DE3209722A1 - Wundenheilende promotoren - Google Patents

Description

SANKYO CO*, LTD. Tokio / Japan

Wundenhe'ilende Promotoren Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer bekannten Klasse von Polyprenylderivaten als wundenheilende Promotoren und eine Zusammensetzung für das topische Auftragen, die ein oder mehrere dieser Polyprenylderivate als Wirkstoff enthält.

Die GB-PS 1 533 377 offenbart eine Klasse von Polyprenylderivaten, die durch die allgemeine Formel

CH₂R^a . CH₂R^b CH₃ .

CH₃- I=CH-CH₂-(CH₂-C-=CH-CH₂4_irCH₂-C=CH-CH₂-0R^C

dargestellt werden können, worin R^a und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe darstellen, R^c ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe bedeutet und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Diese Verbindungen erwiesen sich als wertvoll bei der Behandlung von peptischen Geschwüren und wurden daher oral oder parenteral (z.B. durch subcutane oder intramuskuläre Injektion) verabreicht.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte dieser bekannten Klasse von Polyprenylderivaten eine wertvolle und völlig unerwartete Aktivität besitzen, insofern als sie die Granulation (die einen Teil des normalen Heilungsprozesses einer Wunde darstellt) unterstützen und somit zur Beschleunigung der Heilung von Wunden beitragen. Sie sind somit für den topischen Auf-

trag auf Wunden wertvoll.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine Zusammensetzung für die äußere Behandlung von Wunden beim Menschen und bei anderen Lebewesen, die als wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel I

CH₂R i

CH₃ C

H-fCH₂—6=CH~CH₂^CH₂--C==-CH—CH₂—CH₂-C=CH-CH₂-OR^ (U

(worin

R eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe, eine Benzoyloxygruppe oder eine Cinnatnoyloxygruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe, eine Benzoylgruppe eine eine Cinnamoylgruppe darstellt; und

η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet)

eingearbeitet in eine topische pharmazeutische Grundlage bzw. Basis enthält. <

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann, wenn R eine Alkoxygruppe bedeutet, diese eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe sein und vorzugsweise eine derartige Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe. Bedeutet R eine aliphatische Acyloxygruppe ist diese vorzugsweise eine derartige Gruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen und kann eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein. Beispiele für derartige aliphatische Acyloxygruppen umfassen Alkanoyloxygruppen, z.B. Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeryloxy-, Pivaloyloxy-, Caproyloxy-, 2-Methylvaleryloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxy-, 2-Sthylhexanoyloxy-, Nonaoyloxy-, Decanoyloxy-, Undecanoyloxy-, Lauroyloxy-, Myristoyloxy-, Pentadecanoyloxy-, Palmitoyloxy- und Stearoyloxygruppen und Alkenoyloxygruppen wie Acryloyloxy-, Crotonoylöxy-, 3-Butenoyloxy-,

Methacryloyloxy-, Tigloyloxy-, Sorboyloxy-, 10-Undecenoyloxy- und Oleoyloxygruppen.

2
Bedeutet R in den Verbindungen der Formel I eine Alkylgruppe kann diese eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein und enthält vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Beispiele für derartige Gruppen umfassen die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und

Isopropy!gruppen. Bedeutet R eine aliphatische Acy!gruppe enthält diese vorzugsweise 2 bis 18 Kohlenstoffatome . und Beispiele umfassen Alkanoylgruppen (z.B. Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl-, Caproyl-, 2-Methylvaleryl, Heptanoyl-, Octanoyl-, 2-Äthylhexanoyl-, Nonanoyl-, Decanoyl-, ündecanoyl-, Lauroyl-, Myristoyl-, Pentadecanoyl-, Palmitoyl- und Stearoylgruppen) und Alkenoylgruppen (wie Acryloyl-, Methacryloyl-, Tigloyl-, Sorboyl-, 10-ündecenoyl- und Oleoy!gruppen).

Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß R eine Gruppe der For-

2 2

mel -OR darstellt und die durch R - in der Verbindung der Formel I dargestellten beiden Gruppen oder Atome gleich sind,

1 2

nämlich: wenn R eine Hydroxygruppe bedeutet,sollte R ein Wasserstoffatom sein; wenn R eine Alkoxygruppe bedeutet, sollte

2
R eine Alkylgruppe sein, die die gleiche ist wie diejenige

1
der Alkoxygruppe; und wenn R eine Acyloxygruppe bedeutet,soll-

2
te R eine Acylgruppe sein, die die gleiche ist wie diejenige der Acyloxygruppe, da derartige Verbindungen am einfachsten herzustellen sind. Jedoch ist dies nicht ein wesentliches Merkmal der Erfindung.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin R eine Hydroxygruppe, eine C^-C^-Alkanoyloxygruppe, eine C₃- oder C^-Alkenoyloxygruppe, eine Cinnamoyloxygruppe, eine Benzoyloxygruppe oder eine C.-C₃-Alkoxygruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, eine C₂-C. ₂-Alkanoylgruppe, eine C₃- oder C.-Alkenoylgruppe, eine Cinnamoylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine C.-C„-Alkylgruppe darstellt und

η 1,2 oder 3, am meisten bevorzugt 2, ist.

Da die verschiedenen Doppelbindungen in den Verbindungen der ■ Formel I verschiedene Konfigurationen einnehmen können, können diese Verbindungen in einer Vielzahl von geometrischen Isomeren vorliegen und die vorliegende Erfindung umfaßt die Verwendung sowohl der einzelnen Isomeren als auch der Mischungen von zwei oder mehreren Isomeren. Diese Konfigurationen werden in Übereinstimmung mit der Ε,Ζ-Bezeichnung bezeichnet, wie sie von der International Union of Pure and Applied Chemistry empfohlen und in dem Journal of Organic Chemistry, 3_5_, 2849 (1970) beschrieben wird.

Repräsentative Beispiele für Verbindungen der Formel I, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen die folgenden, von denen sämtliche in der GB-PS 1 533 377 offenbart sind und diese Verbindungen können wie in dieser Patentschrift beschrieben hergestellt werden:

1. 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol.

2. 1 -Acetoxy^-acetoxymethyl-S ,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

3. 1 "-Crotonoyloxy^-crotonoyloxymethyl-S ,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

4. 1 -Caproyloxy^-caproyloxymethyl-S ,11,15-trimethyl-2,6,19,14-hexadecatetraen.

5. 1 -Cinnamoyloxy^-cinnamoyloxymethyl-S ,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

6. 1 -Benzoyloxy^-benzoyloxymethyl-S ,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

7. 1-Lauroyloxy-7-lauroyloxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

8. 1-Methoxy-7-methoxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen.

9. 7-Hydroxymethyl-3,11-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-i-ol.

0O. 7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-icosapentaen-1-ol.

11. 1-Acetoxy^-acetoxymethyl-S,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-icosapentaen.

12. 1 -Benzoyloxy^-benzoyloxymethyl-S ,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-icosapentaen.

Die vorstehend angegebenen Verbindungen können in Form der folgenden Isomeren vorliegen:

Verbindungen 1-8: (E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,E,E)-, (Z,Z,E)-, (Z,Z,Z)-, (Z,E,Z)-, (E,Z,Z)- und (E,E,Z)-Isomere?

Verbindung 9: (E, Z)- und (E,E) -Isomere';

Verbindungen 10 - 12: (E,Z,E,E)-, (Z,E,E,E)-, (Z,Z,E,E)-, (E,Z,Z,E)-, (E,E,Z,E)-, (Z,Z,Z,E)-, (Z,E,Z,E)- und (E,E,E,E)-Isomere.

Diese individuellen Isomeren können getrennt wie in der GB-PS 1 533 377 beschrieben hergestellt werden oder es können Mischungen der Isomeren hergestellt werden und die einzelnen Isomeren werden dann nach an sich bekannten Methoden isoliert. Alternativ können gewünschtenfalls Mischungen der Isomeren bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Unter den vorstehend angegebenen Verbindungen ist die am meisten bevorzugte Verbindung die Verbindung Nr. 1, insbesondere deren (E,Z,E)-Isomeres.

Die Verbindungen der Formel I beschleunigen sehr wirksam die Heilung von Wunden wie durch die folgenden Versuche gezeigt wird. Im allgemeinen sind die überwiegenden Faktoren, die in den Mechanismus der Wundheilung eingreifen, die üppige Granulation und anschließende Wucherung bzw. Proliferation der Bindegewebe. Die Bestimmung des Effekts der Verbindungen der Formel I auf das Fortschreiten der Wundheilung wurde als Erstes in dem Versuch 1 durch Messung der Wirkung der Verbindungen auf die Granulation gezeigt.

Versuch 1

Dieser Versuch wurde unter Verwendung der Baumwollpellet-Methode, beschrieben von Penn et al. fJ. Pharm. Pharmacol., 15, 798 (1963)_7, durchgeführt. Die Testtiere waren männliche Ratten vom Wistar-Imamichi-Stamm jeweils mit einem Gewicht von etwa 250 g. Die Ratten wurden in Gruppen von fünf für jeden Test verwendet. Das verwendete Baumwollpellet wurde aus einem Baumwollfaden mit einer Länge von 8 mm, einem Durchmesser von 3 mm und einem Gewicht von 15 ± 1 mg, der entfettet und trocken-sterilisiert worden war, gebildet. Das Baumwollpellet wurde mit einer Lösung der Testverbindung in 0,025 ml Äthanol imprägniert und dann getrocknet, wonach es subcutan in den Rücken des Tieres mit Hilfe eines Trokars eingebettet wurde, wobei ein Pellet an jeder Seite des Tieres eingesetzt wurde. Nach 5 oder 7 Tagen wurde die gebildete Granulation herausgeschnitten und zuerst feucht und dann nach dem Trocknen bei 70⁰C zur Gewichtskonstanz gewogen.

Der Versuch wurde in zwei Ansätzen 'durchgeführt, wobei in jedem derselben eine Kontrollgruppe verwendet wurde, bei der das Baumwollpellet imprägniert war, jedoch keine physiologisch aktive Substanz verwendet wurde. Die verwendeten Testverbindun^ gen waren die Verbindung 1 /"(E, Z ,E) -7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol7 in verschiedenen Dosen (Ansatz 1) oder Cortison allein oder in Mischung mit Verbindung 1 (Ansatz 2). Die Ergebnisse sind in den Tabellen I und II angegeben. Die angegebenen Gewichte umfassen dasjenige des Baumwollfadens (15 mg) und die Ergebnisse werden als Durchschnittswert derjenigen angegeben, die für fünf Tiere in jeder Gruppe plus oder minus des statistischen Fehlers erzielt wurden. Zwei Ergebnisse werden für jeden Versuch angegeben, wobei das erste das Feuchtgewicht und das zweite, in Klammern, das Trockengewicht darstellt.

Tabelle I (Ansatz 1)

Verbindung	-	1	Dosis	■ -	..nach (Tagen)	Gewicht (mg) des Pellets	Statistische Signi fikanz (cf Kontrolle)	-
Kontrolle		1	I I	1	5	81,6*6,6 (27,7*1,1)		NS NS
Kontrolle		1	1	7	60,5*2,7 (22,7*0,9)		<0,01 . < 0,05
Verbindung	1	3	5 .	90,0*7,1 (29,4*2,1) .		<0,01 <0,01
Verbindung	1	3	7	86,2*3,8 (26,8*0,8)	P P	.< 0,01 <0,01
Verbindung	1	10	5	155,2*13,4 (37,3*2,3)	P P	< 0,01 < 0,01
Verbindung	. 10 I.	7	114,2*13,3 (34,6*2,4)	P P	<0,01 < 0,01
Verbindung	5	186,0*16,4 (44,7*3,1)	P P
Verbindung	7	217,0*21,5 (47,7*3,3)	P P

NS = nicht signifikant (P >0,05)

Tabelle II(Ansatz 2)

Verbindung (Dosis, mg)	nach (Ta gen)	Gewicht (mg) des Pellets	Statistische cf Kontrolle	Signifikanz cf Cortison allein
Kontrolle	5	102,2*8,8 (29,8*1,5)	-	-
Kontrolle	7	67,1*3,5 - (27,8*1,3)	-	-
Cortison (T)	5	50,8*1,8 · (21,3*0,4) ·	P <0,01 P <0,01	NS NS
Cortison (D	7	52,7*10,4 (22,8*1,6)	NS P < 0,05	NS NS
Cortison (1) + Verbindung 1 (3)	5	77,9*4,0 (25,9*0,9)	P <0,05 - P < 0,05	NS P < 0,01
Cortison (1) + Verbindung 1 (3!	7	98,5*4,2 V (28,1*0,9)	P < 0,01 NS	P< 0,01 _ p <o;oi

NS = nicht signifikant (P >0,05)

Wie aus den vorstehenden Ergebnissen entnommen werden kann, erhöhte die Verbindung 1 signifikant die Feucht- und Trockengewichte der Granulation, was deren Befähigung zur Beschleunigung der üppigen Granulation zeigt. Weiterhin antagonisierte dieselbe Verbindung signifikant die Inhibierung der üppigen Granulation, die andernfalls durch Cortison, das für seine Glucocorticoidaktivität bekannt ist, hervorgerufen worden wäre, wodurch die Wundheilung verzögert worden wäre.

Versuch 2

Die bei diesem Versuch verwendeten Testtiere waren männliche Ratten vom Wistarstamm, jeweils mit einem Gewicht von etwa 300 g. Die Ratten wurden in Gruppen von sechs für jeden Test verwendet.

Unter Pentobarbitalanästhesie wurden die Haare auf dem Rücken entfernt und die Haut wurdet entlang der Medianlinie auf einer Länge von etwa 6 cm eingeschnitten. Ein Schwammstück von 1 χ 6 χ 0,3 cm wurde dann unter die Inzision eingebracht und die Wunde wurde mit Clips in Abständen von 1 cm geklammert. Die Clips wurden am vierten Tag nach der Operation entfernt. Der Wirkstoff wurde durch Auftupfen einer 2 mg/ml der Verbindung 1 in Erdnußöl enthaltenen Lösung auf den Schwamm in einer Menge von 0,5 ml unmittelbar vor dem Klammern und in Mengen von 0,67 ml unmittelbar nach dem Klammern und am ersten und zweiten Tag nach dem Klammern aufgebracht. Die Haut wurde am 14. Tag nach dem Klammern abgeschält und Proben der Haut wurden in einer Breite von 1 cm in senkrechter Richtung zu der Einschnittlinie hergestellt. Man bestimmte den erforderlichen Zug (g/cm), um die Haut zu zerreißen, indem man an beiden Enden mit einer konstanten Rate bzw. Geschwindigkeit zog.

Eine Gruppe der Testtiere wurde wie vorstehend beschrieben mit Verbindung 1 behandelt.Die andere, nämlich die Kontrollgruppe der Tiere wurde in der gleichen Weise behandelt, wobei jedoch das Erdnußöl keinen Wirkstoff enthielt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben.

Tabelle III

Zugbean spruchung (g/cm)	Kontro1lgruppe	behandelte Gruppe
Durchschnitt ± statistischer Fehlen	765 666 841 836 729 692	859 1112 785 804 867 936
statistische Signifikanz	755 - 30	894 - 49
	P < 0,05

Wie aus der vorstehenden Tabelle zu entnehmen ist, erhöht die Verbindung I die zum Zerreißen an der Seite der Wunde erforderliche Zugbeanspruchung, was' deren Befähigung zur Beschleunigung der Wundheilung anzeigt.

Die Ergebnisse der vorstehenden Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind bei der Heilung von Wunden einschließlich der Therapie von bestrahlungsinduzierten Geschwüren, Decubitus- Geschwüren, Beingeschwüren, Trauma bzw. Verletzungen, Frostbeulen bzw. Pernioses, Verbrennungen, allgemeinen postoperativen Wunden und rektalen Wunden. Für derartige Zwecke können die Verbindungen gelöst oder dispergiert in einer pharmazeutischen topischen Grundlage bzw. Basis verabreicht werden. Die pharmazeutische topische Grundlage kann vom herkömmlichen Typ sein, wie sie bei bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen für die topische Verabreichung verwendet wird, wobei sie entsprechend dem Typ der zu formulierenden Zusammensetzung gewählt wird. Die Zusammensetzung kann

gleichermaßen auch ein oder mehrere pharmazeutische Adjuvantien, die dem speziellen Typ der Zusammensetzung angepaßt sind, enthalten wie Weichmacher, Anfeuchter bzw. Befeuchtungsmittel, Dispergiermittel, Emulgiermittel, Emulsionsstabilisatoren, Gelierungsmittel, Suspendiermittel, Konservierungsmittel, percutane Absorptionspromotoren und Aerosoltreibmittel. Die Zusammensetzung kann typischerweise Bestandteile enthalten wie natürliche oder synthetische öle, Wachse, Fette, Paraffine, Petrolatum, höhere Fettalkohole, Wollalkohole, höhere Fettsäuren, Glyceride, Seifen, Sorbitanester, Polysorbate,-Macrogolester und Celluloseäther.

So können z.B. die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Salben bzw. Pomaden, topische Cremes, Lotionen, Emulsionen, Pasten, Pflaster, wäßrige und nichtwäßrige Flüssigkeiten und Aerosole insbesondere Salben bzw. Pomaden, topische Cremes, Lotionen und Pflaster formuliert werden. Alternativ kann die Zusammensetzung als Suppositorium formuliert werden. In jedem Fall, gleichgültig ob die Formulierung als Salbe oder dergleichen oder als Suppositorium verabreicht wird_/ enthält sie vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-% des Wirkstoffs und kann ein- oder mehrmals täglich verabreicht werden. Beispiele für Bestandteile für die verschiedenen Formulierungen sind wie folgt.

Bestandteile für ölige Salben bzw. Pomaden

öle und Wachse: Olivenöl, Mandelöl, Rhizinusöl, Sesamöl, Baum-

wollsamenöl, Palmöl, Arachisöl, ' ^: Erdnußöl, Lanolin, Zeresin, Bienenwachs, Karnaubawachs, Spermazet, mikrokristallines Wachs, Paraffin (fest und flüssig), Squalan, Squalen, Petrolatum.

Fettsäuren: Stearinsäure, Palmitinsäure, Myristinsäure. Alkohole: Stearylalkohol, Cetylalkohol, Oleylalkohol.

Andere: "Piastibase" (Polyäthylen dispergiert in flüssigem Paraffin).

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Bestandteile für Emulsionen a) Wasser-in-öl Emulsionen

1. Petrolatum Sorbitan-sesquioleat 90
10

2. Bienenwachs Petrolatum Mineralöl Sorbitan-sesquioleat

60
25
10

3. Petrolatum Sorbitan-sesquioleat Wasser

Konservierungsmittel 54 % 6 % 40 % quantum satis

4. Petrolatum Mineralöl Bienenwachs Sorbitan-sesquioleat Wasser
Konservierungsmittel 40 % 15 % 4 %

35 % quantum satis

5. Mineralöl Bienenwachs Lanolin Sorbitan-sesquioleat Borax
Wasser
Konservierungsmittel

k) öl-in-Wasser Emulsionen

1. Mineralöl Cetylalkohol Petrolatum Glycerylmonostearat

50 %

10 %

3,1 %

1,0 %

0,7 %

35,2 % quantum satis

20 %

2 % 5 %

3 %

Polysorbate 60	7 %
Wasser	63 %
Konservierungsmittel	quantum satis
2. Stearylalkohol	25 %
Petrolatum	25 %
Propylenglykol	12 %
Polyoxyäthylenstearat	5 %
Methylparaben	0,2 %
Propylparaben	0,2 %
Wasser	33 %
3. Stearinsäure	20 %
Isopropylmyristat	1 %
Glycerylmonostearat	2 %
Polysorbate 60	8 %
Sorbitollösung	20 %
Was v, er	49 %
Konservierungsmittel	quantum satis
4. Stearinsäure	1,5 %
Glycerylmonostearat	8 %
Cetylalkohol	5 %
Stearylalkohol	5 %
Isopropylmyristat	4 %
Triäthanolamin	0,5 %
Methylparaben	0,1 %
Propylparaben	0f2 %
Wasser	aufgefüllt auf 100 %
5. Cetostearylalkohol	3,5 %
Isopropylmyristat	6 %
Natriumlaurylsulfat	1 %
Methylparaben	0,1 %
Propylparaben	0,2 %
Glycerin	8 %
Wasser	aufgefüllt auf 100 %

c). öl-in-Wasser Lotionen

Mineralöl 20 %

Cetylalkohol 2 %

Petrolatum 5 %

Glycerylmonostearat 3 %

Polysorbate 60 7 %

Wasser 63 %

Konservierungsmittel quantum satis

Bestandteile für wasserlösliche Präparate

a) Macrogol-Grundlage

Macrogol 4000 55 %

Macrogol 400 35 %

Glycerin 10 %

b) Gel-Grundlagen
I

1. "Carbopol 940" (Carboxyvinylpolymeres) . ' Hydroxyäthylcellulose 1,0 % Macrogol 300 < 10 % Äthanol 30 % Diisopropyladipat 20 % Diisopropanolamin ■ 1,1% Wasser aufgefüllt auf 100 %

2. "Carbopol 940" (Carboxyvinylpolymeres) ' Äthylenoxidoleylalkoholäther 2,5 % ¹¹ Polyox"-Harz WSR N-3000 0,2 % (Methylcellulose- und Äthylenoxidcopolymeres)

"Ucon 5OH B660"-Fluid 10 %

PVP 1,5 %

Glycerin 5 %

Diisopropanolamin (10 %) 3 %

Wasser aufgefüllt auf 100 %

Die vorstehenden Zusammensetzungen können auch percutane Absorptionspromotoren wie Dimethylsulfoxid, Propylgallat, Diisopropyladipat, Diäthylsebacat und Äthylcaproat enthalten.

Nachstehend werden Formulierungsbeispiele angegeben, in denen das wirksame Prinzip (Ε,Ζ,Ε)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethy1-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol ist.

Beispiel 1

Diese wurde mit Hilfe herkömmlicher Mittel unter Verwendung der folgenden Formulierung hergestellt:

Wirksames Prinzip 1,0 g

Olivenöl 20 g

weiße Vaseline ergänzt zu 100 g insgesamt.

Beispiel 2 Topische Creme

Die folgende Mischung wurde hergestellt:

Aktives Prinzip 1,0 g

Olivenöl 5,0 g

Cetanol 2,0 g

Stearinsäure 5,0 g

Glycerin-aliphatische Säure-Ester 12,0 g

Tween 60 5,0 g

Inzwischen wurde auch die folgende Mischung hergestellt:

Propylenglykol 5,0 g

Methylparaben 0,1g

Propylparaben 0,02g

gereinigtes Wasser aufgefüllt auf 100 g.insgesamt.

Diese beiden Mischungen wurden dann zusammen mit Hilfe herkömmlicher Mittel vermischt, um insgesamt 100 g einer 100 Gew.-% igen topischen Creme zu ergeben.

Beispiel 3 Suppo s i to r ium

3 g des wirksamen Prinzips wurden mit 97 g Witepsol W-35 gemischt, um ein 3 %~iges Suppositorium herzustellen.

Claims (7)

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zum-etein iun·.* *-»* PATENTANWÄLTE- : "..""..* ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE Case FP-8203 3 209722 Patentansprüche

1. Zusammensetzung für die äußere Behandlung von Wunden beim Menschen und bei anderen Lebewesen, umfassend einen in einer topischen pharmazeutischen Grundlage gelösten oder dispergierten Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Verbindung der Formel I

CH₃ CH₂R¹ CH₃

O¹

CH₃

CH—CH₂—CH₂-C=CH-CH₂M)R² (I)

ist, worin

R eine Hydroxygruppe, eine Cj-Cg-Alkoxygruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe, eine Benzoyloxygruppe oder eine Cinnamoyloxygruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, eine C.-Cg-Alkylgruppe, eine aliphatische Acylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Cinnamoylgruppe bedeutet und

η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt.

2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der Formel I

R eine Hydroxygruppe, eine C.-C--Alkoxygruppe, eine ^c ₂~^ci8" Alkanoyloxy- oder Alkenoyloxygruppe, eine Benzoyloxygruppe oder eine Cinnamoyloxygruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom, eine C.-C₃-Alkylgruppe, eine C₂-C._g-Alkanoyl- oder Alkenoy!gruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Cinnamoylgruppe darstellt und

η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.

3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rl eine Gruppe der Formel -OR ist und die beiden durch R in dieser Verbindung der Formel I dargestellten Atome oder Gruppen gleich sind.

4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-i-ol ist.

5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung das (E,Z,E)-Isomere ist.

6. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Salbe, als topische
Creme, als Lotion oder Paste formuliert ist.

7. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Suppositorium formuliert ist.