DE3783923T3 - Einen Wirkstoff und ein in Wasser quellendes Polymer enthaltendes Arzneimittel. - Google Patents

Einen Wirkstoff und ein in Wasser quellendes Polymer enthaltendes Arzneimittel.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Zusammensetzungen und Einheitsdosisformen für die Freisetzung biologisch aktiver Substanzen in bestimmter Umgebung.
  • Auf dem Gebiet der Humanmedizin ist die Bereitstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für die Freisetzung eines Wirkstoffes über einen längeren Zeitraum bekannt, wobei man ein in Wasser quellbares Polymer, wie z.B. einen Celluloseäther darin inkorporiert. Es wird verinutet, daß das Polymer im Magen eine Geischicht über der Oberfläche der pharmazeutischen Dosiseinheit (z.B. eine Tablette) ausbildet, so daß der Wirkstoff durch diese Schicht diffundiert. Bereits früher wurde festgestellt, daß im allgemeinen die effektive Wirkstoffreisetzungsrate umso geringer ist je mehr Polymer in der Zusammensetzung vorliegt. Aus diesem Grunde trug gewöhnlich bei solchen Zusammensetzungen der Gesamtpolymergehalt zu einem wesentlichen Anteil am Gesamtgewicht bei.
  • Das Britische Patent Nr. 1 330 829 und das US Patent Nr. 3 507 952 beschreiben anhaltend freisetzende Dosierungsformen für eine veterinärmedizinische Verwendung, wobei man die anhaltende Freisetzung dadurch erreicht, daß man einen bestimmten Anteil an Gleitmittel zusetzt. Das US Patent Nr. 3 773 921 beschreibt für eine orale Verabreichung an Wiederkäuer geeignete anhaltend freisetzende Dosierungsformen, die eine therapeutisch aktive Sulfa-Verbindung, dibasisches Calciumphosphat, ein Bindemittel und ein Gleitmittel umfassen. Diese Patentschrift beschreibt jedoch nicht die Verwendung von in Wasser quellbaren Polymeren, wie Celluloseäthern.
  • Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Verwendung eines in Wasser quellbaren Polymers bei Zusammensetzungen, die in den Pansen eines Tiers oral verabreicht werden oder dann, wenn die Zusammensetzung vergleichbaren Bedingungen ausgesetzt wird, von Vorteil ist. Dies dient nicht notwendigerweise zum Zweck der Gewährleistung einer langsamen Freisetzung, sondern kann auch anderen Zwecken, wie z.B. einer Verhinderung des Zerfalls der Dosiseinheit vor ihrer Verwendung, dienen. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn die Dosiseinheit in Form eines Bolus aus komprimiertem Pulver oder Granulat vorliegt. Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise außerdem festgestellt, daß ein im Vergleich zu bisher bekannten Zusammensetzungen geringerer Gesamtprozentsatz an Polymer von Vorteil ist, insbesondere dann, wenn ein Profil entsprechend einer langsamen Freisetzung wünschenswert ist. Erfindungsgemäß wird festgestellt, daß unter solchen Umständen die Wirkstoff- Freisetzungsrate mit abnehmendem Polymergehalt tatsächlich verringert werden kann (d.h. die Freisetzungsdauer verlängert werden kann). Dies steht im Gegensatz zu den oben beschriebenen Beobachtungen mit bekannten Zusammensetzungen.
  • Gemäß einem Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird eine veterinärmedizinische Zusammensetzung für die Abgabe einer biologisch aktiven Substanz in den Pansen (Rumen) eines Tiers bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung die biologisch aktive Substanz in einem in Wasser quellbaren Polymermaterial umfaßt und dadurch gekennzeichnet ist, daß das in Wasser quellbare Polymermaterial Hydroxypropylmethylcellulose ist und 0,01% bis 4% bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung ausmacht.
  • Eine erfindungsgemäße Einheitsdosisform kann beispielsweise eine pharmazeutische Einheitsdosis für die orale Verabreichung an ein Tier sein, wie z.B. ein Bolus, eine Tablette, ein Kachet oder eine Pastille.
  • Besonders bevorzugte Dosisformen für die Verabreichung an Wiederkäuer (wie z.B. Rind oder Schaf) liegen als Bolus vor, worin die Zusätze in Form von komprimierten Pulvern oder Granulaten vorliegen. Um ein Wiederhervorwürgen eines intrarumenalen Bolus zu verhindern, sollte der Bolus mit Rückhaltemitteln versehen sein, wie z.B. mit geometrischen Anordnungen wie Flügel, (wie z.B. beschrieben in der UK Patenschrift Nr. 2 020 181). Die Rückhaltemittel können aber auch eine insgesamt ausreichende Dichte verleihen, um ein Wiederhervorwürgen zu verhindern. Hierbei kann es sich um ein beschwerendes Metallrohr handeln, das den Bolus außen umgibt, wie beispielsweise in der UK Patenschrift Nr. 1 603 970 beschrieben, ein diskretes Gewicht, wie z.B. in der Europäischen Patentschrift Nr. EP 0 164 927 A2 beschrieben, oder ein verdichtender Zusatz, der mit der Zusammensetzung vermischt ist. Ein für diesen Zweck günstiges Material ist Eisenpulver. Andere Materialien sind Eisenspäne, andere dichte Metalle, wie Wolfram und dichte anorganische Verbindungen, wie z.B. Bariumsulfat, Calciumsulfat und Calciumphosphat.
  • Biologisch aktive Substanzen, welche Tieren in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden können, umfassen pharmakologisch aktive Wirkstoffe, wie infektionshemmende Mittel, z.B. antibakterielle Mittel und Anthelmintika; tierische Wachstumsförderer; und tierische Nährstoffe. Andere biologisch aktive Substanzen, die Tieren verabreicht werden können umfassen Insektizide und Larvizide. Im allgemeinen kann es sich bei der biologisch aktiven Substanz um jede der in der Europäischen Patenschrift Nr. 164 927 beschriebenen Substanzen handeln.
  • Bevorzugte pharmakologische Mittel zur veterinärmedizinischen Verwendung umfassen infektionshemmende Mittel, wie Anthelmintika und antibakterielle Mittel.
  • Bevorzugte antibakterielle Mittel umfassen Sulfonamide und Salze davon (wie z.B. Sulfanilamid, Sulfadiazin, Sulfamethisazol, Sulfapyridin, Sulfathiazol, Sulfamerazin, Sulfamethazin, Sulfisoxazol, Sulformethoxin, 2-(p-Aminobezol)-sulfonamid-3-methoxypyrazin (Kelfizina), Sulfonyldianilin, Mafenid, 5-Sulfanilamido-2,4-dimethylpyrimidin, 4-(N'-Acetylsulfanilamid)-5,6-diemethoxypyrmidin, 3-Sulfanilamido-4,5-dimethylisoxazol, 4-Sulfanilamido- 5-methoxy-6-decyloxypyrimidinsulfamonomethoxin, 4-p-(8-Hydroxychinolinyl-4-azo)phenylsulfanilamido-5,6- dimethoxypyrimidine, Sulfadimethoxin, Sulfadimidin, Sulfamethoxazol, Sulfamoxol, Sulfadoxin, Sulfaguanidin, Sulfathiodimethoxin, Sulfachinoxalin und p-(2-Methyl-8- hydroxychinolinyl-5-azo)-phenylsulfanilamido-5, 6-dimethoxypyrimidin); und 2,4-Diaminopyrimidine und Salze davon (z.B. 2,4-Diamino-6-ethyl-5-p-chlorphenylpyrimidin (Pyrimethamin), 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl) pyrimidin (Trimethoprim),2,4-diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl) pyrimidin (Diaveridin),
  • 2,4-Diamino-5-(2'-isopropyl-4'-chlorophenoxy) pyrimidin, 2,4-Diamino-5-methyl-6-sec-butyl-pyrido (2,3-d) pyrimidin, 2,4-Diamino-5-methyl-6-benzylpyrido (2,3-d)pyrimidin, 2,4-Diamino-6-benzylpyrido (2,3-d)pyrimidin, 2,4-Diamino-5,6-trimethylenchinazolin, 2,4-Diamino-5,6-tetramethylenchinazolin, 2,4-Diamino-5-(4'-dimethylamino-3',5'-dimethoxybenzyl)pyrimidin 2,4-Diamino-5-(2',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidin-2,4-diamino- 5-(2'-ethyl-4',5'-dimethoxybenzyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(2'-methyl-4',5'-dimethoxybenzyl)pyrimidin (Ormethoprim), sowie die 2,4-Diaminopyrimidinderivate, die im Europäischen Patent Nr. 51879 offenbart sind). Ein besonders bevorzugtes 2,4-Diaminopyrimidin zur Verwendung in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)- pyrimidin oder ein Salz davon. Ein besonders bevorzugtes Sulfonamid ist Sulfadimidin oder ein Salz davon.
  • Bevorzugte Anthelmintika sind Levamisol, Tetramisol, Oxfendazol, Mebendazol, Fenbendazol, Thiabendazol, Albendazol und Ivermectin.
  • In Wasser quellbare HPMC Polymere, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden können sind im allgemeinen Verbindungen mit einem zahlengemittelten Molekulargewicht im Bereich von 10 000 bis 150 000. Vorzugsweise verwendet man als in Wasser quellbares Polymer HPMC K15M, HPMC K100M und HPMC E4M.
  • Das in Wasser quellbare Polymer ist vorzugsweise in der Zusammensetzung in einem Gewichtsprozentanteil von 0,1 bis 4,0%, insbesondere 0,5 bis 2,5%, enthalten.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen umfassen eine biologisch aktive Substanz und ein in Wasser quellbares Polymermaterial und sind dadurch gekennzeichnet, daß das in Wasser quellbare Polymermaterial nicht mehr als 2 Gewichtsprozent der Zusammensetzung ausmacht.
  • Wie oben erwähnt, wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß die Verringerung der Polymermenge in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung die Dauer der Freisetzung eines aktiven Bestandteils verlängern kann. Eine anhaltend freisetzende Formulierung enthält daher vorzugsweise nicht mehr als ein Gewichtsprozent Polymer, wie z.B. 0,1 bis 1 Gewichtsprozent Polymer.
  • Um ein bestimmtes Abgabeprofil zu erreichen, wie z.B. eine sofort einsetzende Abgabe, auf die unmittelbar anschließend oder nach einem gewissen Zeitraum eine langsamere andauernde Abgabe folgt, kann es wünschenswert sein ein Gemisch aus zwei oder mehreren verschiedenen Formulierungen bereitzustellen, die beispielsweise in Form von Granulaten mit verschiedenen prozentualen Polymergehalten vorliegen.
  • Zusätzliche Bestandteile, die einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zugesetzt werden können, sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Human- und Veterinärpharmazie bekannt. Zusätzliche Bestandteile können die oben beschriebenen Mittel zur Erhöhung der Dichte enthalten; dichte, wasserunlösliche Füllstoffe (bulking agents), wie dibasisches Calciumphosphat, Bariumsulfat oder andere Füllstoffe, wie in der US Patentschrift Nr. 3 773 921 beschrieben; Bindemittel, wie Polyvinylpyrolidon, Gelatine, Casein, Acacia, Tragacanth, Agar und Pektin; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Talk oder Kieselgel. Gewünschtenfalls können die Formulierungen auch Pigmente, wie rotes oder gelbes Eisenoxid enthalten.
  • Art und Menge der weiteren Bestandteile können in Abhängigkeit von der speziell gewünschten Formulierung variiert werden.
  • Mittel zur Dichteerhöhung sind im allgemeinen in Konzentrationen von 5 bis 75% bezogen auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung, vorzugsweise zu 15 bis 50%, enthalten. Füllstoffe sind im allgemeinen zu 0 bis 95% bezogen auf die Gesamtzusammensetzung enthalten. Bindemittel liegen vorzugsweise in einer Menge im Bereich von 1 bis 10% und Gleitmittel im Bereich von 0,1 bis 2% vor.
  • Pharmazeutische Dosierungsformen gemäß vorliegender Erfindung können mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Human- und Veterinärpharmazie bekannt sind. Beispielsweise können sie dadurch hergestellt werden, daß man die vermischten Bestandteile direkt komprimiert. Die Bestandteile kann man aber auch zunächst granulieren und das Granulat komprimieren. Wird eine Dosierungsform durch Granulierung hergestellt, so kann der Zusatz eines Gleitmittels, wie z.B. Magnesiumstearat, nach dem Granulierungsschritt von Vorteil sein. Für den Fachmann ist selbstverständlich, daß der Kompressionsgrad die Härte der Dosierungsform beeinflußt. Vorzugsweise liegt die Härte der erfindungsgemäßen Dosierungsformen im Bereich von 100 bis 18000 Newton, vorzugsweise bei 100 bis 1000 N für eine kurzzeitig wirkende Einheitsdosisform und vorzugsweise bei 800 bis 1800 N für eine Einheitsdosisform mit länger anhaltender Wirkung (bestimmt mit Hilfe des im folgenden beschriebenen Verfahrens). Die optimale Härte und der erforderliche Kompressionsgrad für eine bestimmte Dosierungsform können jedoch mit Hilfe von Routineuntersuchungen in einfacher Weise bestimmt werden.
  • Die vorliegende Polymermenge ist zwar ein kritischer Faktor für die Bestimmung der Freisetzungsrate für den aktiven Bestandteil, die genaue Dauer und das Profil der Freisetzung werden jedoch bis zu einem bestimmten Grad durch andere Faktoren beeinflußt, wie z.B. der Art des aktiven Bestandteils, dem Kompressionsgrad für die Herstellung der Dosierungsform und deren Gesamtgröße. Im allgemeinen kann eine erfindungsgemäße Einheitsdosisform eine Freisetzung des aktiven Bestandteils über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen bewirken. Beispielsweise kann eine kurzzeitig wirkende Einheitsdosisform eine kontinuierliche Freisetzung des aktiven Bestandteils über einen Zeitraum von 1 bis 96 Stunden, wie z.B. 2 bis 48 Stunden, nach der Verabreichung bewirken und eine über einen längeren Zeitraum wirkende Dosierungsform kann die Freisetzung des aktiven Bestandteils über einen Zeitraum von 3 Stunden bis 10 Tagen, wie z.B. von 12 Stunden bis 7 Tagen, nach dem Zeitpunkt der Verabreichung bewirken.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein kurzzeitig wirkender veterinärmedizinischer Bolus zur oralen Verabreichung in das Rumen eines Tiers bereitgestellt, wobei der Bolus einen oder mehrere aktive Zusätze umfaßt, vorzugsweise ein antibakterielles Mittel, wie 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)- pyrimidin oder ein Salz davon und/oder Sulfonamid oder ein Salz davon, vorzugsweise Sulfadimidin, zusammen mit einem in Wasser quellbaren Polymer, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose, wobei das Polymer in einer Gewichtsprozentkonzentration von nicht mehr als 2%, vorzugsweise von 1 bis 2% vorliegt, und gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzuche Bestandteile, wie Bindemittel, Gleitmittel, verdichtendes Mittel oder Pigment. Gemäß dieser Ausführungsform enthält der Bolus typischerweise 1 bis 8 mg/kg Pyrimidin, vorzugsweise etwa 4 mg/kg; und 9 bis 72 mg/kg Sulfadimidin, vorzugsweise etwa 36 mg/kg. Die Einheitsdosisform besitzt vorteilhafterweise ein Gesamtgewicht von 5 bis 50 g. Der Bolus weist vorzugsweise eine Härte (bestimmt mit der im folgenden beschriebenen Methode) von 100 bis 1000 Newton, wie z.B. 140 bis 180 N für einen 15 g Bolus, und 300 bis 900 N für einen 30 g Bolus auf. Die Länge des Bolus liegt vorteilhafterweise in einem Bereich von 30 bis 70 mm, vorzugsweise bei etwa 50 mm und dessen Dicke liegt im Bereich von 10 bis 30mm, wie z.B. 12 bis 13,5 mm für einen 15 g Bolus und bei 23 is 25mm für einen 30 g Bolus.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein veterinärmedizinischer Bolus mit lange andauernder Wirkung für die Verabreichung in das Rumen eines Tiers bereitgestellt, wobei der Bolus einen oder mehrere aktive Zusätze umfaßt, vorzugsweise ein antibakterielles Mittel wie 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)pyrimidin oder ein Salz davon und/oder ein Sulfonamid oder ein Salz davon, vorzugsweise Sulfadimidin, zusammen mit einem in Wasser quellbaren Polymer, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose, wobei das Polymer in einer Gewichtsprozentkonzentra-tion von nicht mehr als 1%, vorzugsweise von 0,1 bis 1%, vorliegt und gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile, wie Bindemittel, Gleitmittel, Verdichtungsmittel oder Pigment. Gemäß dieser Ausführungsform enthält der Bolus typischerweise 6 bis 16 mg/kg Pyrimidin, vorzugsweise etwa 8 mg/kg; und 54 bis 144 mg/kg Sulfadimidin, vorzugsweise etwa 72 mg/kg. Die Einheitsdosisform weist vorteilhafterweise ein Gesamtgewicht von 5 bis 50 g auf. Der Bolus besitzt vorzugsweise eine Härte von 800 bis 1800 Newton, wie z.B. 900 bis 1500N für eine 30 g Bolus Die Länge des Bolus beträgt vorteilhafterweise 30 bis 70 mm, vorzugsweise etwa 50 mm und dessen Dicke liegt im Bereich von 20 bis 25 mm, wie z.B. 21 bis 23 mm für einen 30g Bolus.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Verbindung A is 2,4-Diamino- 5-(8-dimethylamino-7-methoxy-5-chinolylmethyl)pyrimidin. Verbindung B is 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5- chinolylmethyl)pyrimidin. Beispiele 1. Bolus aus komprimiertem Granulat (mit kurzzeitiger Wirkung)
  • Sämtliche Bestandteile mit Ausnahme von Magnesiumstearat werden granuliert. Das Magnesiumstearat gibt man zum Granulat hinzu und komprimiert das Gemisch mit Hilfe einer Manestry 35T-Komprimiermaschine, um Boli mit dem gewünschten Gewicht zu erhalten. 2. Bolus aus komprimiertem Granulat (mit Langzeitwirkung)
  • Die Bestandteile werden gemäß Beispiel 1 granuliert und zu einem Bolus komprimiert. 3. Bolus aus komprimiertem Granulat (gemischte Formulierung)
  • Die Formulierungen I und II werden granuliert und miteinander in einem 1:1 Verhältnis gründlich vermischt und wie in Beispiel 1 beschrieben zu einem Bolus komprimiert. 4. Bolus aus komprimiertem Granulat (mit Langzeitwirkung)
  • Die Bestandteile werden wie in Beispiel 1 beschrieben granuliert und zu einem Bolus komprimiert.
    • Beispiele 5A - 5F
  • Die folgenden Formulierungen stellt man unter Verwendung von Sulfadimidin als aktivem Bestandteil her.
  • * 2,5% w/w PVP gibt man in Pulverform hinzu sowie 2,5% w/w in Form einer Lösung mit folgender Zusammensetzung:
    • Verfahren
  • Sämtliche Bestandteile mit Ausnahme von Magnesiumstearat werden granuliert. Magnesiumstearat gibt man anschließend zu dem Granulat hinzu und komprimiert das Gemisch mit einer Manesty 35T-Komprimiermaschine, um Boli mit gewünschtem Gewicht zu erhalten.
    • Bestimmung der Härte
  • Die Härte der erfindungsgemäß hergestellten Einheitsdosisformen wird mit Hilfe eines T30K Tensiometers (J.J. Lloyd) bestimmt, das so modifiziert wurde, daß die Dosisform in einem 3-Punkt-Lager angeordnet ist. Die Dosisform, wie z.B. ein Bolus liegt auf zwei unteren Bolzen auf, die sich nach oben bewegen, bis die Dosisform einen oberen Bolzen berührt, der zwischen den beiden unteren Bolzen angeordnet ist. Es wird Druck ausgeübt, bis die Dosisform zerbricht und die Kraft, die erforderlich ist, um diesen Punkt zu erreichen, wird aufgezeichnet.
    • Serumprofile nach oraler Verabreichung an ein Rind Beispiel 6
  • Jedes von vier Rindern (Nummern 1 bis 4 ) erhält durch orale Verabreichung einen einzigen 30g Bolus, der gemäß Beispiel 1 formuliert ist und 5,33% w/w Verbindung B und 47,97% w/w Sulfadimidin (SDD) enthält. Weitere vier Rinder (Nummern 5 bis 8) erhalten jeweils durch orale Verabreichung einen einzigen 30g Bolus, formuliert gemäß Beispiei 4, enthaltend 5,33 % w/w Verbindung B und 47,97% w/w SDD. Jedem Tier werden Blutproben zum Dosierungszeitpunkt und 3, 5, 7, 12, 24, 31, 48, 54, 72, 78, 96, 102, 120 und 168 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Die Konzentrationen der Verbindungen B und SDD im Serum bestimmt man mit Hilfe eines Bioassays bzw. colorimetrisch mit Hilfe der Bratton-Marshall-Methode.
  • Die Rinder besaßen folgendes Körpergewicht: Ergebnisse Bolus gemäß Beispiel 1 Bolus gemäß Beispiel 4

Claims (16)

1. Veterinärmedizinische Zusammensetzung zur Freisetzung einer biologisch aktiven Substanz in das Rumen eines Tieres, wobei die Zusammensetzung die bioiogisch aktive Substanz und ein in Wasser quellbares Polymermaterial umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das in Wasser quellbare Polymermaterial Hydroxypropylmethylcellulose ist und 0,01 bis 4 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Einheitsdosisform.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 zur oralen Verabreichung in das Rumen eines Tieres.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, bei der es sich um einen intraruminalen Bolus handelt, der ein Mittel zur Verhinderung der Regurgitation aufweist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von 0,1 bis 4,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin die Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von 0,5 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten ist.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Hydroxypropylmethylcellulose nicht mehr als 2,0 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin die Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von 0,1 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten ist.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die biologisch aktive Substanz ein antibakterielles oder anthelmintisches Mittel ist.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin das antibakterielle Mittel ein Sulfonamid oder ein Salz davon und/oder ein 2,4-Diaminopyrimidin oder ein Saiz davon umfaßt.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin das antibakterielle Mittel 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7- methyl-5-chinolylmethyl)pyrimidin oder ein Saiz davon, zusammen mit Sulfamidin oder einem Salz davon, umfaßt.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, welche eine 2,4-Diamino- 5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)pyrimidin Dosis im Bereich von 1 bis 16 mg/kg und eine Sulfamidin- Dosis im Bereich von 9 bis 144 mg/kg bereitstellt.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, bei welcher es sich um einen veterinärmedizinischen Bolus zur oralen Verabreichung in das Rumen eines Tieres handelt und welche eine 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5- chinolylmethyl)pyrimidin-Dosis im Bereich von 1 bis 8 mg/kg und eine Sulfamidin-Dosis im Bereich von 9 bis 72 mg/kg bereitstellt und Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von 1 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
14. Bolus nach Anspruch 13, worin die Pyrimidin-Dosis 4 mg/kg und die Sulfamidin-Dosis 36 mg/kg beträgt.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 12, bei weicher es sich um einen veterinärmedizinischen Bolus zur oralen Verabreichung in das Rumen eines Tieres handelt und welche eine 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5- chinolylmethyl)pyrimidin-Dosis im Bereich von 6 bis 16 mg/kg und eine Sulfamidin-Dosis im Bereich von 54 bis 144 mg/kg bereitstellt und Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von 0,1 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin die Pyrimidin- Dosis 8 mg/kg und die Sulfamidin-Dosis 72 mg/kg beträgt.
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