WO1987005901A1 - Novel pseudouridine derivative - Google Patents

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WO1987005901A1
WO1987005901A1 PCT/JP1987/000209 JP8700209W WO8705901A1 WO 1987005901 A1 WO1987005901 A1 WO 1987005901A1 JP 8700209 W JP8700209 W JP 8700209W WO 8705901 A1 WO8705901 A1 WO 8705901A1
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pseudouridine
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novel
present
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PCT/JP1987/000209
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Inventor
Nobuhiko Katsunuma
Hiroshi Kido
Ikutoshi Matsuura
Yoshihiko Ishitani
Original Assignee
Nobuhiko Katsunuma
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones

Definitions

  • the present invention relates to a novel pseudouridine derivative that enhances the action of dalcocorticoid.
  • the compound of the present invention has a physiologically active action that remarkably enhances the action of a very small amount and physiological concentration of gnorecolcotide, and can be used in place of a steroid drug which may cause side effects.
  • glucocorticoid a steroid related to carbohydrate metabolism
  • gluconeogenesis in the liver has effects on gluconeogenesis in the liver, promotion of hepatic glycogen storage, elevation of blood glucose level, etc. Show.
  • a drug that enhances the action of glucocorticoid to reduce or make the administration of sterolide agents with strong side effects less necessary.
  • the inventors of the present invention have carried out measures for intestinal bacteria based on the finding that components of the intestinal bacteria include substances that enhance the effect of glucocorticoid '.
  • 5-f is represented by the following formula (I).
  • Sodium dodecyl-N-oleoyl carbamate has been found to have an extremely potent darcocorticoid potentiating action, and further investigations have been made.
  • the compound of the present invention has a specific structure in which naturally-occurring oleic acid and busolysin are bound via a force parameter. There is no similar example as a physiologically active substance.
  • the compound of the present invention is a novel compound, and is produced, for example, by reacting pseudouridine with olein diisocyanate in an inert solvent.
  • the dalcocorticoid enhancing effect of the compound according to the present invention was measured by a script using a rat with the index of the ability of dalcocorticoid to induce tyrosine aminotransferase as shown in the following experimental examples. Was confirmed during training.
  • the compound of interest of the present invention showed increased side effects on limited amounts of dexamethasone, hydrocortisone and triamcinolone. Specific activity of tyrosine aminotrans treatment
  • Elution is carried out sequentially at 500% for each of 4% methanol, 1-chloro-holonolem, 5% of methanol-chloro-honolem, and ⁇ % of methanol-chloroform. ⁇

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description

明 細 書
新規プソィ ドウ リジン誘導体 技 術 分 野
本発明はダルココルチコィ ドの作用を増強する新規なプソィ ドウ リジン誘導体に関する。 本発明の化合物は極微量で生理的 濃度のグノレココ ルチコィ ドの作用を著しく増強する生理活性作 用を有しており、 副作用の懸念されるステロイ ド剤に代って用 い得るものである。
背 景 技 術
副腎皮質から分泌されるステロイ ホルモンのうち、 糖質代 謝に関係するステロイ ドであるグルココルチコィ ド、は肝におけ る糖新生、 肝のグリ コーゲン貯蔵の促進、 血糖値の上昇等の作 用を示す。 このようなグルココルチコィ ドの作用を増強するこ とにより、 副作用の強いステロイ' ド'剤の投与を低減または不必 安とする薬剤の開発が望まれている。
発明の開示
本発明者等は腸内細菌の成分にグルコ コルチコィ ト'の作用を 増強させる物貧が存在するという知見に基づき、 その物質の検 策を行ってきた。 その研究過程において下式（I )で示される 5 - フ。ソ ィ ドウ リ ジル - N - ォレオイ ルカーバメ イ トが極めて強 いダルココルチコィ ド増強作用を有することを見いだし、 更に 検討を加
Figure imgf000003_0001
OH OH 本発明の化合物は天然に存在するォレイ ン酸とブソィ ドウ リ ジンが力一パメィ トを介して結合しているという特異的な構造 を有しており、 このような化学構造を有する化合物は、 生理活 性物質としてその類似例を見ない。
本発明の化合物は新規化合物であり、 例えば、 不活性溶媒中 でプソィ ドウ リジンとォレイ ン漦イ ソシァ ネー トとを反応させ ることにより製造される。
本発明による化合物のダルコ コルチコィ ド増強作用は、 下記 の実験例に示すよ う にダルココルチコィ ドの主要な作用である チロシンア ミ ノ ト ランスフエラーゼ誘導能を指標とした、 ラッ トを用いたスク リ ーニ ングで確認された。
以下の実験例及び実施例において、 不発明を更に詳しく説明 するが、 本発明の範囲はこれに制限されるものではない。
実 験 例
グノレココノレチコィ ドによるチロ シ ンア ミ ノ ト ランスフェラー ゼ（ EC 2. ό . 1 . 5 )誘導能の増強作用を測定することにより 5' -プソ ィ ドウ リ ジル— Ν - ォレオイ ルカーバメ イ トの生埋活 性を確認した。
ゥィスター系雄ラッ ト （体重 1 9□ _ 2 2 0 ^ )を実験の Ί 〜 8日前に副腎を摘出し、 その後実験室用の餌及び食塩水を自 由に摂取させた。 5 -ブソィ ドウ リジル - Ν - ォレオイ ル力一 パメ イ トの生理食塩水溶液（ 1 □ %のジメチルスルホォキシ ト、、 を含有）および / またはグルココルチコィ ドの生埋食塩水溶液 を副腎摘出ラッ トに腹腔内注射した。 5時間後に頸部をひねつ てラッ トを殺した。 肝臓を摘出し、 ό倍容の 0. 2 5 Μ蔗糖の緩 衝溶液（ 1 m Mの 2 -ォキソ グルタ レー ト及び 4 8 Mピ リ ド キサルホスフエ一 トを含有する 5 0 n リ ン酸カ リ ゥム緩衝液, pH 7.5 ) 中で均質化し、 次いで肝臓均質物のチロシンアミノ ト ランフェラーゼの活性を Rosen等の方法（ <J. Biol. Chem. 285, 5725- 5729 ( 1903 ) ) によって測定した。 蛋白質 濃 Sは Lowry等の方法 （ J. Biol. Chem. 1 73, 2ό5 275 ( 1951 ) ) によって測定した。結果を下記の表に示す。
本発明の目的化合物による、 限定量のデキサメサゾン、 ハイ ドロコーチゾン及びト リアム シノ ロ ンに対する増副作用が認め られた。 チロシンアミノトランス 処 置 の比活性
( モノレ/ 100
Figure imgf000005_0001
蛋白） 生理食塩水 7.0±1.1 本発明化合物（72) 7.0±1.2
Dex^(1 ) 1 5.1 ±1.4
Dex (1 ) +本発明化合物（18) 22.3±1.8
"· " (36) 28.ό±2·4
" " (72) 29.4±2.2
" " (90) 29.7±2.0 ハイ ド口コーチゾン （600) 9.5±ίΟ ハイド口コーチゾン（ό(][])+本発明化合物（72) 15.0士 1.1 ト リアムシノロン (1 ) 8.8土 1.5 ト リアムシノロン（1 ) +本発明化合物（72) 18.5士 1.0 ¾Dex： デキサゾメサゾン硫漦ナト リウム （Merck & Co ) ィ ドロコーチゾン及 ト リ アムシノ ロ ン i S igma
Chemical Co 製であ^。
実 施 例
滅圧下、 五酸化リ ン上で充分乾燥した 7ソィ ドウ リジン 530 ^ を 2 ^ のジメチルスルホキシドに加熱溶解し、 次いで水冷 下ォレイ ン酸ィ ソ シァネ一 ト 1. 2 を加え 1 時間援拌する。 反 応物に 2 0 0 ^の水を加え、 生じた沈澱を 取， 水洗，風乾す る。 洗液は凍結乾燥する。 沈澱物の風乾品と凍結乾燥品とを合 し、 シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ーに付す。 4 %メ タノ 一ノレ一ク ロ ロ ホノレム、 5 %メ タノーノレ — ク ロ ロホノレ厶、 ό %メ タノール- ク ロ 口ホルム各々 5 0 0 にて順次溶出する。 ό メ タノール- クロ口ホルム画分より目的とする 5'- プソィ ドウ リ ジル - Ν -ォレオイ ルカーパメイ ト 1 9 0 ^を得る。 s点 1 5 0〜1 ό (TC (分解）。
元素分析値 C2sH45 Ν3 05 · +Η20 として
実測値（％) C ： ό 0.47 , Η： 8.25 , Ν： 7.5 ό
計算値（ ） C ： ό 0.49 , Η： 8.27 , Ν： 7.48
iH-NMRスペク トル <5 (ppm) DMSO— de (TMS ) ：
1 1.1 2 ( 1H, s 10.8 ό ( 1 H, br.s), 10.52(1H, s ), 7.54C1H, br.s ), 5.52 (2H, t,J = 4.0Hz), 5.0 δ ( 1 H, d, J = 4.9 Hz), 4.97 (1H, d, J = 5.5Hz), 4.50 (1H, d, J=4.4Hz ) 3.80〜4.30(5H m), 2.41 (2H,t, J = 7.3Hz ), 1.98 (4H, br.q, J = 5.5Hz ) , 1.48 (2H, m), 1.24 C 20H, s ),
0.85 C 5H, t, J=6.5Hz )

Claims

青 求 の 範 囲
1.
Figure imgf000007_0001
で示される 5 フっソィ ドウ リジノレ- N—ォレ才ィ ノレ力一パメ イ ト。
2. 57- ブソィ ドウ リジノレ — N— 才 レオイノレカーバメイ 卜と医 ¾上許容される担体とからなる医 ¾用組成物。
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JP61/78045 1986-04-04

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Journal of Heterocyclic Chemistry Vol. 12, No. 4, pages 817 to 818 (1975) *

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JPS62238283A (ja) 1987-10-19
EP0266426A1 (en) 1988-05-11
JPH0692392B2 (ja) 1994-11-16
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