen dem Kontaktteil und der vorbestimmten Stelle durch die Einschließung vor dem Auge verborgen. Eine derartige Einschließung kann das saugfähige Material umgeben und eine Öffnung oder ein Fenster zum Betrachten der vorbestimmten Stelle aufweisen. Die Einschließung kann aus irgendeinem inerten Material, wie z. B. Kunststoff, Glas und dgl., vorzugsweise Kunststoff, gefertigt sein. Die Abmessungen der Einschließung werden durch die Abmessungen des saugfähigen Materials bestimmt. Die Größe der Öffnung wird ebenfalls durch die Abmessungen des saugfähigen Materials bestimmt, wobei eine primäre Überlegung ist, daß eine ausreichende Fläche der vorbestimmten Stelle betrachtet wird, um genau zu beobachten, ob ein Signal anwesend ist oder nicht. Die Öffnung wird im allgemeinen entlang der Seite des saugfähigen Materials angetroffen, die der Lage der vorbestimmten Stelle entspricht. Die Einschließung weist auch eine Öffnung bei oder nahe einem Kontaktteil des Stücks saugfähigen Materials auf, um einen Einlaß für die Testlösung oder andere flüssige Reagenzien bereitzustellen.
- In einer anderen Ausführungsform kann ein derartiges Mittel ein Signalinhibitor sein, der an Stellen, die von der vorbestimmten Stelle-verschieden sind, an das saugfähige Material gebunden ist, welcher mit den ersten sbp-Mitgliedern beim Durchführen des Assays in Kontakt kommt. Als Ergebnis wird ein Signal nur an der vorbestimmten Stelle gebildet und nachgewiesen. Der Signalinhibitor wird auf der Basis des verwendeten signalerzeugenden Mittels ausgewählt. Der Signalinhibitor kann mit dem signalerzeugenden Mittel wechselwirken, um eine Signalbildung über einen Zeitraum zu verzögern oder die Signalbildung vollständig zu verhindern. Zum Beispiel kann, wenn ein Katalysator, wie z. B. ein Enzym, als Marker verwendet wird, der Signalinhibitor ein alternierendes Substrat für den Katalysator oder eine Verbindung sein, die mit dem Produkt des Katalysators und seines Substrats reagiert. Ascorbinsäure oder ein Salz oder Ester derselben kann als Signalinhibitor für ein Peroxidase-Enzym verwendet werden. Andere Beispiele für Signalinhibitoren sind Eisen(III)cyanid, Harnsäure, Hydrochinone, Glutathion, Dithiothreit, Natriumsulfit und dgl. Die Menge an Signalinhibitor wird durch die Menge des entsprechenden signalerzeugenden System- Mitglieds, das im Assay verwendet wird, bestimmt. Im aligemeinen ist die Menge an Signalinhibitor ausreichend, um eine Signalerzeugung an anderer als der vorbestimmten Stelle über einen Zeitraum zu verhindern, der lang genug ist, um das Signal an der vorbestimmten Stelle nachzuweisen. In dem Verfahren der Erfindung werden mindestens zwei erste sbp-Mitglieder, von denen jedes analog ist zu einem der Analyten, von denen angenommen wird, daß sie in der Probe anwesend sind, in einem wäßrigen Medium mit der Probe zusammengegeben, um eine wäßrige Testlösung bereitzustellen. Die primäre Überlegung ist, daß eine Testlösung, die die Probe und die ersten sbp-Mitglieder enthält, mit dem Kontaktteil des Streifens in Kontakt kommt und den Streifen durch Kapillarwirkung durchwandert. Diese Durchwanderung kann aufwärts, abwärts, horizontal oder Kombinationen davon sein. Ob eines der ersten sbp-Mitglieder zu einer vorbestimmten Stelle wandert, steht mit der Anwesenheit des entsprechenden Analyten in der Probe in einer Menge, die die vorbestimmte minimale nachweisbare Menge dieses Analyten überschreitet, in Beziehung.
- Nachdem der Streifen mit der Testlösung in Kontakt gebracht worden ist und man die Kapillarwirkung stattfinden ließ, wird der Streifen dem signalerzeugenden Mittel ausgesetzt. Abhängig vom Marker und dem signalerzeugenden Mittel kann eine derartige Aussetzung das Ergebnis von Bestrahlung, Erwärmung oder Kontakt mit chemischen Mitteln sein. Im letzteren Fall wird zumindest die vorbestimmte Stelle mit einer Entwicklerlösung, die die chemischen Mittel enthält, in Kontakt gebracht. Das signalerzeugende System stellt ein nachweisbares Signal bereit, falls eines oder mehrere der ersten sbp-Mitglieder an der vorbestimmten Stelle anwesend sind.
- Das Lösungsmittel für die Testlösung und/oder die Entwicklerlösung ist normalerweise ein wäßriges Medium, das bis zu ungefähr 40 Gewichtsprozent aus anderen polaren Lösungsmitteln, insbesondere sauerstoffhaltigen Lösungsmitteln mit 1 bis 6, gewöhnlicher mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einschließlich Alkoholen, Ethern und dergleichen, bestehen kann. Gewöhnlich sind die Cosolventien zu weniger als ungefähr 20 Gewichtsprozent anwesend. Unter solchen Umständen könnte, abhängig von der Natur der Probe, ein Teil oder das ganze wäßrige Medium durch die Probe selbst bereitgestellt werden.
- Der pH des Mediums liegt gewöhnlich im Bereich von 4-11, gewöhnlicher 5-10, und vorzugsweise im Bereich von ungefähr 6-9. Der pH wird so gewählt, daß eine signifikante Lage an Bindungsaffinität der Bindungsmitglieder und eine optimale Signalerzeugung durch das signalerzeugende System aufrechterhalten werden. Verschiedene Puffer können verwendet werden, um den erwünschten pH zu erreichen und den pH während des Assays aufrechtzuerhalten. Erläuternde Puffer schließen Borat, Phosphat, Carbonat, Tris, Barbital und dergleichen ein. Der spezielle verwendete Puffer ist nicht kritisch, aber in individuellen Assays kann ein Puffer gegenüber einem anderen bevorzugt werden.
- Wünschenswerterweise werden ungefähr 0,05 bis 0,5 Gewichtsprozent eines nicht-ionischen Detergens in die Probe eingeschlossen. Verschiedene Polyoxyalkylenverbindungen mit ungefähr 200 bis 20000 Dalton können verwendet werden.
- Gemäßigte und wünschenswerterweise im wesentlichen konstante Temperaturen werden normalerweise für die Durchführung des Assays verwendet. Die Temperaturen für den Assay und die Erzeugung eines nachweisbaren Signals liegen im allgemeinen im Bereich von ungefähr 4-50ºC, gewöhnlicher im Bereich von ungefähr 10-40ºC, und häufig sind es Umgebungstemperaturen, d. h. ungefähr 15-25ºC.
- Die Konzentration des Analyten in der wäßrigen Testlösung, die einem Assay unterzogen werden kann, variiert im allgemeinen von ungefähr 10&supmin;&sup4; bis ungefähr 10&supmin;¹&sup5; M, gewöhnlicher von ungefähr 10&supmin;&sup6; bis 10&supmin;¹&sup4; M. Überlegungen, wie z. B. die Konzentration des interessierenden Analyten und das Protokoll, bestimmen normalerweise die Konzentration der anderen Reagenzien.
- Während die Konzentrationen von vielen der verschiedenen Reagenzien in der Probe und in den Reagenzlösungen im allgemeinen durch den interessierenden Konzentrationsbereich des Analyten bestimmt werden, wird die Endkonzentration jedes der Reagenzien normalerweise empirisch bestimmt, um die Empfindlichkeit des Assays über den interessierenden Bereich zu optimieren. Bei bestimmten Protokollen können einzelne Reagenzien in beträchtlichem Überschuß verwendet werden, ohne daß dadurch die Empfindlichkeit des Assays abträglich beeinflußt wird.
- Die Größe des Streifens hängt von mehreren Überlegungen ab. Die primäre Überlegung ist, eine ausreichende Menge von einem oder mehreren der ersten sbp-Mitglieder an die vorbestimmte Stelle zu bewegen, wenn einer oder mehrere der Analyten in der Testlösung vorhanden sind, um ein ausreichendes Signal zu ergeben, so daß ein empfindlicher und genauer Assay erreicht wird. Wenn der Kapillarfluß vorwiegend aufwärts ist, steuern die Länge und die Dicke des Streifens die Menge an Lösung, die durch den Streifen passieren kann. Wenn die Überführung eines großen Volumens von Testlösung erwünscht ist, muß die Flüssigkeitskapazität des Streifens oberhalb der vorbestimmten Stelle ausreichend sein, um das gewünschte Volumen unterzubringen. Falls der Streifen verwendet wird, um vorwiegend für einen Abwärtsfluß zu sorgen, so daß die Testlösung abtropft, ist dieses Volumenerfordernis nicht notwendig. Darüber hinaus ist, falls ein absorbierendes Material bereitgestellt wird, um mit dem Ende des Streifens in Kontakt zu stehen, welches nicht verwendet wird, um mit der Testlösung in Kontakt zu stehen, das Volumenerfordernis ebenso ausgeschaltet. Im allgemeinen ist das Flüssigkeitsretentionsvolumen für Aufwärtsfluß-Streifen größer als 20 ul, vorzugsweise mindestens 50 bis 200 ul. Für Abwärtsfluß-Streifen können Retentionsvolumina, die so niedrig wie 2 bis 20 ul sid, verwendet werden, aber Volumina von 20 bis 2 ul sind vorzuziehen.
- Die Dicke des Streifens ist nicht kritisch und ist normalerweise 0,1-2 mm, gewöhnlich 0,15-1 mm, vorzugsweise 0,2-0,7 mm. Im allgemeinen wird die minimale Dicke durch die Festigkeit des Materials und den Bedarf, ein leicht nachweisbares Signal zu erzeugen, festgelegt, wohingegen die maximale Breite durch die Bequemlichkeit der Handhabung und die Kosten der Reagenzien festgelegt werden.
- Um eine Einsparung an Reagenzien zu gestatten und für Proben begrenzter Größe zu sorgen, ist die Breite des Streifens im allgemeinen relativ schmal, gewöhnlich geringer als 20 mm, vorzugsweise geringer als 10 mm. Im allgemeinen ist die Breite des Streifens nicht geringer als ungefähr 1,0 mm und liegt gewöhnlich im Bereich von ungefähr 2 mm bis 12 mm, vorzugsweise von ungefähr 4 mm bis 8 mm.
- Die Querschnittsabmessungen eines Streifens sind in der vorangehenden Diskussion für Zwecke der Erläuterung und nicht der Begrenzung in Form eines Rechteckes beschrieben worden. Wie oben erwähnt fallen andere Querschnittsformen, wie z. B. kreisförmig, dreieckig, oval usw. ebenfalls in den Bereich dieser Erfindung. Die Abmessungen derselben können durch den Fachmann unter Bezug auf die Offenbarung hierin bestimmt werden.
- Die Länge des Streifens hängt von der Konzentration eines oder mehrerer der Analyten und von praktischen Überlegungen, wie z. B. der Leichtigkeit der Handhabung ab, und beträgt ungefähr 1 cm bis 40 cm, gewöhnlich ungefähr 2 cm bis 25 cm, vorzugsweise ungefähr 4 bis 20 cm, aber kann von jeder praktischen Länge sein. Die Struktur des Streifens kann in weitem Bereich variiert werden und schließt fein, mittelfein, mittel, mittelgrob und grob ein. Im allgemeinen sorgen eine kleinere Porengröße und feineres Material für einen langsamen Kapillarfluß und ein effizientes Festhalten von gebundenem Konjugat auf dem Streifen. Gröberes, poröseres Material sorgt für einen schnelleren Fluß, aber die Effizienz des Festhaltens ist verringert. Die Auswahl der Porosität des Materials hängt für einen gegebenen Assay von der Geschwindigkeit der Bindung der Komponenten ab.
- Die Lage der vorbestimmten Stelle wird durch das Grundprinzip, das in der vorliegenden Erfindung beinhaltet ist, bestimmt. Die minimale Entfernung vom Kontaktteil wird durch die Kapazität des dazwischenliegenden saugfähigen Materials, nicht-diffundierbar die zweiten sbp-Mitglieder zu binden, bestimmt. Demgemäß ist die minimale Menge jeden sbp-Mitglieds, die gebunden werden muß, äquivalent zu der vorbestimmten minimalen nachweisbaren Analytenmenge. Das erste sbp-Mitglied bindet sich über eine gewisse Länge des Streifens, die vom Kontaktteil entfernt liegt, an das zweite sbp- Mitglied wenn kein Analyt anwesend ist. Da diese Entfernung zunimmt, wenn Analyt anwesend ist, ist offensichtlich, daß die vorbestimmte Stelle eine zusätzliche Entfernung weg vom Kontaktende gelegen sein muß, um falsche positive Assay-Ergebnisse zu vermeiden. Wenn ein sehr empfindlicher Nachweis erforderlich ist, kann es wünschenswert sein, die vorbestimmte Stelle nur wenig entfernter zu legen. Wenn die Empfindlichkeit nicht kritisch ist, kann es wünschenswert sein, die vorbestimmte Stelle nahe zu dem Ende des Streifens zu legen, das dem Kontaktteil des Streifens gegenüberliegt. Wünschenswerterweise sollte die vorbestimmte Stelle mindestens 10 mm, vorzugsweise mindestens 30 mm, vom Kontaktteil des Streifens entfernt sein. Sie kann bei irgendeiner größeren Entfernung vom Ende entfernt liegen, vorausgesetzt, daß die Testlösung durch Kapillarwirkung dahin gelangen und ungebundene erste sbp-Mitglieder mit sich tragen kann. In diesem Fall ist die vorbestimmte Stelle "getrennt" von einem derartigen Endteil.
- Andere Reagenzien, die Mitglieder des signalerzeugenden Systems sind, können in der Konzentration in weitem Bereich variieren, abhängig vom speziellen Protokoll und ihrer Rolle bei der Signalerzeugung. Die Mengen der ersten und zweiten sbp-Mitglieder werden auf der Basis der vorbestimmten minimalen nachweisbaren Mengen der Analyten, die in der Testlösung sind, und der Lage der vorbestimmten Stelle ausgewählt. Die Konzentrationen von jedem der ersten sbp- Mitglieder in der Testlösung überschreiten gewöhnlich nicht die Konzentration des entsprechenden Analyten in der Testlösung, die sich aus dem Einschluß der vorbestimmten minimalen nachweisbaren Menge des Analyten in der Testlösung ergibt. Vorzugsweise ist die Konzentration des ersten sbp-Mitglieds 5 bis 20 mal geringer als die entsprechende Konzentration an Analyt. Im allgemeinen werden die Mengen der ersten sbp-Mitglieder so gewählt, daß in Abwesenheit von jeglichen Analyten keines der ersten sbp-Mitglieder zu der vorbestimmten Stelle wandert.
- Die zweiten sbp-Mitglieder sind im wesentlichen einheitlich an den Streifen gebunden. Die Menge jedes zweiten sbp-Mitglieds, das zwischen dem Kontaktteil und der vorbestimmten Stelle gebunden ist, muß äquivalent zu der vorbestimmten minimalen nachweisbaren Menge an Analyt plus der Menge des entsprechenden ersten sbp-Mitglied in der Testlösung sein. Wenn es erwünscht ist, die vorbestimmte Stelle vom Kontaktteil wegzurücken, ist es deshalb nur notwendig, die Dichte jedes zweiten sbp-Mitglieds auf dem Streifen zu verringern. Umgekehrt kann die vorbestimmte Stelle durch Vergrößerung der Dichte der zweiten sbp-Mitglieder auf dem Streifen näher zum Kontaktteil gerückt werden.
- Beim Durchführen des Assays beinhaltet das Protokoll normalerweise das Zusammengeben der Probe, von der angenommen wird, daß sie die Analyten enthält, mit den entsprechenden ersten sbp-Mitgliedern in einem wäßrigen Medium, um die wäßrige Testlösung zu bilden. Die Probe kann von einer großen Vielfalt von Quellen abgeleitet sein, wie z. B. physiologischen Flüssigkeiten, erläutert durch Speichel, Blut, Serum, Plasma, Urin, Augenlinsenflüssigkeit, Spinalflüssigkeit usw., Nahrungsmittelprodukten, wie z. B. Milch und Wein, chemischen Prozeßströmen, Nahrungsabwasser, usw.
- Der Kontaktteil des Streifens, gewöhnlich ein Endteil, wird mit der Testlösung in Kontakt gebracht, gewöhnlich durch Eintauchen des Kontaktteils in die Testlösung. Jedoch kann der Kontakt des saugfähigen Materials mit der Testlösung durch andere Techniken, wie z. B. durch punktförmiges Auftragen der Testlösung auf dem saugfähigen Material, durchgeführt werden. Diese Technik findet insbesondere auf Stücke von saugfähigem Material Anwendung, die kreisförmig, oval, folienähnlich usw. sind. Man gestattet gewöhnlich, daß das Befeuchten des Streifens durch Kapillarwirkung fortgesetzt wird, bis mindestens die vorbestimmte Stelle befeuchtet ist. Gewöhnlich wird der größte Teil des Streifens durch die Testlösung befeuchtet.
- Meistens sind relativ kurze Zeiten am Durchwandern der Testlösung durch den Streifen beteiligt. Gewöhnlich dauert das Durchwandern der Testlösung durch den Streifen mindestens 30 Sekunden und nicht mehr als 1 Stunde, gewöhnlicher ungefähr 1 Minute bis 30 Minuten. Wenn ein Enzym im signalerzeugenden Mittel verwendet wird, liegt die Entwicklung des Streifens gewöhnlich im Bereich von 30 Sekunden bis 30 Minuten, gewöhnlicher von ungefähr 30 Sekunden bis 5 Minuten.
- Nachdem die Flüssigkeit den Streifen durchwandert hat, wird die vorbestimmte Stelle auf die Anwesenheit eines nachweisbaren Signals überprüft. Wenn das Signal das Ergebnis eines radioaktiven Markers oder dgl. ist, kann das Signal direkt nachgewiesen werden. Wenn chemische Mittel einen Teil des signalerzeugenden Mittels, das den Marker einschließt, bilden, kann der Kontaktteil des Streifens in die Entwicklerlösung eingetaucht werden, welcher man gestattet, entlang des Streifens bis zu der vorbestimmten Stelle aufgesaugt zu werden. Alternativ kann die vorbestimmte Stelle direkt mit der Entwicklerlösung in Kontakt gebracht werden, z. B. durch Auftupfen.
- Wenn ein Enzym als Marker verwendet wird, ist das Substrat im allgemeinen in wesentlichem Überschuß in der Entwicklerlösung vorhanden, um nicht geschwindigkeitsbeschränkend zu sein (größere Konzentration als Km). Die Entwicklerlösung ist im allgemeinen geeignet für das Enzymsystem gepuffert.
- Nach Inkontaktbringen der vorbestimmten Stelle mit der Entwicklerlösung wird der Streifen mit irgendwelchen verbleibenden Mitgliedern des signalerzeugenden Systems, die nicht in den Entwickler- oder Testlösungen anwesend sind oder auf dem Streifen anwesend sind, in Kontakt gebracht. Vor dem Messen des Signals läßt man eine ausreichende Zeit verstreichen, um eine Menge der signalerzeugenden Verbindung zu erzeugen. Wenn das nachweisbare Signal einmal erzeugt worden ist, ist es bekannt, daß mindestens einer der Analyten in der Probe bei oder über der vorbestimmten minimalen nachweisbaren Menge anwesend ist.
- Der Streifen kann mit einer großen Vielfalt von Materialien beschichtet sein, um für verbesserte Eigenschaften zu sorgen. Beschichtungen können Proteinbeschichtungen, Polysaccharidbeschichtungen, synthetische Polymere, Zucker oder dgl. einschließen, die insbesondere verwendet werden, um die Stabilität der an den Streifen konjugierten Materialien zu verbessern. Diese Verbindungen können auch für eine verbesserte Bindung der Materialien, wie z. B. Antikörper-Bindung oder dgl., verwendet werden.
- Der Streifen kann mit reaktiven Funktionalitäten aktiviert sein, um für eine kovalente Bindung der organischen Materialien, die an den Streifen konjugiert werden sollen, zu sorgen, wie z. B. denjenigen, die im US-Patent Nr. 4168146 beschrieben sind, dessen relevante Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird.
- Das zweite sbp-Mitglied und, falls gewünscht, Mitglieder des signalerzeugenden Systems können durch Adsorption anstelle von kovalenter Bindung an den Streifen gebunden sein, solange eine solche Bindung nicht-diffusionsfähig ist. Dies beinhaltet das Inkontaktbringen des saugfähigen Trägers mit einer Lösung, die die an den Streifen zu bindenden Materialien enthält, und das Trocknen lassen des Streifens. Im allgemeinen ist dieses Verfahren nur nützlich, wenn der saugfähige Träger relativ hydrophob ist oder eine hohe Oberflächenladung aufweist, und eine anschließende Behandlung mit Proteinen, Detergentien, Polysacchariden oder anderen Materialien, die in der Lage sind, nicht-spezifische Bindungsstellen zu blockieren, kann erforderlich sein.
- In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung kann eine Probe, von der angenommen wird, daß sie eine(s) oder mehrere einer Mehrzahl von Arzneimitteln/Drogen enthält, auf die Anwesenheit von einem bzw. einer oder mehreren der Arzneimittel/Drogen durchmustert werden. Eine Testlösung wird gebildet, indem man in einem geeigneten flüssigen Medium die Probe und mindestens zwei oder mehr erste sbp- Mitglieder, z. B. Konjugate, die jeweils eine(s) der Arzneimittel/- Drogen und einen Marker umfassen, welcher gleich oder verschieden für jeden Konjugat sein kann, zusammenmischt. Das Ergebnis des Assays zeigt an, ob irgendeine(s) der Arzneimittel/Drogen anwesend ist, wie z. B. in einem Durchmusterungs-Assay, aber nicht, welche(s) der Arzneimittel/Drogen anwesend ist.
- Zum Beispiel sind in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zwei Analyten vorhanden, die einwertige Arzneimittel/- Drogen sind. Die Probe, von der angenommen wird, daß sie die Arzneimittel/Drogen enthält, wird mit vorbestimmten Mengen von Konjugaten eines Enzyms mit einem bzw. einer von jedem bzw. jeder der Arzneimittel/Drogen gemischt, um die wäßrige Testlösung zu bilden. Der saugfähige Streifen weist homogen daran gebunden vorbestimmte Mengen an Antikörpern gegen jede(s) der Arzneimittel/- Drogen auf. Als Konsequenz werden Arzneimittel/Drogen in Mengen unterhalb der vorbestimmten minimalen nachweisbaren Mengen und die Konjugate festgehalten, bevor die Testlösung eine vorbestimmte Stelle erreicht, wenn der Kontaktteil mit der Testlösung in Kontakt gebracht wird. Wenn ein(e) Arzneimittel/Droge in der Probe anwesend ist, durchqueren das Arzneimittel/die Droge und das Konjugat den Streifen zusammen. Je mehr Arzneimittel/Droge in der Probe ist, desto weiter bewegen sich das Konjugat und das Arzneimittel/die Droge zu der vorbestimmten Stelle hin. Falls keine(s) der Arzneimittel/Drogen in der Probe anwesend ist, wird der ganze Teil von jedem der Konjugate durch Antikörper gegen die Arzneimittel/Drogen gebunden und vor dem Erreichen der vorbestimmten Stelle festgehalten. Wenn eine(s) oder beide Arzneimittel/Droge(n) oberhalb der vorbestimmten minimalen Mengen anwesend sind, wandern eines oder beide der Konjugate zu der vorbestimmten Stelle. In einer anschließenden Entwicklung des Teststreifens durch Kontakt mit Enzymsubstraten wird die Anwesenheit eines bzw. einer oder mehrerer eines bzw. einer gegebenen Arzneimittels/Droge in der Probe durch Erzeugung eines Signals an der vorbestimmten Stelle angezeigt.
- In diesem Verfahren kann die Testlösung den ganzen Streifen oder einen Teil davon durch Kapillarwirkung durchwandern. Falls man die Testlösung den gesamten Streifen über die vorbestimmte Stelle hinaus durchwandern läßt, kann der Streifen anschließend in die Entwicklerlösung, die die Enzymsubstrate enthält, eingetaucht werden. In einer Variante der oben beschriebenen Ausführungsform kann das Volumen der Testlösung ausreichend sein, um ihr zu gestatten, lediglich einen Teil des Streifens zu durchwandern, so daß die Flüssigkeitskapazität+ an dem trockenen Teil des Streifens mindestens so groß wie die Flüssigkeitskapazität des Teils vom Kontaktteil zu der vorbestimmten Stelle ist. Der Kontaktteil des Streifens kann dann in Kontakt mit der Entwicklerlösung gebracht werden. Die Entwicklerlösung bewegt sich durch Kapillarität entlang dem Streifen. Dabei verursacht die Entwicklerlösung, daß der Rest der Testlösung sich über die vorbestimmte Stelle hinaus bewegt. Falls einer oder mehrere der Analyten in der Testlösung anwesend sind, wird ein Signal erzeugt.
- Aus Bequemlichkeitsgründen kann die vorliegende Vorrichtung in einem Testsatz in abgepackter Kombination mit vorbestimmten Mengen an Reagenzien zur Verwendung beim Testen auf einen Analyten oder eine Mehrzahl von Analyten bereitgestellt werden. Wenn ein Enzym als Marker verwendet wird, schließen die Reagenzien mit Enzym markierten Analyten ein, und die Entwicklerlösung kann Substrat für das Enzym oder Vorläufer dafür enthalten, einschließlich irgendwelcher zusätzlicher Substrate, Enzyme und Cofaktoren und irgendeines Reaktionspartners des Enzymprodukts, der erforderlich ist, um den nachweisbaren Chromophor oder Fluorophor bereitzustellen. Zusätzlich können andere Additive, wie z. B. ergänzende Reagenzien, eingeschlossen sein, z. B. Stabilisatoren, Puffer und dgl. Die relativen Mengen der verschiedenen Reagenzien können in weitem Bereich variiert werden, um für Konzentrationen der Reagenzien in Lösung zu sorgen, die maßgeblich die Empfindlichkeit des Assays optimieren. Die Reagenzien können als trockene Pulver, gewöhnlich lyophilisiert, einschließlich Hilfsstoffen, die beim Auflösen für eine Reagenzienlösung mit den geeigneten Konzentrationen zur Durchführung des Assays sorgen, bereitgestellt werden.
- Die Erfindung wird weiter durch die folgenden erläuternden Beispiele dargelegt. Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC).
- Herstellung von Konjugaten von HRP [Meerrettichperoxidase] In einen Reaktionskolben wurden 8,1 mg 1-Methyl-3-(3'-carboxypropyl)xanthin, 3,8 mg N-Hydroxysuccinimid (NHS), 6,7 mg 1-Ethyl- 3-(dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDCI) und 125 ul Dimethylformamid (DMF) eingeführt, und man ließ die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
- Zu einer 1,3 ml-Probe von HRP-Oxyamin (1 mg) in 0,1 M Natriumcarbonat, pH 9,0, wurde der oben hergestellte Ester gegeben. Zu diesem Zweck wurden 0,127 ml DMF und 66 ul des obigen Esterpräparats zusammengegeben und in 8,25 ul-Portionen über einen Zeitraum von 2 Stunden dazugegeben. Während der Zugabe wurde die Temperatur bei 40 gehalten, und man ließ die Mischung dann über Nacht bei 40 stehen.
- Die Reaktionsmischungen wurden dann auf G-25 Sephadex® (Warenzeichen) mit Standardpuffer chromatographiert.
- Konjugate von HRP mit Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin und Morphin wurden ebenso auf ähnliche Weise hergestellt.
- 0,1 M Phosphatpuffer mit 0,2 M NaCl, pH 7,0
- 2,0 mg/ml Rindergammaglobulin
- 0,1 mg/ml Glukoseoxidase
- 0,05% Detergens Triton QS-15 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO
- - Warenzeichen)
- HRP-Konjugat, eines oder alle der folgenden:
- 0,25 ug/ml HRP-Theophyllin
- 0,50 ug/ml HRP-Phenobarbital
- 0,15 ug/ml HRP-Phenytoin
- 2,00 ug/ml HRP-Carbamazepin
- 1,17 g/l NaH &sub2;PO&sub4;
- 0,90 g/l Na&sub2;HPO&sub4;
- 50 mM beta-D-(+)-Glukose
- 400 ug/ml 4-Chlor-1-naphthol
- 20 ul/ml N,N-Dimethylformamid
- 0,05% Triton QS-44
- pH 6,5
- Lösungen:
- 1) Eintauchlösung-pH 9,5 0,1 M Natriumbibarbonat-Puffer 2 mg/ml spezifischer Antikörper gegen Phenytoin (oder eine Mischung von Antikörpern gegen Phenytoin, Phenobarbital, Theophyllin und Carbamazepin) + Schafsimmunglobulin
- 2) überkappende Lösung, pH 9,5 0,3 M Ethanolamin 0,15 M HCl
- 3) Waschlösung 0,1 M Phosphat + 0,2 M NaCl, pH 7,0 entionisiertes Wasser
- 4) Konservierungsmittel 0,6% Polyvinylalkohol 20/30
- 5) Verfahren:
- Mit Carbonyldiimidazol aktiviertes Whatman 31 ET-Papier wurde in die Eintauchlösung eingetaucht und 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Das Papier wurde mit der überkappenden Lösung über Nacht bei Raumtemperatur behandelt. Das Papier wurde zweimal mit dem Phosphatpuffer und einmal mit entionisiertem Wasser über jeweils 20 Minuten gewaschen. Das Papier wurde durch Einweichen im Konservierungsmittel über etwa 20 Minuten konserviert. Das Papier wurde ungefähr 8 Minuten bei 65ºC in einem Tunneltrockner getrocknet.
- 1,0 ml der Testlösung wurden in ein 16·100 mm-Teströhrchen abgefüllt, und 12,0 ul eines Kalibrierungsmittels, das einen oder alle der Testanalyten (Theophyllin, Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin) enthielt, wurde dazugegeben. Ein Streifen präpariertes Papier wurde in das Teströhrchen zusammen mit der Testlösung gegeben, welche man durch Kapillarwirkung über 15 Minuten bei Raumtemperatur im Papier aufsteigen ließ. Der Streifen wurde dann in ein zweites 16·100 mm-Röhrchen, das 10 ml Entwicklerlösung enthielt, überführt. Der Streifen wurde nach 5 Minuten aus dem Entwickler entfernt. Der Streifen wurde auf die Anwesenheit einer blauen Farbe überprüft.
- A. Einzelsystem - ein Analyt in der Testlösung: Die Testlösung enthielt HRP-Phenytoin und 12 ul von jedem Phenytoin-Kalibrierungsmittel. Das Papier enthielt nur Phenytoinspezifische Antikörper.
- B. Mehrfachsystem - alle obigen Analyten in der Testlösung: Die Testlösung enthielt alle vier HRP-Analytenkonjugate und 12 ul von Kalibrierungsmitteln, die alle vier Analyten enthielten (jeweils bei der in der Tabelle 1 unten aufgeführten Konzentration). Das Papier enthielt alle vier spezifischen oben erwähnten Antikörper. Ergebnisse: TABELLE 1 Kalibrierungsmittel-Konzentration Einzelsystem Mehrfachsystem
- Die Einzel- und Mehrfachsysteme lieferten gleichwertige Ergebnisse, was anzeigt, daß die Vorrichtung und das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, um die Anwesenheit eines oder mehrerer Analyten in einer Probe zu bestimmen. Abhängig von der speziellen vorbestimmten minimalen Menge an Arzneimittel/- Droge, wovon angenommen wird, daß es (sie) sich in der Testlösung befindet, kann unter Bezug auf die Daten in Tabelle 1 eine vorbestimmte Stelle auf dem saugfähigen Material festgelegt werden.
- Die unten in Tabelle 2 zusammengefaßten Assays wurden unter Verwendung von Reagenzien und Verfahren, die ähnlich zu den in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt bzw. angewendet wurden, durchgeführt. Die Ergebnisse sind der Durchschnitt von drei getrennten Meßreihen und werden in den Tabellen 2-5 unten dargelegt. TABELLE 2 Ein Antikörper, ein Enzym-Konjugat, ein Arzneimittel/Drogen-System Arzneimittel/Droge Wanderungshöhe Morphin Methadon Phenobarbital Benzoylecgonin Theophyllin TABELLE 3 Fünf Antikörper, ein Enzym-Konjugat, ein Arzneimittel/Drogen-System Arzneimittel/Droge Wanderungshöhe Morphin Methadon Phenobarbital Benzoylecgonin Theophyllin TABELLE 4 Fünf Antikörper, fünf Enzym-Konjugate, ein Arzneimittel/Drogen- System Arzneimittel/Droge Wanderungshöhe Morphin Methadon Phenobarbital Benzoylecogonin Theophyllin TABELLE 5 Fünf Antikörper, fünf Enzym-Konjugate, fünf Arzneimittel/Drogen- Systeme Arzneimittel/Droge Wanderungshöhe Morphin, Methadon, Phenobarbital, Benzoylecgonin, Theophyllin
- * [jede(s) Arzneimittel/Droge bei dieser Konzentration]
- Die obigen Daten zeigen an, daß die Vorrichtung und das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, um die Anwesenheit eines oder mehrerer Analyten in einer Probe, von der man annimmt, daß sie einen oder mehrere Analyten enthält, zu bestimmen. Abhängig von der speziellen vorbestimmten minimalen Menge an Arzneimittel/Droge, wovon angenommen wird, daß es (sie) sich in der Testlösung befindet, kann unter Bezug auf die Daten in den Tabellen 2-5 eine vorbestimmte Stelle auf dem saugfähigen Material festgelegt werden.
Claims (15)
1. Verfahren zur Bestimmung der Anwesenheit bei oder
oberhalb einer vorbestimmten minimalen nachweisbaren Menge
eines oder mehrerer einer Mehrzahl von Analyten in einer
Probe, von der vermutet wird, daß sie einen oder mehrere
der Analyten enthält, wobei jeder Analyt ein Mitglied
eines spezifischen Bindungspaares ("sbp-Mitglied") ist,
das aus Ligand und seinem komplementären Rezeptor
besteht, wobei das Verfahren
umfaßt -(a) das In-Kontakt-Bringen eines Kontaktteils eines
Stückes saugfähigen Materials, das in mindestens einer
Richtung von der Testlösung durch Kapillarwanderung
durchwandert werden kann, mit einer Testlösung, die die
Probe und eine vorbestimmte Menge von zwei oder mehr
jeweils zu einem der Analyten analogen ersten
sbp-Mitgliedern enthält, wobei das saugfähige Material im
wesentlichen gleichmäßig und nicht-diffundierbar
vorbestimmte Mengen von zwei oder mehr zweiten
sbp-Mitgliedern daran gebunden aufweist, von denen jedes jeweils in
der Lage ist, einen der Analyten und die ersten
sbp-Mitglieder derart zu binden, daß in Anwesenheit einer
vorbestimmten Menge jedes Analyten das analoge erste sbp-
Mitglied mindestens zu einer von dem Kontaktteil
gesonderten vorbestimmten Stelle auf dem Stück saugfähigen
Materials wandert,
(b) das Wandern lassen mindestens eines Teils der
Testlösung mittels Kapillarwanderung durch das saugfähige
Material bis zu mindestens der vorbestimmten Stelle und
(c) das Nachweisen eines oder mehrerer der ersten
sbp-Mitglieder an der vorbestimmten Stelle.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das erste sbp-Mitglied
nachgewiesen wird durch Einwirken lassen eines
Signalerzeugenden
Mittels, das mit den ersten sbp-Mitgliedern
zum Erzeugen eines nachweisbaren Signals wechselwirken
kann, auf das saugfähige Material, wobei die
Anwesenheit des Signals an der vorbestimmten Stelle die
Anwesenheit eines oder mehrerer der Analyten in der Probe
anzeigt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Anwesenheit
des ersten sbp-Mitglieds an der vorbestimmten Stelle
direkt durch Überprüfen der vorbestimmten Stelle auf die
Anwesenheit eines Signals nachgewiesen wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin der Streifen
ein Papierstreifen ist.
5. Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche,
worin jedes der zweiten sbp-Mitglieder ein jeweiliger
Antikörper für einen Analyten ist.
6. Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche,
worin jedes der ersten sbp-Mitglieder jeweils mit einem
Marker konjugiert ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin der Marker ein Enzym
ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin ein zweites Enzym
gleichmäßig mindestens über einen Bereich, der die
vorbestimmte Stelle einschließt, an das saugfähige Material
gebunden ist, wobei die Enzyme derart miteinander in
Beziehung stehen, daß das Produkt von einem Enzym das
Substrat für das andere ist.
9. Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche,
worin jeder der Analyten ein(e) Arzneimittel/Droge ist,
jedes der ersten sbp-Mitglieder ein entsprechendes mit
einem Marker konjugiertes Arzneimittel/Drogen-Analogon
ist und jedes der zweiten sbp-Mitglieder jeweils ein
entsprechender Antikörper zu einem (einer) der
Arzneimittel/Drogen ist.
10. Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche,
worin man die Testlösung das saugfähige Material über
die vorbestimmte Stelle in Stufe (b) hinaus durchwandern
läßt.
11. Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche,
worin das saugfähige Material ein damit verbundenes
Mittel enthält, um den Nachweis von einem oder mehreren der
ersten sbp-Mitglieder nur an der vorbestimmten Stelle zu
gestatten.
12. Verfahren nach Anspruch 11, worin das Mittel den Teil
des saugfähigen Materials zwischen dem Kontaktteil und
der vorbestimmten Stelle vor dem Blick verbirgt.
13. Verfahren nach Anspruch 1 zur Bestimmung der Anwesenheit
bei oder oberhalb einer vorbestimmten minimalen
nachweisbaren Menge eines oder mehrerer einer Mehrzahl von
Analyten in einer Probe, von der vermutet wird, daß sie
einen oder mehrere der Analyten enthält, wobei das
Verfahren
umfaßt -(a) das In-Kontakt-Bringen des Endteils eines
Streifens saugfähigen Materials, das von der Testlösung
durch Kapillarwanderung durchwandert werden kann, mit
einer Testlösung, die die Probe und eine vorbestimmte
Menge von zwei oder mehr jeweils mit einem Enzym
konjugierten Analyten-Analoga enthält, wobei der Streifen im
wesentlichen gleichmäßig und nicht-diffundierbar
vorbestimmte Mengen von zwei oder mehr Antikörpern, von denen
jeder jeweils eines der Analyten-Analoga und seinen
korrespondierenden Analyten binden kann, daran gebunden
aufweist, so daß in Anwesenheit einer vorbestimmten Menge
jedes Analyten das entsprechende Analyten-Analogon
mindestens
zu einer von dem Endteil gesonderten
vorbestimmten Stelle auf dem Streifen wandert,
(b) das Wandern lassen mindestens eines Teils der
Testlösung durch den Streifen über die vorbestimmte
Stelle hinaus durch Kapillarwanderung und
(c) das Überprüfen der vorbestimmten Stelle auf die
Anwesenheit von einem oder mehreren der
Analyten-Analoga, wobei die Anwesenheit davon die Anwesenheit eines
oder mehrerer Analyten in der Probe anzeigt.
14. Vorrichtung zur Bestimmung der Anwesenheit bei oder
oberhalb einer vorbestimmten minimalen Menge eines oder
mehrerer einer Mehrzahl von Analyten in einer Testlösung,
die vorbestimmte Mengen von zwei oder mehr ersten sbp-
Mitgliedern enthält, wobei jedes jeweils analog zu einem
der Analyten ist, wobei der Analyt ein Mitglied eines
spezifischen Bindungspaares ist,
umfassend -ein Stück saugfähigen Materials, das von der
Testlösung in mindestens einer Richtung durch
Kapillarwanderung durchwandert werden kann, wobei das saugfähige
Material einen Kontaktteil zum In-Kontakt-Bringen mit
der Testlösung aufweist, und
vorbestimmte Mengen von zwei oder mehr im
wesentlichen gleichmäßig und nicht-diffundierbar an das
saugfähige Material gebundenen zweiten sbp-Mitgliedern, von
denen jedes jeweils komplementär zu einem der Analyten
ist, wobei die vorbestimmten Mengen der zweiten
sbp-Mitglieder derart sind, daß in Anwesenheit von mindestens
einem der Analyten ein erstes sbp-Mitglied zu einer von
dem Kontaktteil gesonderten vorbestimmten Stelle auf dem
saugfähigen Material wandert, und
mit dem saugfähigen Material in Verbindung
stehende Mittel zum Gestatten des Nachweises von einem oder
mehreren der ersten sbp-Mitglieder nur an der
vorbestimmten Stelle.
15. Testsatz zur Verwendung bei der Bestimmung der
Anwesenheit eines Analyten in einer Testlösung, wobei der
Testsatz in abgepackter Kombination
umfaßt -(a) die Vorrichtung von Anspruch 14
(b) zwei oder mehr der ersten sbp-Mitglieder als
Teil eines Signal-erzeugenden Systems,
(c) andere Mitglieder des Signal-erzeugenden
Systems zur Erzeugung eines nachweisbaren Signals in
Anwesenheit eines oder mehrerer der Analyten, wie
erforderlich, und
(d) zusätzliche- Materialien, wie erforderlich.
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