DE3741415C1 - Use of 5-[N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methylamino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl) -2-isopropylvaleronitril ("verapamil") or its pharmaceutically suitable salts for the percutaneous treatment of chronic venous insufficiency - Google Patents
Use of 5-[N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methylamino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl) -2-isopropylvaleronitril ("verapamil") or its pharmaceutically suitable salts for the percutaneous treatment of chronic venous insufficiencyInfo
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Description
Der vorliegenden Erfindung liegt die Behandlung der chronischen
venösen Insuffizienz durch Verapamil zugrunde.
Zur Behandlung der chronischen venösen Insuffizienz wurden
bislang Heparin, Heparinoide, Flavonoide, Vasokonstriktoren
und Antiphlogistika verwendet.
Verapamil hat breite Verwendung bei der Behandlung von koronarer
Herzkrankheit, Arrhytmien und Bluthochdruck gefunden.
Grundlage dafür ist die koronare und/oder periphere Vasodilation,
die durch Verapamil verursacht wird (Haas, H.
(1964) Arzneim.-Forsch. 14, 461-468; Fleckenstein, A. (1970)
Arzneim.-Forsch. 20, 1317-1322). Aus dem Lehrbuch der allg. und
syst. Pharmakologie und Toxikologie, Herausgeber C.-J. Estler,
Schattauer, Stuttgart 1986, S. 245 bis 248, ergibt sich die Wirkung
von Verapamil auf die Gefäße im arteriellen System. Kürzlich
wurde die Verwendung von Verapamil als Immunmodulator beschrieben
(Jpn. Kokai 57-1 88 517).
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wurde überraschend
gefunden, daß Verapamil auch zur Behandlung der chronischen
venösen Insuffizienz geeignet ist. Verapamil besitzt nämlich
gefäßabdichtende Eigenschaften, die seine Verwendung bei der
chronischen venösen Insuffizienz ermöglichen. Die gefäßabdichtenden
Eigenschaften werden nachstehend näher erläutert:
Besonders überraschend war in diesem Zusammenhang, daß bei
topischer, cutaner Applikation von Verapamil zwar die gefäßabdichtenden
Eigenschaften zum Tragen kommen, dagegen keine
Wirkung auf den Blutdruck festgestellt werden konnte. Es ist
davon auszugehen, daß aufgrund der topischen Anwendung von
Verapamil zur Therapie der chronischen venösen Insuffizienz keine
Wirkungen auf das Herzkreislaufsystem auftreten. Gegenstand der Erfindung ist
deshalb auch die Verwendung von Verapamil in flüssigen oder
halbfesten topischen Arzneiformen bei der Behandlung der chronischen
venösen Insuffizienz.
Diese erfindungsgemäße Verwendung von Verapamil ist gegenüber
der obengenannten konventionellen Therapie nicht nur neu, sondern
auch erfinderisch. Aufgrund völlig verschiedener zugrundeliegender
pathologischer Mechanismen ist nämlich die erfindungsgemäße
Verwendung von Verapamil nicht aus der konventionellen
Anwendung abzuleiten.
Verapamil ist 6-[N-(3,4-Dimethoxyphenylethyl)-N-methylamino]-2-(3,4-dimethoxypheny-l)-2-isopropyl-valeronitril.
Die Herstellung von Verapamil ist bekannt (DE PS 11 54 816,
DE PS 11 58 083, DE AS 26 31 222, DE AS 22 63 527, US P
32 61 859). Verapamil kann erfindungsgemäß als freie Base oder
gegebenenfalls als Salz mit physiologisch verträglichen Säuren
eingesetzt werden, beispielsweise als Chlorid, Bromid, Phosphat,
Acetat, Citrat, Fumarat, Stearat oder Tartrat.
Verapamil kann in jeder, zur Therapie der chronischen venösen
Insuffizienz geeigneten, topischen pharmazeutischen Form angewendet
werden. Beispielsweise sind dies, ohne die Erfindung
darauf zu beschränken, Lösungen zum Auftragen auf die Haut,
Sprays sowie halbfeste Arzneiformen wie Salben, Cremes, Gele
oder feste Arzneiformen wie zum Beispiel Pflaster, Verapamil
ist in den Arzneimitteln gegebenfalls zusammen mit kompatiblen
üblichen Träger- und Hilfsstoffen enthalten.
Bevorzugt ist die Verwendung von flüssigen oder halbfesten
Zubereitungen zum Auftragen von Verapamil auf die Haut. Hier
kommen in erster Linie Pasten, Cremes, Salben, Gele, Lösungen,
Emulsionen oder Suspensionen in Betracht, wobei Lösungen,
Emulsionen oder Suspensionen gegebenenfalls als Spray appliziert
werden können. Salben und Gele sind besonders bevorzugt.
Ganz besonders bevorzugt sind Lösungen zum Auftragen auf die
Haut.
Cremes enthalten als ölige Grundlage in erster Linie Fettalkohole,
zum Beispiel Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren,
zum Beispiel Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis
feste Wachse, zum Beispiel Isopropylmyristat, Wollwachse oder
Bienenwachs und/oder Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Vaseline
(Petrolatum) oder Paraffinöl. Als Emulgatoren verwendet man bevorzugt
solche mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, zum
Beispiel nichtionische Emulgatoren wie Fettsäureester von Polyalkoholen,
Ethylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester
oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Tweens) oder
ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten,
zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat
oder Natriumstearylsulfat. Zur Wasserphase können Mittel zugesetzt
werden, welche die Austrocknung der Creme verhindern, zum
Beispiel Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder
Polyethylenglykole. Daneben können Konservierungsmittel und
Riechstoffe in die Cremes eingearbeitet werden.
Für Salben kommen als Fettphase in erster Linie Kohlenwasserstoffe,
zum Beispiel Vaseline oder Paraffinöl in Frage, die
zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete
Fettalkohole oder Ester davon, zum Beispiel Cetylalkohol
oder Wollwachse enthalten. Emulgatoren sind entsprechende
lipophile Substanzen, wie Sorbitanfettsäureester. Zur Wasserphase
können Feuchthaltungsmittel, wie zum Beispiel Glycerin
oder Propylenglykol sowie Konservierungsmittel und Riechstoffe
zugesetzt werden.
Lösungen haben bevorzugterweise eine wäßrig-ethanolische Grundlage,
auf der Polyalkohole, zum Beispiel Glycerin, Glykole und
Polyethylenglykol, Feuchthaltemittel und rückfettende Substanzen,
wie Fettsäureester mit niedrigen Polyethylenglykolen und andere
Hilfs- und Zusatzmittel beigegeben sein können.
Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate
erfolgt in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch
Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage. Bei
der Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der
Regel vor der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst;
bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung
mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann in die Formulierung
eingearbeitet.
Verapamil ist zweckmäßig in folgenden Konzentrationen in den
jeweiligen Arzneimitteln enthalten: In festen Arzneiformen
sind 0,01 bis 50 Gew.-%, bevorzugterweise 0,1 bis 20 Gew.-% des Wirkstoffs
enthalten. In flüssigen und halbfesten Arzneiformen
beträgt die Konzentration an Verapamil zwischen
0,001 und 20 Gew.-%, bevorzugterweise 0,1 bis 10 Gew.-%.
Die Dosierung von Verapamil bei der topischen Behandlung der
chronischen venösen Insuffizienz richtet sich im allgemeinen
nach dem Schweregrad des Zustandbildes und nach dem Gewicht
des Patienten. Auf Grund pharmakokinetischer Untersuchungen
ist die tägliche topische Applikation von bis zu 500 mg
Verapamil unbedenklich. So erfolgt die Behandlung beispielsweise
durch Auftragen von 5 g einer 3 Gew.-% Verapamil Creme 3mal
täglich.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wurde überraschend
gefunden, daß Verapamil die Gefäßpermeabilität
verringert. Insbesondere tritt dieser wertvolle pharmakologische
Effekt nach kutaner Applikation von Verapamil auf.
Diese Eigenschaft von Verapamil wurde im Evans Blue Test gefunden.
Hierbei wird die kutane Farbstoffakkumulation nach
Setzen eines geeigneten Reizes gemessen. Der Evans Blue Test
ist eine anerkannte Methode zur Messung der Gefäßpermeabilität
und ist in Carr, J. (1972) J. Pathol. 108, 1-14 beschrieben.
Der Test ist nachstehend im einzelnen dargestellt.
Gruppen von 10 weiblichen Ratten (90 bis 120 g) werden an Bauch
und Rücken geschoren. Die Tiere werden mit Narcoren® narkotisiert
und 0,5 ml der kutanen Zubereitung von Verapamil werden
auf die Rückenhaut aufgebracht. Kontrolltiere erhalten Vehikel
ohne Verapamil. Nach 30 Minuten erhalten die Tiere eine i. v.
Injektion von 0,5 ml/100 g Körpergewicht einer 1% Lösung von
Evans Blue in physiologischer Kochsalzlösung. Nach weiteren 30
Minuten erfolgt eine erneute Applikation der Testsubstanz. Nach
weiteren 60 Minuten erfolgt eine intracutane Injektion von
0,1 ml einer 0,01% Lösung der "Verbindung 48/80" (Kondensationsprodukt
von N-Methyl-p-methoxyphenylethylamin mit Formaldehyd)
in physiologischer Kochsalzlösung. 210 Minuten nach Versuchsbeginn
werden die Tiere durch Beatmung mit CO₂ getötet. Die Begrenzung
der gefärbten Flächen der Bauchhaut wird auf eine transparente
Folie durchgezeichnet, nach Ausschneiden wird die Fläche
durch Wägung ermittelt. Die verwendete Folie hat ein spezifisches
Gewicht von 4 mg/cm². Für jede Gruppe werden Mittelwert (MW) und
Streuung für die Flächen ermittelt. Die prozentuale Hemmung des
Farbaustritts wird gemäß der Formel
berechnet.
Die Hemmung der Gefäßpermeabilität durch Verapamil und Verapamil-Hydrochlorid,
cutan als Lösung appliziert, ist in der
nachstehenden Tabelle gezeigt.
Cutan als Lösung appliziert, hemmten sowohl Verapamil als auch
Verapamil-Hydrochlorid die Gefäßpermeabilität dosisabhängig.
Bei der höchsten untersuchten Verapamil-Konzentration von 5%
wurde eine Hemmung der Gefäßpermeabilität um 20% erzielt. Die
hierbei applizierte Dosis beträgt ca. 500 mg/kg.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung,
ohne diese darauf zu beschränken.
Für die Herstellung von 100 g einer 5% Verapamillösung zum
Auftragen auf die Haut verwendet man:
| 1. Verapamil × HCl|5 g | |
| 2. hydrophiles Partialglyceridgemisch mittlerer Kettenlänge | 9 g |
| 3. Di-n-butyl-adipat | 10 g |
| 4. Ethanol | 76 g |
| Lösung | 100 g |
Man löst 1 in 4 und versetzt mit 2 und 3.
Die folgende Rezeptur ergibt eine 5% Verapamil Creme
(Mengenangaben in Gew.-%):
| Verapamil × HCl | |
| 5,00 | |
| Emulgator (Gemisch aus Natriumglycerylmonostearat, Natriumstearylsulfat und Natriumcetylsulfat) | 10,00 |
| Mittelkettige Triglyceride | 6,25 |
| Myristylalkohol | 5,00 |
| POE-12-Cetylstearylalkohol | 3,00 |
| Konservierungsmittel | q. s. |
| Wasser | ad 100,00 |
Die folgende Rezeptur ergibt eine 2% Verapamil Creme
(Mengenangaben in Gew.-%):
| Verapamil × HCl | |
| 2,00 | |
| Stearylalkohol | 6,00 |
| Paraffin flüssig | 10,00 |
| Isopropylmyristat | 7,00 |
| Emulgator (selbstemulgierendes Glycerinmonostearat) | 7,00 |
| POE-30-Cetylstearylalkohol | 2,00 |
| Glycerin | 20,00 |
| Konservierungsmittel | q. s. |
| Wasser | ad 100,00 |
Ein 5% Verapamil Gel wird mit folgender Rezeptur erhalten
(Mengenangaben in Gew.-%):
| Verapamil × HCl | |
| 5,00 | |
| Ethanol (96%) | 80,50 |
| Isopropylmyristat | 12,50 |
| Hydroxypropylcellulose | 2,00 |
Claims (1)
- Verwendung von 5-[N-(3,4-Dimethoxyphenylethyl)-N-methylamino]-2-(3,4-dimethoxypheny-l)-2-isopropyl-valeronitril ("Verapamil") oder seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen bei der perkutanen Behandlung der chronisch venösen Insuffizienz.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873741415 DE3741415C1 (en) | 1987-12-07 | 1987-12-07 | Use of 5-[N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methylamino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl) -2-isopropylvaleronitril ("verapamil") or its pharmaceutically suitable salts for the percutaneous treatment of chronic venous insufficiency |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873741415 DE3741415C1 (en) | 1987-12-07 | 1987-12-07 | Use of 5-[N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methylamino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl) -2-isopropylvaleronitril ("verapamil") or its pharmaceutically suitable salts for the percutaneous treatment of chronic venous insufficiency |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3741415C1 true DE3741415C1 (en) | 1989-07-06 |
Family
ID=6342035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19873741415 Expired DE3741415C1 (en) | 1987-12-07 | 1987-12-07 | Use of 5-[N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methylamino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl) -2-isopropylvaleronitril ("verapamil") or its pharmaceutically suitable salts for the percutaneous treatment of chronic venous insufficiency |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3741415C1 (de) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3261859A (en) * | 1961-04-01 | 1966-07-19 | Knoll Ag | Basically substituted phenyl acetonitrile compounds |
| DE2263527B2 (de) * | 1971-12-25 | 1978-03-09 | Teikoku Hormone Manufacturing Co., Ltd., Tokio | 2,2-Disubstituierte Phenylacetonitril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| DE2631222B2 (de) * | 1976-07-12 | 1978-05-03 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile |
-
1987
- 1987-12-07 DE DE19873741415 patent/DE3741415C1/de not_active Expired
Patent Citations (3)
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| Title |
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| DE-B.: Lehrbuch der allg. und syst. Pharmakologie und Toxikologie, Hrsg. C.-J. Estler, Schattauer, Stuttgart, 1986, S.245-248 * |
| H. Haas, Arzneim.-Forsch. 14, 1964, S.461-468 * |
| JP 57-188517.A * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8100 | Publication of the examined application without publication of unexamined application | ||
| D1 | Grant (no unexamined application published) patent law 81 | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: LUITPOLD PHARMA GMBH, 8000 MUENCHEN, DE |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |