DE3784837T2 - Pseudo-uridin-derivate. - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft ein neues Pseudouridin-Derivat, das die Wirkung von Glucocorticoiden erhöht. Die erfindungsgemäße Verbindung ist physiologisch in solcher Weise wirksam, daß sie wenn sie in einer sehr kleinen Menge verwendet wird, spürbar die Wirksamkeit von Glucocorticoiden in physiologischen Konzentrationen erhöht. Diese Verbindung ermöglicht den Ersatz steroider Arzneistoffe, deren Verwendung ungünstige Nebenwirkungen verursachen kann.
- Glucocorticoide sind Steroidhormone, die von der Nebennierenrinde ausgeschieden werden und die am Kohlenhydratstoffwechsel beteiligt und für Phänomene, wie Gluconeogenese in der Leber, Förderung der Stärkespeicherung in der Leber und Zunahme von Blutzuckerwerten, verantwortlich sind. Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneistoffe zu entwickeln, die die Notwendigkeit der Verabreichung steroider Arzneimittel, die starke Nebeneffekte aufweisen, durch Erhöhung der Wirkung von Glucocorticoiden zu vermindern oder zu verhüten.
- Die Erfinder fanden kürzlich, daß Stoffe, die die Wirkung von Glucocorticoiden erhöhen, in bestimmten Bestandteilen des Enterobacteriums vorkommen. Auf der Basis dieser Entdeckung forschten die Erfinder, um nach solchen Substanzen zu suchen. Im Verlauf dieser Arbeit fanden die Erfinder, daß 5'-Pseudouridyl-N-oleoylcarbamat der Formel (I) eine sehr starke Erhöhung der Glucocorticoidaktivität bewirkt und gestützt auf diese Entdeckung wurde die Erfindung als Ergebnis weiterer Studien vollendet:
- Die erfindungsgemäße Verbindung hat dadurch eine einzigartige Struktur, daß natürlich vorkommende Ölsäure und Pseudouridin über ein Carbamat verbunden sind. Es ist bisher kein Fall bekannt, in dem eine Verbindung dieser chemischen Struktur als physiologisch wirksamer Stoff verwendet wurde.
- Die erfindungsgemäße Verbindung ist neu und kann durch Umsetzung von Pseudouridin mit Oleoylisocyanat in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
- Die die Glucocorticoidaktivität steigernde Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde durch Untersuchungen an Ratten nachgewiesen, in denen die Induktion von Tyrosinaminotransferase, auf der die grundlegende Wirkung von Glucocorticoiden beruht, als Index verwendet wurde (siehe nachstehendes Experiment).
- Das folgende Experiment und Beispiel dienen dazu, die Erfindung weiter zu veranschaulichen.
- Die physiologische Aktivität von 5'-Pseudouridyl-N- oleoylcarbamat wurde durch Messen seiner Fähigkeit nachgewiesen, die Fähigkeit von Glucocorticoiden zu steigern, Tyrosinaminotransferase zu induzieren (EC 2.6.1.5).
- Männlichen Wistar-Ratten (Gewicht 190 bis 220 g) wurde 7 oder 8 Tage vor dem Experiment die Nebenniere entfernt. Danach wurden die Tiere nach ihrem Belieben mit Labordiät und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gefüttert. Eine Lösung von 5'-Pseudouridyl-N-oleoylcarbamat in einer physiologischen Kochsalzlösung (mit 10 % Dimethylsulfoxid) und/oder eine Lösung des Glucocorticoids in einer physiologischen Kochsalzlösung wurden intraperitoneal den Ratten ohne Nebennieren injiziert. Fünf Stunden später wurden die Ratten durch Umdrehen des Genicks geschlachtet. Jeder Ratte wurde die Leber entnommen und im sechsfachen Volumen einer 0,25 M Sucrose-Pufferlösung homogenisiert (50 mMol Kaliumphosphatpufferlösung, mit 1 mMol 2-Oxoglutarat und 48 uMol Pyridoxalphosphat; pH 7,5). Die Aktivität der Tyrosinaminotransferase im Leberhomogenisat wurde nach der Methode von Rosen et al. gemessen [J. Biol. Chem., 283 (1963), 3725 - 3729]. Die Proteinkonzentration wurde nach der Methode von Lowry et al. bestimmt [J. Biol. Chem., 173, (1951) 265 - 275]. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
- Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung in der Lage ist, die Wirkung von Dexamethason, Hydrocortison und Triamcinolon, die in begrenzter Menge vorhanden sind, zu steigern. Tabelle Behandlung (nMol/100 g des Körpergewichts) Spezifische Aktivität der Tyrosin-Aminotransferase (mU/mg des Proteins) Physiologische Kochsalzlösung Erfindungsgemäße Verbindung Dex* Dex* (1) + erfindungsgemäße Verbindung Hydrocortison** Hydrocortison** (600) + erfindungsgemäße Verbindung Triamcinolon** Triamcinolon** (1) + erfindungsgemäße Verbindung * Dex: Dexamethason-Natrium-Sulfat (Merck & Co.) ** Hydrocortison und Triamcinolon: Beide hergestellt von Sigma chemical Co.
- Pseudouridin wurde im Vakuum sorgfältig über Phosphorpentoxid getrocknet. Ein Teil (530 mg) des getrockneten Pseudouridins wurde unter Erwärmen in 2 ml Dimethylsulfoxid 5 gelöst. Zu der Lösung wurden unter Wasserkühlung 1,2 g Oleoylisocyanat hinzugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Zu dem Reaktionsprodukt wurden 200 ml Wasser hinzugefügt und der entstandene Niederschlag wurde durch Filtration erhalten, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Waschwasser wurde gefriergetrocknet. Der luftgetrocknete und der gefriergetrocknete Niederschlag wurden vereinigt und in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde auf eine Kieselgelsäule gegeben, nachfolgend der Reihe nach mit je 500 ml 4%igem Methanol/Chloroform, 5%igem Methanol/Chloroform und 6%igem Methanol/Chloroform eluiert. Das gewünschte 5'-Pseudouridyl-N-oleoylcarbamat wurde in einer Ausbeute von 190 mg aus der Fraktion des 6%igen Methanol/Chloroform erhalten. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 150 bis 160ºC (Zers.).
- Elementaranalyse: C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub8; 1/4H&sub2;O
- ber.: C 60,49; H 8,27; N 7,48
- gef.: C 60,47; H 8,25; N 7,56
- ¹H-NMR-Spektrum δ (ppm) DMSO-D&sub8; (TMS):
- 11,12(1H,s), 10,86(1H,br.s), 10,52(1H,s), 7,34(1H, br.s), 5,32(2H,t,J=4,6Hz), 5,03(1H,d,J=4,9Hz), 4,97(1H,d,J=5,3Hz), 4,50(1H,d,J=4,4Hz), 3,80-4,30(5H,m), 2,41(2H,t,J=7, 3Hz), 1,98(4H,br.q,J=5,3Hz), 1,48(2H,m), 1,24(2OH,s) 0,85(3H,t, J=6,3Hz)
Claims (2)
1. 5'-Pseudouridyl-N-oleoylcarbamat der Formel:
2. Arzneimittel, umfassend das
5'-Pseudouridyl-N-oleoylcarbamat und einen pharmazeutisch Verträglichen Träger.
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