DE3712586A1 - Gamma-lactonderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft gamma-Lactonderivate und Verfahren zur Herstellung der gamma-Lactonderivate. Die Erfindung betrifft insbesondere gamma-Lactonderivate, die als Ausgangsmaterial für die Synthese von Brassinolid, Epibrassinolid und Bisnorbrassinolid und Derivaten davon geeignet sind, sowie auch Verfahren zur Herstellung derselben.

In jüngerer Zeit wurde die Synthese von Brassinolid, welches eine das Pflanzenwachstum beschleunigende Aktivität aufweist und von Brassinosteroiden, die Analoge von Brassinolid sind, verstärkt durchgeführt, um Brassinolid und dessen Derivate mit hoher Stereoselektivität herzustellen.

Bisher sind schon zahlreiche Methoden zur Synthese von Brassinosteroiden bekannt geworden, wobei bei den meisten Pregnan-20-carboxaldehyd als Ausgangsmaterial verwendet wird und die die Stufen umfassen, dass eine Kohlenstoffkette in ein solches Ausgangsmaterial eingeführt wird. Bei der Anwendung dieser üblichen Methoden wurden die folgenden Nachteile festgestellt: Die Nebenproduktion von Stereoisomeren ist unvermeidbar; bei der nachfolgenden Einführung einer sauerstoffunktionellen Gruppe, der Reduktion, der Einführung einer Alkylgruppe sind spezielle Reaktanten und teure Reagenzien erforderlich.

Ein typisches Beispiel für eine solche Methode wird in J. Chem. Soc. Perkin I, 1983, Seite 383, beschrieben. Gemäss dieser Druckschrift wird die Methode nach dem nachfolgenden Reaktionsverfahren durchgeführt. Die Kohlenstoffkette wird mittels eines speziellen Grignard-Reagens (b) in Pregnan-20-carboxaldehyd (a) eingeführt.

Bei dieser Methode erhält man das Produkt in Form einer Stereoisomeren-Mischen (c) und (d) (3 : 2) und infolgedessen ist die Stereoselektivität niedrig und die Trennung der Mischung ist kompliziert.

Die in J. Am. Chem. Soc. 102, 6580 (1980) beschriebene Methode läuft nach dem folgenden Reaktionsverfahren ab.

Gemäss dieser Methode wird das unnötige Isomer (i) als Nebenprodukt bei der Reduktion der Verbindung (g) mit LiBH₄ · BF₃ gebildet.

Wie schon erwähnt, wird bei der üblichen Methode die Einführung der Kohlenstoffkette und die Kontrolle der Konfiguration stufenweise durchgeführt.

Dagegen haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung festgestellt, dass es möglich ist, alle erforderlichen Kohlenstoffketten in einer Stufe einzuführen und dass es darüber hinaus auch möglich ist, die Konfiguration mittels einer Stufe zu kontrollieren.

Erfindungsgemäss ist es leicht möglich, Brassinolid, Epibrassinolid und Bisnorbrassinolid und deren Derivate herzustellen, indem man ein Steroidderivat der allgemeinen Formel (II)

und ein Tetronsäurederivat der allgemeinen Formel (III)

als Ausgangsmaterialien verwendet. Die Synthese von Brassinolid oder Epibrassinolid oder Derivaten davon geht von einer Umsetzung dieser Ausgangsmaterialien aus und verläuft über neue Zwischenprodukte, wobei die Synthese anschliessend durch eine Reduktion erfolgt.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit gamma-Lactonderivate der allgemeinen Formel (I)

welche die neuen, vorher erwähnten Zwischenprodukte darstellen. Wenn R¹ darin eine Methylgruppe ist, bedeutet R² Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluoroacetoxylgruppe und R² kann sich mit R³ unter Ausbildung einer pi-Bindung verbinden; wenn R¹ mit R² eine Methylengruppe bildet, ist R³ Wasserstoff; R⁴ und R⁶ bedeuten jeweils Wasserstoff oder können unter Ausbildung einer pi-Bindung miteinander verbunden sein; R⁵ ist Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe; R⁷ ist Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe und St bedeutet einen Steroidkern der folgenden Formeln (A) oder (B)

Die vorliegende Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten gamma-Lactonderivate.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können hergestellt werden, indem man das Steroidderivat der allgemeinen Formel (II) (Verbindung (1)) mit dem Tetronsäurederivat der allgemeinen Formel (III) (Verbindung (2)) umsetzt.

Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base vorgenommen. Vorzugsweise wird eine starke Base, wie Li-Diisopropylamid, Li-Cyclohexylisopropylamid, K-tert-Butoxid, verwendet, wobei Li-Diisopropylamid besonders bevorzugt wird. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus inerten Verbindungen, wie Tetrahydrofuran, Ether, Dioxan etc., durchgeführt. Im allgemeinen liegt die Umsetzungstemperatur bei -100 bis +50°C und vorzugsweise -78°C bis 0°C.

Dann wird die erhaltene Verbindung (3) der allgemeinen Formel (IV)

einer Dehydratation unterworfen.

Die Dehydratation wird durchgeführt, indem man die Verbindung (3) in Pyridin löst und unter Eiskühlung SOCl₂ zutropft. Als alternative Methode kann man POCl₃ tropfenweise zu der Lösung in Pyridin geben.

Die Verbindung (4) der allgemeinen Formel (V)

die nach der Dehydratation erhalten wurde, wird dann schliesslich reduziert.

Die Reduktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, wie es für die Reduktion von C-C-Doppelbindungen bekannt ist.

Auf diese Weise erhält man die Verbindung (6) der allgemeinen Formel (VII)

Gemäss einer weiteren Methode kann man die Verbindung (6) herstellen, indem man die tertiäre Hydroxylgruppe in der Verbindung (3) nach Überführung der Verbindung (3) in das Trifluoracetat entfernt und dann die Verbindung (5) der allgemeinen Formel (VI)

die dabei erhalten wurde, reduziert.

Beim Entfernen der tertiären Hydroxylgruppe wird das Trifluoracetat der Verbindung (3) in Benzol, zusammen mit 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undeca-7-en (DBU) unter Rückfluss erhitzt. Wenn man die Bedingungen für die Reduktion der Verbindung (4) oder der Verbindung (5) in geeigneter Weise auswählt, kann man die Verbindung (9) der allgemeinen Formel (X)

in welcher nur ein Teil der Doppelbindungen reduziert wurde, erhalten. Diese Verbindung kann man isolieren. Durch weiteres Reduzieren der erhaltenen Verbindung, kann man die oben erwähnte Verbindung (6) herstellen.

Das Ergostanderivat (z. B. St = Steroidkern vom Typ A) der allgemeinen Formel (VII), das nach dem vorhergehenden Verfahren erhalten wurde, kann leicht in ein Brassinolidderivat durch anschliessende Reduktion gemäss dem nachfolgenden Reaktionsverfahren überführt werden:

Die Überführung der Verbindung (13) in das Brassinolid kann nach der bekannten Methode gemäss J. Am. Chem. Soc. 102, 6580 (1980), durchgeführt werden.

Gemäss einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung kann man die Verbindung (8) der allgemeinen Formel (IX)

die ein Zwischenprodukt darstellt, welches für die Synthese von 22,23,24-Epibrassinolid, einem Stereoisomer von Brassinolid ist, herstellen, indem man die vorerwähnte Verbindung (4) in die Verbindung (7) der allgemeinen Formel (VIII)

isomerisiert und dann die Verbindung (7) reduziert.

Die Isomerisierung der Verbindung (4) zu der Verbindung (7) kann nach bekannten Isomerisierungsmethoden druchgeführt werden. Beispielsweise wird die Isomerisierung durchgeführt, indem man die Verbindung (5) in Gegenwart von DBU unter Rückfluss erhitzt.

Die Reduktion der Verbindung (7) zu der Verbindung (8) kann mit üblichen Reduktionskatalysatoren, z. B. mit Rh-Al₂O₃, Pt, Pd etc., in gleicher Weise wie die Reduktion der Verbindung (4) zu der Verbindung (6) durchgeführt werden. Wendet man die geeigneten Umsetzungsbedingungen bei der Reduktion der Verbindung (7) an, so ist es möglich, die Reduktion in der Mitte abzubrechen und eine Verbindung (10) der allgemeinen Formel (XI), in welcher neue eine Doppelbindung in der Seitenkette des Lactonringes selektiv reduziert wurde, herzustellen und zu isolieren

Die Verbindung (10) wird dann weiter zur Verbindung (8) in der vorerwähnten Weise reduziert.

Das Überführen der Verbindung (8) (St = Steroidkern vom Typ A) in das das 22,23,24-Epibrassinolidderivat wird durch Reduktion und dergleichen gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema durchgeführt. Das Verfahren ist das gleiche wie bei der Überführung der Verbindung (6) in Brassinolid.

Die Herstellung der als Ausgangsmaterialien bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Tetronsäurederivate wird nachfolgend beschrieben.

REFERENZ 1 Synthese von 3-Isopropyltetronsäure:

100 ml einer 107 g Br₂ in CHCl₃ enthaltenden Lösung wurden zu 350 ml einer 105 g Ethyl-alpha-isopropylacetoacetat in CHCl₃ enthaltenden Lösung unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde 2 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden zum Reaktionsgemisch 150 ml einer heissen 10%-igen K₂CO₃-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH₂Cl₂ gewaschen und dann mit 10%-iger HCl angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde mit CHCl₃ extrahiert und die Extraktionsflüssigkeit wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und das Lösungsmittel wurde nach dem Trocknen über Na₂SO₄ abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 3-Isopropyltetronsäure als farblose nadelförmige Kristalle mit einem F von 120 bis 130°C.IR ny (cm^-1): 3300, 1740, 1680, 1660
NMR (CDCl₃) delta: 1,22 (6H, d, J=7 Hz, 2 × Me)
2,50-3,10 (1 H, m, CH)
4,70 (2H, s, CH₂)
MS m/z: 142 (M⁺)
Elementaranalyse
berechnet:C 59,14   H 7,0 gefunden:C 59,13   H 7,14

Die Erfindung wird, ohne dass sie dadurch begrenzt wird, in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Diese Beispiele beziehen sich auf die Herstellung von Verbindungen, welche den Steroidkern vom Typ A als St in der allgemeinen Formel (I) haben. Das Reaktionsverfahren, welches in den Beispielen gezeigt wird, kann wie folgt zusammengefasst werden:

REAKTIONSVERFAHREN

BEISPIEL 1 Synthese von (22R)-20-Hydroxy-6β-methoxy-23-methoxymethoxy- 3 alpha,5-cyclo-5 alpha-ergost-23-eno-28,22-lacton (Verbindung (3)):

Zu 200 ml wasserfreier THF-Lösung, enthaltend 2,4- Dilithiooxy-3-isopropylfuran, hergestellt aus 3-Isopropyltetronsäure, die gemäss Referenz 1 erhalten wurde, und Lithiumdiisopropylamid, wurden tropfenweise bei -78°C 100 ml einer Lösung aus 6β-Methoxy-3 alpha,5- cyclo-pregna-20-on (1) (5 g) in wasserfreiem THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -78°C gerührt. Nach Zugabe von 50 ml einer gesättigten wässrigen NH₄Cl-Lösung wurde die Reaktionsflüssigkeit mit AceOEt extrahiert. Das erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in 100 ml DMF gelöst und zu der Lösung wurden 4,7 g K₂CO₃ gegeben und nach 2-stündigem Rühren bei 100°C wurden 2 ml Chloromethylmethylether zugegeben und die Mischung wurde dann weitere 10 Minuten bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von AcOEt zu der Reaktionsflüssigkeit wurde die Reaktionsflüssigkeit mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und nach dem Trocknen mit Na₂SO₄ das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde über einer Kieselgelsäure chromatografiert und die erhaltenen Kristalle wurden aus MeOH umkristallisiert, wobei man 6,7 g (Ausbeute 85,2%) der Verbindung (3) als farblose, prismenartige Kristalle mit einem F von 153 bis 156°C erhielt.
Optische Drehung: [alpha]_D +28,9° (c = 1,24, CHCl₃)
IR ny (cm^-1): 1750, 1660
NMR (CDCl₃) delta:
0,93 (3H, s, CH₃)
1,01 (3H, s, CH₃)
1,20 (3H, s, CH₃)
1,23 (6H, d, J=7 Hz, 3 × CH₃)
2,76 (1H, t, J=2,5 Hz, CH)
2,70-3,04 (1H, m, CH)
3,32 (3H, s, OCH₃)
3,52 (3H, s, OCH₃)
4,66 (1H, s, CH)
5,03 und 5,46 (jedes 1H, jedes d, J=6 Hz, OCH₂)
MS m/z: 516 (M⁺)
Elementaranalyse
berechnet:C 72,06   H 0,36 gefunden:C 72,36   H 9,56

BEISPIEL 2 Synthese von (22R)-6β-Methoxy-23-methoxymethoxy-3 alpha, 5-cyclo-5 alpha-ergost-10,(21),23-dieno-28,22-lacton (Verbindung (4)):

10 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (3) wurden in 150 ml Pyridin gelöst und dazu wurden unter Eiskühlung tropfenweise 7,1 ml SOCl₂ gegeben und die erhaltene Lösung wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde zu Eiswasser gegossen und die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde nach dem Trocknen mit Na₂SO₄ abdestilliert. Der Rückstand bestand aus 7,3 g der gewünschten Verbindung (4) und 720 mg der später erwähnten Verbindung (5). Die Verbindung (4) wurde aus dem Rückstand chromatografisch mittels einer Kieselgelsäule isoliert (Ausbeute 76%), F: 166 bis 167,5°C.
[alpha]_D + 92,6° (c = 1,59, CHCl₃)Ir ny (cm^-1): 1740, 1660
NMR (CDCl₃) delta:
0,71 (3H, s, CH₃)
1,02 (3H, s, CH₃)
1,22 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
1,24 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
2,76 (1H, t, J=2,5 Hz, CH)
3,33 (3H, s, OCH₃)
3,47 (3H, s, OCH₃)
4,86 und 5,22 (jedes 1H, jedes d, J=4 Hz, OCH₂O)
5,17, 5,26 und 5,28 (jedes 1H, jedes s, =CH₂ und CH)
MS m/z: 498 (M⁺)
Elementaranalyse
berechnet:C 74,66   H 9,30 gefunden:C 74,43   H 9,55

BEISPIEL 3 Synthese von (22R,23R,24S)-6β-Methoxy-23-methoxymethoxy- 3 alpha,5-cyclo-5 alpha-ergostano-28,22-lacton (Verbindung (6)):

200 mg 5%-iges Rh-Al₂O₃ wurden zu 150 ml AcOEt-Lösung, enthaltend 1 g der Verbindung (4), hergestellt gemäss Beispiel 2, gegeben und die Mischung wurde 13 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (7 bar) geschüttelt. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionsflüssigkeit abdestilliert. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 910 mg (Ausbeute 91%) der Verbindung (6) als farblose, nadelförmige Kristalle mit einem F von 133,5 bis 135°C erhielt.
[alpha]_D +67,1° (c = 1,46, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 1770
NMR (CDCl₃) delta:
0,76 (3H, s, CH₃)
1,02 (3H, s, CH₃)
1,08 (3H, d, J = 7 Hz, CH₃)
1,15 (3H, d, J = 7 Hz, CH₃)
1,25 (3H, d, J = 7 Hz, CH₃)
2,29 (1H, dd, J = 8.5 Hz, CH)
2,78 (1H, t, J = 2.5 Hz, CH)
3,33 (3H, s, OCH₃)
3,41 (3H, s, OCH₃)
4,23 (1H, dd, J = 3,5 Hz, 1,5 Hz, CH)
4,33 (1H, d d, J= 5 Hz, 3,5 Hz, CH)
4,68 und 4,74 (jedes 1H, jedes d, J = 6 Hz, OCH₂O)
MS m/z: 502 (M⁺)
Elementaranalyse
berechnet:C 74,06   H 10,03 gefunden:C 74,30   H 10,40

BEISPIEL 4 Synthese von (20Z)-6β-Methoxy-23-methoxymethoxy-3 alpha, 5-cyclo-5 alpha-ergost-20(22),23-dieno-28,22-lacton (Verbindung (5)):

Die Verbindung (5) wurde aus der Verbindung (3) nach einer von dem Beispiel 2 unterschiedlichen Methode synthetisiert.

5 g der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung (3), 4,1 ml Triethylamin und 440 mg 4-Pyrrolidinopyridin (PPY) wurden in 50 ml CH₂Cl₂ gelöst und dazu wurde tropfenweise (CF₃CO)₂O gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurde Wasser gegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat (AcOEt) extrahiert. Das erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 80 ml Benzol gelöst und dazu wurden 1,4 ml DBU gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss 20 Minuten erhitzt. Dann wurde die Reaktionsflüssigkeit mit einer wässrigen Lösung von KHSO₄ und mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel abdestilliert.

Man erhielt auf diese Weise 2,9 g der gewünschten Verbindung (5) als Mischung mit 630 mg der Verbindung (7), die ein Stereoisomer (Ausbeute 68%), das später noch erwähnt wird, ist. Die Verbindung (5) wurde aus der Mischung chromatografisch über einer Kieselgelsäule isoliert. F: 171 bis 172°C.
[alpha]_D -126,8° (c = 1,34, CHCl₃)Ir ny (cm^-1): 1730, 1600
NMR (CDCl₃) delta:
0,72 (3H, s, CH₃)
1,01 (3H, s, CH₃)
1,26 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
1,29 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
2,05 (3H, s, CH₃)
2,79 (1H, t, J=2,5 Hz, CH)
3,34 (3H, s, OCH₃)
3,57 (3H, s, OCH₃)
5,13 und 5,18 (jedes 1H, jedes d, J=6 Hz, OCH₂O)
MS m/z: 498 (M⁺)
Elementaranalyse
berechnet:C 74,66   H 9,30 gefunden:C 74,39   H 9,51

1,2 g der Verbindung (5), hergestellt wie oben beschrieben, wurden nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren behandelt, unter Erhalt von 1,09 g der Verbindung (6) (Ausbeute 90%).

BEISPIEL 5 Synthese von (20E)-6β-Methoxy-23-methoxymethoxy-3 alpha, 5-cyclo-5 alpha-ergost-20(22),23-dieno-28,22-lacton (Verbindung (7)):

7 g der Verbindung (4), hergestellt gemäss Beispiel 2, wurden in 100 ml Benzol gelöst und dazu wurden 2,4 ml DBU gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhielt 4,8 g der gewünschten Verbindung (7) als Mischung mit 1,7 g der Verbindung (5) (Ausbeute 69%). Die Verbindung (7) wurde aus der Mischung chromatografisch über einer Kieselgelsäule isoliert. F: 147 bis 147,5°C.
[alpha]_D +12,3° (c = 0,57, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 1730, 1610
NMR (CDCl₃) delta:
0,75 (3H, s, CH₃)
1,03 (3H, s, CH₃)
1,27 (6H, d, J=7 Hz, 2 × CH₃)
1,95 (3H, s, CH₃)
2,80 (1H, t, J=2,5 Hz, CH)
3,34 (3H, s, OCH₃)
3,56 (3H, s, OCH₃)
5,13 und 5,23 (jedes 1H, jedes d, J=6 Hz, OCH₂O)
MS m/z: 498 (M⁺)

BEISPIEL 6 Synthese von (22R)-6β-Methoxy-23-methoxymethoxy-3 alpha, 5-cyclo-5 alpha-ergost-23-eno-28,22-lacton (Verbindung (9)):

100 mg (0,2 mmol) der gemäss Beispiel 4 erhaltenen Verbindung (5) wurden in 4 ml Ethylacetat gelöst und dazu wurden 50 mg 5%-iges Rh-Al₂O₃ gegeben. Die erhaltene Suspension wurde 5 Stunden unter einer H₂-Atmosphäre (4 bar) geschüttelt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde filtriert und dann wurde das Lösungsmittel vom Filtrat abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 95 mg (Ausbeute 95%) der Verbindung (9) als farblose Kristalle mit einem F von 157 bis 158°C erhielt.
[alpha]_D +52,9° (c = 0,49, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 1740, 1650
¹HNMR (100 MHz) delta:
0,75 (3H, s, 18-H₃)
0,77 (3H, d, J=7 Hz, 21-H₃)
1,02 (3H, s, 19-H₃)
1,22 (6H, d, J=7 Hz, 26-H₃ und 27-H₃)
2,78 (1H, t, J=2,5 Hz, 6-H)
2,70-3,00 (1H, m, 25-H)
3,33 (3H, s, 6-OMe)
3,52 (3H, s, OCH₂OCH₃ )
4,86 (1H, d, J=2 Hz, 22-H)
5,05 und 5,21 (jedes 1H, jedes d, J=6 Hz, OCH₂ OCH₃)
MS m/z: 500 (M⁺)
Elementaranalyse
berechnet:C 74,36   H 9,66 gefunden:C 74,27   H 9,96

Die Reduktion unter Verwendung von 100 mg der Verbindung (4), hergestellt gemäss Beispiel 2, wurde in gleicher Weise durchgeführt wie vorher erwähnt, wobei man 93 mg der Verbindung (9) in einer Ausbeute von 93% erhielt.

BEISPIEL 7 Synthese von (22S,23S,24R)-6β-Methoxy-23-methoxymethoxy- 3 alpha,5-cyclo-5 alpha-ergostan-28,22-lacton (Verbindung (8)):

Unter Verwendung von 1,2 g der Verbindung (7), hergestellt in Beispiel 5, wurde die Reaktion in gleicher Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, unter Erhalt von 1,1 g der gewünschten Verbindung (8) in einer Ausbeute von 92%.
[alpha]_D +24,7° (c = 2,02, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 1770
NMR (CDCl₃) delta:
0,76 (3H, s, CH₃)
1,92 (3H, s, CH₃)
1,05 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
1,07 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
1,27 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
2,18 (1H, dd, J=8 Hz, 4 Hz, CH)
2,77 (1H, t, J=2,5 Hz, CH)
3,32 (3H, s, OCH₃)
3,41 (3H, s, OCH₃)
3,93 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz, CH)
4,36 (1H, dd, J=4 Hz, 2,5 Hz, CH)
4,71 und 4,73 (jedes 1H, jedes d, J=7 Hz, OCH₂O)
MS (C₃₁H₅₀O₅):
berechnet502,3657 gefunden502,3656

BEISPIEL 8 Synthese von (22S)-6β-Methoxy-23-methoxymethoxy-3 alpha, 5-cyclo-5 alpha-ergost-23-eno-28,22-lacton (Verbindung (10)):

Unter Verwendung von 100 mg (0,2 mmol) der Verbindung (7), hergestellt in Beispiel 5, wurde die Reduktion in Übereinstimmung mit dem Verfahren des Beispiels 6 durchgeführt, wobei man 97 mg der Verbindung (10) in einer Ausbeute von 97% erhielt.
[alpha]_D +24,0° (c = 0,43, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 1740, 1640
¹HNMR (100 MHz) delta:
0,75 (3H, s, 18-H₃)
0,91 (3H, d, J=7 Hz, 21-H₃)
1,02 (3H, s, 19-H₃)
1,24 (6H, d, J=7 Hz, 26-H₃ und 27-H₃)
2,78 (1H, t, J=2,5 Hz, 6-H)
2,78-3,12 (1H, m, 25-H)
3,33 (3H, s, 6-OMe)
3,55 (3H, s, OCH₂OCH₃ )
4,68 (1H, d, J=3 Hz, 22-H)
5,12 und 5,25 (jedes 1H, jedes d, J=6 Hz, OCH₂ OCH₃)
MS (C₃₁H₄₈O₅):
berechnet500,3502 gefunden500,3504

Nachfolgend werden Beispiele für die Synthese von gamma-Lactonderivaten der allgemeinen Formel (I), in denen St den Stereoidkern vom Typ B darstellt, beschrieben.

REFERENZ 2 Synthese von Brassinolid aus der Verbindung (6): (i) Herstellung von (22R,23R,24R)-22,28-Dihydroxy- 6β-methoxy-23-methoxymethoxy-3 alpha,5-cyclo- 5 alpha-ergostan (Verbindung (11)):

1,7 g der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung (6) wurden in 130 ml THF gelöst und nach Zugabe von 390 mg LiAlH₄ wurde die erhaltene Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurden 10 ml einer 25%-igen wässrigen NaOH-Lösung gegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 1,7 g der Verbindung (11) in einer Ausbeute von 98% erhielt.IR ny (cm^-1): 3400
NMR (CDCl₃) delta:
0,71 (3H, s, CH₃)
0,87 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
1,00 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
1,02 (3H, s, CH₃)
1,06 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
2,77 (1H, t, J=2,5 Hz, CH)
3,33 (3H, s, OCH₃)
3,45 (3H, s, OCH₃)
4,68 und 4,81 (jedes 1H, jedes d, J=6 Hz, OCH₂O)
MS m/z: 505 (M⁺ - 1)

(ii) Herstellung von (22R,23R,24S)-22-Hydroxy-6β- methoxy-23-methoxymethoxy-3 alpha,5-cyclo-5 alpha- ergostan (Verbindung (12)):

0,17 ml MeSO₂Cl wurden zu einer Lösung, enthaltend 1 g der Verbindung (11) und 0,3 ml Triethylamin in 30 ml CH₂Cl₂, gegeben und die erhaltene Mischung wurde 10 Minuten bei 0°C unter Eiskühlung ger+hrt. 10 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung wurden zu der Reaktionsflüssigkeit gegeben und die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.

Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Diethylether gelöst und nach Zugabe von 500 mg LiAlH₄ wurde die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden zu der Reaktionsflüssigkeit 5 ml einer wässrigen 25%-igen NaOH-Lösung gegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Nach der Behandlung durch eine Kieselgel-Säulenchromatografie wurden 810 mg der Verbindung (12) in einer Ausbeute von 84% erhalten. F: 117,5 bis 119°C.
[alpha]_D +12,1° (c = 1,19, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 3400
NMR (CDCl₃) delta:
0,73 (3H, s, CH₃)
0,87 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
0,89 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
0,93 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
0,94 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
1,03 (3H, s, CH₃)
2,77 (1H, t, J=2,5 Hz, CH)
3,33 (3H, s, OCH₃)
3,43 (3H, s, OCH₃)
3,56 (1H, d, J=9 Hz, CH)
3,59 (1H, d, J=9 Hz, CH)
4,70 und 4,72 (jedes 1H, jedes d, J=6 Hz, OCH₂O)
MS m/z: 490 (M⁺)
Elementaranalyse:
berechnetC 75,87   H 11,09 gefundenC 75,65   H 11,39

(iii) Herstellung von (22R,23R,24S)-3β,22,23- Trihydroxyergost-5-en (Verbindung (13)):

500 mg der Verbindung (12) wurden in 2 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe einer katalytischen Menge von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin wurde die Mischung 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde zu Wasser gegossen und die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.

Das erhaltene Monoacetat wurde in 15 ml Dioxan und 2,3 ml Wasser gelöst und 90 mg p-TsOH wurden zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Ethylacetat extrahiert und das erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, unter Erhalt von 410 mg 3β,22-Diol.

200 mg des erhaltenen 3β,22-Diols wurden in 10 ml einer 5%-igen KOH-Methanol-Lösung gelöst und die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 170 mg der Verbindung (13) in einer Ausbeute von 97% als farblose prismenartige Kristalle mit einem F von 206 bis 208°C erhielt.

Die verschiedenen Spektraldaten dieses Produktes stimmten mit den in der Literatur beschriebenen überein (J. Am. Chem. Soc. 102, 6580 (1980).

(iv) Herstellung von Brassinolid:

Die Überführung der Verbindung (13) in Brassinolid erfolgte gemäss der Methode, die in J. Am. Chem. Soc. 102, 6580 (1980) beschrieben wird.

REFERENZ 3 Synthese von Epibrassinolid aus der Verbindung (8): (i) Herstellung von (22S,23S,24S)-22,28-Dihydroxy- 6β-methoxy-23-methoxymethoxy-3 alpha,5-cyclo- 5 alpha-ergostan (Verbindung (14)):

Unter Verwendung von 1,1 g der Verbindung (8), erhalten gemäss Beispiel 7, wurde die gleiche Umsetzung wie in Stufe (i) der Referenz 2 durchgeführt. Dabei wurden 1,1 g der Verbindung (14) in einer Ausbeute von 99% erhalten.IR ny (cm^-1): 3400
NMR (CDCl₃) delta:
0,75 (3H, s, CH₃)
1,02 (3H, s, CH₃)
1,03 (9H, d, J=7 Hz, 3 × CH₃)
2,77 (1H, t, J=2,5 Hz, CH)
3,23 (3H, s, OCH₃)
3,45 (3H, s, OCH₃)
4,70 und 4,77 (jedes 1H, jedes d, J=6 Hz, OCH₃O)
MS m/z: 505 (M⁺ - 1)

(ii) Herstellung von (22S,23S,24R)-22-Hydroxy-6β- methoxy-23-methoxymethoxy-3 alpha,5-cyclo- 5 alpha-ergostan (Verbindung (15)):

Unter Verwendung von 1,1 g der Verbindung (14) wurde die Umsetzung der Stufe (ii) von Referenz 2 durchgeführt. Dabei erhielt man 863 mg der Verbindung (15) in einer Ausbeute von 80%.
[alpha]_D +29,5° (c = 1,06, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 3400
NMR (CDCl₃) delta:
0,75 (3H, s, CH₃)
0,89 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
0,91 (3h, d, J=7 Hz, CH₃)
0,96 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
1,02 (3H, s, CH₃)
1,03 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
2,77 (1H, t, J=2,5 Hz, CH)
3,32 (3H, s, OCH₃)
3,43 (3H, s, OCH₃)
3,64 (1H, dd, J=6 Hz, 2,5 Hz, CH)
4,67 und 4,73 (jedes 1H, jedes d, J=6 Hz, OCH₂O)
MS m/z: 489 (M¹ - 1)

(iii) Herstellung von (22S,23S,24R)-3β,22,23- Trihydroxyergost-5-en (Verbindung (16)):

Unter Verwendung von 1,1 g der Verbindung (15) wurde die Umsetzung gemäss Stufe (iii) von Referenz 2 durchgeführt. Man erhielt 752 mg der Verbindung (16) in einer Ausbeute von 80%, F: 165,5 bis 167°C.
[alpha]_D -44,6° (c = 0,69, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 3400
NMR (CDCl₃) delta:
0,71 (3H, s, CH₃)
0,88 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
0,91 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
0,97 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
1,01 (3H, s, CH₃)
1,02 (3H, d, J= 7 Hz, CH₃)
3,60 (1H, dd, J=3 Hz, 3 Hz, CH)
3,73 (1H, dd, J=4 Hz, 3 Hz, CH)
MS m/z: 432 (M⁺)
Elementaranalyse:
berechnetC 77,72   H 11,18 gefundenC 77,36   H 11,28

(iv) Herstellung von (22S,23S,24R)-22,23- Isopropylidendioxy-5 alpha-ergost-2-en-6-on (Verbindung (17)):

20 mg p-TsOH wurden zu einer Lösung, enthaltend 160 mg der Verbindung (16) in 2 ml Aceton, gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 20 ml Ethylacetat gegeben. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.

Der Rückstand wurde in 2 ml Pyridin gelöst und dazu wurden 0,06 ml MeSO₂Cl gegeben und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.

Der erhaltene Rückstand wurde in 3 ml THF gelöst und 1 ml einer BH₃-THF-Lösung wurde zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurden 0,5 ml einer 10%-igen wässrigen NaOH-Lösung und 0,7 ml 30%-iges H₂O₂ zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.

Der Rückstand wurde in 8 ml CH₂Cl₂ gelöst und dazu wurden 150 mg Pyridinchlorochromat (PCC) gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurden 20 ml Diethylether gegeben und die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Der erhaltene Rückstand wurde in 3 ml DMF gelöst und dazu wurden 54 mg LiBr gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde auf 130°C erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde dann in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet und anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Nach der Behandlung des Rückstandes durch Kieselgel-Säulenchromatografie wurden 95 mg der Verbindung (17) in einer Ausbeute von 63% und einem F von 181 bis 182°C erhalten.
[alpha]_D + 0,9° (c = 0,21, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 1710
NMR (CDCl₃ delta:
0,70 (3H, s, CH₃)
0,71 (3H, s, CH₃)
1,34 (3H, s, CH₃)
1,37 (3H, s, CH₃)
MS (C₃₀H₄₆O₄):
berechnet470,3398 gefunden470,3388

(v) Herstellung von (22S,23S,24R)-2 alpha,3 alpha, 22,23-tetrahydroxy-5 alpha-ergostan-6-on (Verbindung (18)):

75 mg der Verbindung (17) wurden in 5 ml ^tBuOH-THF-H₂O (10 : 8 : 1) gelöst und dazu wurden 56 mg N-Methylmorpholin und 7,5 mg OsO₄ gegeben und die so erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃- Lösung und einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert.

Der Rückstand wurde in 2 ml Essigsäure-0,7 ml H₂O gelöst und die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert. Nach einer Kieselgel-Säulenchromatografie erhielt man 62 mg der Verbindung (18) in einer Ausbeute von 84%.

Die Spektraldaten der Verbindung (18) stimmten mit denen, die in der Literatur beschrieben werden (J. Org. Chem. 44, 5003 (1979)) überein.

(vi) Herstellung von Epibrassinolid:

Die Überführung der Verbindung (18) in Epibrassinolid erfolgte nach der in J. Am. Chem. Soc. 102, 6580 (1980) beschriebenen Methode.

REFERENZ 4 Synthese von (2R,3S)-6,6-Ethylendioxy-2,3-isopropylidendioxy- 5 alpha-pregn-5-en-20-on (Verbindung (1′)):

(2R,3S)-6,6-Ethylendioxy-2,3-isopropylidendioxy-5 alpha- pregn-5-en-20-on (Verbindung (1′)), welche eine der Ausgangsverbindungen ist, wurde nach dem folgenden Reaktionsverfahren synthetisiert:

(i) Synthese von 20 R/S-Acetoxy-5 alpha-pregn-2-en- 6-on (Verbindung (k)):

26 ml einer wässrigen 5%-igen KOH-Lösung wurden zu 400 ml einer Lösung aus Methanol, enthaltend 12 g 3β,20 xi-Diacetoxy-5 alpha-pregn-6-on (j) (beschrieben in J. Org. Chem. 51, 2932 (1986)) gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurde unter Kühlung mit Eis zur Neutralisation 10%-ige HCl gegeben. Die neutralisierte Reaktionsflüssigkeit wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel anschliessend abdestilliert. Der Rückstand wurde in 90 ml Pyridin gelöst und dazu wurden unter Eiskühlung 2,9 ml MsCl gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurde eine gesättigte wässrigen NaHCO₃-Lösung gegeben und die erhaltene Mischung wurde mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel anschliessend abdestilliert. Der Rückstand wurde in 190 ml DMF gelöst und dazu wurden 6 g LiBr gegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung gegeben und die Mischung wurde anschliessend mit Benzol extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde anschliessend abdestilliert. Nach einer Kieselgel-Säulenchromatografie wurden 8,45 g der gewünschten Verbindung (k) in einer Ausbeute von 80% erhalten.
IR ny (cm^-1): 1710, 1720

(ii) Synthese von (2R,3S,10R/S)-20-Acetoxy-2,3- isopropylidendioxy-5 alpha-pregn-6-on (Verbindung (l)):

8 g der gemäss dem vorstehenden Verfahren erhaltenen Verbindung (k) wurden in 200 ml einer Mischung aus tBuOH-THF-H₂O (10 : 8 : 1) gelöst und dazu wurden 9 g N-Methylmorpholin-N-oxid sowie 985 mg OsO₄ gegeben und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Die Reaktionsflüssigkeit wurde dann mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHSO₃-Lösung und dann mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel anschliessend abdestilliert.

Der Rückstand wurde in 200 ml Aceton gelöst und dazu wurden 20 g p-TsOH gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung gegeben und die Mischung wurde mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und Trocknen über Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel abdestilliert.

Nach einer Kieselgel-Säulenchromatografie-Behandlung erhielt man 8,05 g der gewünschten Verbindung (1) in einer Ausbeute von 85%.IR ny (cm^-1): 1710, 1720

(iii) Synthese von Verbindung (1′):

200 mg p-TsOH wurden zu 40 ml einer Lösung, enthaltend 7 g der vorstehend erhaltenen Verbindung (1) in 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurde dann eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung gegeben und die Mischung wurde mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.

Der Rückstand wurde in 100 ml einer 5%-igen KOH-MeOH- Lösung gelöst und die so erhaltene Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde dann mit 10%-iger HCl neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde anschliessend abdestilliert. Der Rückstand wurde in 200 ml CH₂Cl₂ gelöst und 6,2 g PCC wurden dazugegeben und die Mischung wurde dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Nach einer Kieselgel-Säulenchromatografie wurden 5,6 g der gewünschten Verbindung (1′) in einer Ausbeute von 88% erhalten.IR ny (cm^-1): 1700
NMR (CDCl₃) delta:
0,62 (s, 3H, Me)
0,84 (s, 3H, Me)
1,32 (s, 3H, Me)
1,48 (s, 3H, Me)
2,12 (s, 3H, Me)
3,72-4,00 (m, 4H, -OCH₂CH₂O-)
4,19 (s, 1H, 2-H)
4,27 (s, 1H, 3-H)
MS m/z: 432 (M⁺)

BEISPIEL 9 Synthese von (2R,3S,20R,22R)-6,6-Ethylendioxy-20-hydroxy- 2,3-isopropylidendioxy-23-methoxymethoxy-5 alpha-ergost- 23-eno-28,22-lacton (Verbindung (3′)):

24 ml einer wasserfreien THF-Lösung von 2,4 g der in der vorstehend erwähnten Referenz 2 erhaltenen Verbindung (1′) wurden tropfenweise bei -78°C zu 36 ml einer wasserfreien THF-Lösung von 2,4-Dilithiooxy-3-isopropylfuran, hergestellt aus 3,8 g 3-Isopropyltetronsäure, die nach der vorerwähnten Referenz 1 erhalten wurde, und Lithioisopropylamid, gegeben. Die Reaktionsflüssigkeit wurde 1 Stunde unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von -78°C gerührt.

20 ml einer gesättigten wässrigen NH₄Cl-Lösung wurden zu der Reaktionsflüssigkeit gegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die extrahierte Flüssigkeit wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.

Der Rückstand wurde in 42 ml DMF gelöst und dazu wurden 1,5 g K₂CO₃ gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden bei einer Temperatur von 100°C gerührt. Dann wurden 0,46 ml Chloromethylether zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei 50°C gerührt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurde Ethylacetat gegeben und die Mischung wurde mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel anschliessend abdestilliert.

Nach einer Kieselgel-Säulenchromatografie wurden 30 g der Verbindung (3′) mit der folgenden Struktur

in einer Ausbeute von 88% erhalten.[alpha] + 33,07° (c = 1,01, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 3400, 1740, 1660
NMR (CDCl₃) delta:
0,83 (s, 3H, Me)
0,87 (s, 3H, Me)
1,19 (s, 3H, Me)
1,23 (d, J=7 Hz, 2 × Me)
1,33 (s, 3H, Me)
1,49 (s. 3H, Me)
2,85-295 (m, 1H, 25-H)
3,53 (s, 3H, OCH₃)
3,70-4,00 (m, 4H, -OCH₂CH₂O-)
4,10 (1H, br 2-H)
4,27 (1H, br s, 3-H)
4,65 (s, 1H, 22-H)
5,06 und 5,44 (jedes 1H, jedes d, J=6 Hz, OCH₂O)
MS m/z: 618 (M⁺)
hohes MS (C₃₅H₅₄O₉):
berechnet618,3765 gefunden618,3759

BEISPIEL 10 Synthese von (2R,3S,20Z)-6,6-Ethylendioxy-2,3- isopropylidendioxy-23-methoxymethoxy-5 alpha-ergost- 20(22),23-dieno-28,22-lacton (Verbindung (5′)):

1,35 ml (CF₃CO)₂O wurden unter Eiskühlung zu 20 ml einer CH₂Cl₂-Lösung gegeben, die die Verbindung (3′), erhalten nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren, 0,93 ml Triethylamin und 141 mg PPY enthielt, gegeben und die so erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung gegeben und die Mischung wurde mit Benzol extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in 60 ml Benzol gelöst und dazu wurden 0,72 ml DBU gegeben und die Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Benzol extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.

Nach einer Kieselgel-Säulenchromatografie-Behandlung erhielt man 787 ml der Verbindung (5′) in einer Ausbeute von 81%. Die Verbindung (5′) hatte die folgende Strukturformel

[alpha] -27,80° (c = 1,09, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 1730, 1600
NMR (CDCl₃) delta:
0,67 (3H, s, Me)
0,83 (3H, s, Me)
1,25 (3H, d, J=7 Hz, Me)
1,28 (3H, d, J=7 Hz, Me)
1,32 (3H, s, Me)
1,48 (3H, s, Me)
2,04 (3H, s, Me)
2,90-3,05 (1H, m, 25-H)
3,56 (3H, s, Me)
3,70-4,00 (4H, m, -OCH₂CH₂O-)
4,10 (1H, br 2-H)
4,27 (1H, br s, 3-H)
5,17 und 5,20 (jedes 1H, jedes d, J=6 Hz, -OCH₂O-)
MS m/z: 600 (M⁺)
hohes MS (C₃₅H₅₂O₈):
berechnet600,3660 gefunden600,3645

BEISPIEL 11 Synthese von (2R,3S,22R,23R,24S)-6,6-Ethylendioxy-2,3- isopropylidendioxy-23-methoxymethoxy-5 alpha-ergostano- 28,22-lacton (Verbindung (6′)):

200 mg 5%-iges Rh-Al₂O₃ wurden zu 20 ml einer Ethylacetat-Lösung, enthaltend 500 mg der Verbindung (5′), erhalten nach dem Verfahren gemäss Beispiel 10, gegeben und die Mischung wurde 15 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre (7 bar) geschüttelt. Nach dem Filtrieren der Reaktionsflüssigkeit wurde das Lösungsmittel von dem Extrakt abdestilliert, wobei man 460 mg (Ausbeute 92%) einer Verbindung mit der folgenden Strukturformel erhielt:

[alpha] +43,33° (c = 0,57, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 1760
NMR (CDCl₃) delta:
0,71 (s, 3H, Me)
0,83 (s, 3H, Me)
1,07 (d, 3H, J=7 Hz, Me)
1,14 (d, 3H, J=7 Hz, Me)
1,24 (d, 3H, J=7 Hz, Me)
1,33 (s, 3H, Me)
1,48 (s, 3H, Me)
2,10-2,20 (1H, m, H)
2,28 (1H, dd, J=8,5 Hz, H)
3,41 (3H, s, Me)
3,70-4,00 (4H, m, -OCH₂CH₂O)
4,10 (1H, br 2-H)
4,22 (1H, dd, J=3,5, 1,5 Hz, 23-H)
4,27 (1H, br s, 3-H)
4,32 (1H, dd, J=5,35 Hz, 22-H)
4,67 und 4,73 (jedes 1H, jedes d, J=6 Hz, -OCH₂O)
MS m/z: 604 (M⁺)
hohes MS (C₃₅H₅₆O₈):
berechnet604,3973 gefunden604,3972

Anschliessend werden Beispiele für die Synthese von gamma-Lactonderivaten, entsprechend der oben erwähnten allgemeinen Formel (I), in denen R⁷ eine Methylgruppe ist und die als Ausgangsmaterial für die Synthese von Bisnorbrassinolid verwendet werden können, beschrieben.

Die Reaktion ist in diesem Fall die folgende:

REAKTIONSVERFAHREN

BEISPIEL 12 Synthese von (20R,22R)-20-Hydroxy-6β-methoxy-23- methoxymethoxy-3 alpha,5-cyclo-5 alpha-24-norcholest-23- eno-26,22-lacton (Verbindung (21)) und (20R,22S)-Isomer (Verbindung (24)): (i) Herstellung von 3-Methyltetronsäure (Verbindung (19)):

100 g alpha-Methylacetoessigsäureethylester wurden in 350 ml CHCl₃ gelöst und dazu wurde unter Eiskühlung eine Lösung aus 117 g (0,73 mol) Br₂ in 117 g CHCl₃ gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde 2 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach dem Kühlen des Rückstandes wurden die ausgefallenen Kristalle mit Hexan gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.

Man erhielt 54 g (Ausbeute 68%) der Verbindung (19) als farblose nadelförmige Kristalle mit einem F von 189 bis 190°C. Der Schmelzpunkt und die verschiedenen Spektralcharakteristika entsprachen den in J. Chem. Soc. 1955, 588, beschriebenen Daten.

(ii) Synthese der Verbindungen (21) und (24):

10 g (87,7 mmol) der Verbindung (19), hergestellt wie oben, wurden in 80 ml THF gelöst und bei einer Temperatur von -78°C wurde eine Lösung, enthaltend LiN(Isopropyl)₂ (175,4 mmol) in 80 ml THF, zugegeben und weiterhin wurde eine Lösung aus 80 ml THF und 6 g (18,2 mmol) 6β-Methoxy- 3 alpha,5-cyclo-pregn-20-on(1) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Eine gesättigte wässrige NH₄Cl-Lösung wurde zu der Reaktionsflüssigkeit gegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.

Die so erhaltene Mischung der Verbindungen (20) und (23) wurde in 100 ml DMF gelöst und dazu wurden 3 g (21,7 mmol) K₂CO₃ gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden auf 70°C erhitzt. Anschliessend wurden 1,61 ml (19,94 mmol) MeOCH₂Cl zu der Mischung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 10 Minuten bei 50°C gerührt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurden 200 ml Ethylacetat gegeben. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wässrigen KHSO₄-Lösung und dann mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert. Nach einer Kieselgel-Säulenchromatografie wurden 6,53 g der Verbindung (21) als Benzoleluat (Ausbeute 74%) als farblose prismenartige Kristalle mit einem F von 131,5 bis 133°C (Methanol) erhalten.
[alpha]_D +20,08° (c = 0,87, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 1750, 1660
NMR (CDCl₃) delta:
0,93 (3H, s, 18-H₃)
1,02 (3H, s, 19-H₃)
1,20 (3H, s, 21-H₃)
1,93 (3H, d, J=1 Hz, 27H₃)
2,76 (1H, t, J=2,5 Hz, 6-H)
3,32 (3H, s, 6-OMe)
3,55 (3H, s, OCH₂OMe)
4,57 (1H, d, J=1 Hz, 22-H)
5,29 und 5,37 (jedes 1H, jedes d, J=6 Hz, -OCH₂ OMe)
MS m/z: 488 (M⁺)
Elementaranalyse für C₂₉H₄₄O₆
berechnet:C 71,28   H 9,08 gefunden:C 71,27   H 9,27

Zusätzlich wurden 1,08 g (Ausbeute 12%) der Verbindung (24) aus dem Benzoleluat in Form eines farblosen amorphen Feststoffes gewonnen.[alpha] +18,18° (c = 1,11, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 1750, 1660
¹NMR (100 MHz) delta:
0,93 (3H, s, 18-H₃)
1,02 (3H, s, 19-H₃)
1,19 (3H, s, 21-H₃)
1,94 (3H, d, J=1 Hz, 27H₃)
2,76 (1H, t, J=2,5 Hz, 6-H)
3,33 (3H, s, 6-OMe)
3,56 (3H, s, OCH₂OMe)
4,59 (1H, d, J=1 Hz, 22-H)
5,23 und 5,34 (jedes 1H, jedes d, J=6 Hz, -OCH₂ OMe)
MS (C₂₉H₄₄O₆):
berechnet488,3135 gefunden488,3104

BEISPIEL 13 Synthese von (20Z)-6β-Methoxy-23-methoxymethoxy-3 alpha, 5-cyclo-5 alpha-24-norcholest-20(22),23-dieno-26,22-lacton (Verbindung (25)) und (20E)-Isomer (Verbindung (26)):

6,5 g (13,1 mmol) der Verbindung (21), die nach dem Verfahren gemäss Beispiel 12 erhalten wurde, 5,55 ml (40 mmol) Triethylamin und 590 mg (4 mmol) 4-Pyrrolidinopyridin wurden in 100 ml CH₂Cl₂ gelöst und dazu wurden tropfenweise 5,65 ml (40 mmol) (CF₃CO)₂O gegeben. Nach 1-stündigem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wurde diese in Eiswasser gegossen und die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert.

Der Extrakt wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 7.24 g der Verbindung (22) in einer Ausbeute von 93% erhalten.IR ny (cm^-1): 1780, 1750, 1660
¹NMR (100 MHz) delta:
0,87 (3H, s, 18-H₃)
1,01 (3H, s, 19-H₃)
1,73 (3H, s, 21-H₃)
1,96 (3H, d, J=1 Hz, 27H₃)
2,76 (1H, t, J=2,5 Hz, 6-H)
3,31 (3H, s, 6-OMe)
3,52 (3H, s, OCH₂OMe)
5,21 (3H, br s, OCH₂OMe und 22-H)
MS (C₃₁H₄₃O₇F₃):
berechnet584,2948 gefunden584,2959

7,25 g (12,4 mmol) der Verbindung (22), erhalten in der vorher beschriebenen Weise, und 2,08 ml (13,6 mmol) DBU wurden in 200 ml Benzol gelöst und die erhaltene Lösung wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen der Reaktionsflüssigkeit wurde diese mit einer gesättigten wässrigen KHSO₄-Lösung und mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.

Nach einer Behandlung durch Kieselgel-Säulenchromatografie erhielt man 4,67 g der Verbindung (25) in einer Ausbeute von 80% aus dem Benzoleluat in Form von farblosen, prismenartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 175°C (MeOH-CH₂Cl₂).
[alpha]_D -134,1° (c = 1,32, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 1730, 1620
¹NMR (100 MHz) delta:
0,72 (3H, s, 18-H₃)
1,01 (3H, s, 19-H₃)
2,00 (3H, s, 27-H₃)
2,06 (3H, s, 21-H₃)
2,77 (1H, t, J=2,5 Hz, 6-H)
3,33 (3H, s, 6-OMe)
3,54 (3H, s, OCH₂OMe)
5,27 und 5,35 (jedes 1H, jedes d, J=6 Hz, OCH₂ OMe)
Elementaranalyse:
berechnetC 74,01   H 9,00 gefundenC 73,74   H 9,23

Darüber hinaus wurden 0,41 g (Ausbeute 7%) der Verbindung (26) aus dem Benzoleluat in Form eines farblosen amorphen Feststoffes erhalten.
[alpha]_D +10,0° (c = 1,09, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 1730, 1620
¹HNMR (100 MHz) delta:
0,75 (3H, s, 18-H₃)
1,03 (3H, s, 19-H₃)
1,96 (3H, s, 21-H₃)
2,00 (3H, s, 25-H₃)
2,77 (1H, t, J=2,5 Hz, 6-H)
3,34 (3H, s, 6-OMe)
3,54 (3H, s, OCH₂OMe)
5,25 und 5,34 (jedes 1H, jedes d, J=6 Hz, OCH₂ OMe)
MS (C₂₉H₄₂O₅):
berechnet470,3032 gefunden470,3033

BEISPIEL 14 Synthese von (22R,23R,25S)-6β-Methoxy-23-methoxymethoxy- 3 alpha,5-cyclo-5 alpha-norcholestano-26,22-lacton (Verbindung (27)):

500 mg (1,06 mmol) der Verbindung (25), erhalten nach der Verfahrensweise gemäss Beispiel 13, wurden in Ethylacetat gelöst und dazu wurden 300 mg 5%-iges Rh-Al₂O₃ gegeben und die Mischung wurde 13 Stunden in einer H₂-Gas-Atmosphäre von 7 bar geschüttelt. Nach dem Filtrieren der Reaktionsflüssigkeit wurde das Lösungsmittel vom Filtrat abdestilliert, wobei man 464 mg der Verbindung (27) in einer Ausbeute von 92% als farblosen amorphen Feststoff erhielt.
[alpha]_D +36,31° (c = 1,03, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 1770
¹HNMR (400 MHz) delta:
0,76 (3H, s, 18-H₃)
1,02 (3H, s, 19-H₃)
1,14 (3H, d, J=7 Hz, 21-H₃ oder 27H₃)
1,24 (3H, d, J=7 Hz, 21-H₃ oder 27-H₃)
1,14 (3H, d, J=7 Hz, 21-H₃ oder 27-H₃)
2,70 (1H, m, 25-H)
2,78 (1H, t, J=2,3 Hz, 6-H)
3,33 (3H, s, 6-OMe)
3,42 (3H, s, OCH₂OMe)
4,31 (1H, dd, J=8,4 Hz, 23-H)
4,38 (1H, dd, J=4 Hz, 1,5 Hz, 22-H)
4,62 und 4,68 (jedes 1H, jedes d, J=7 Hz, OCH₂ OCH₃)
MS (C₂₉H₄₆O₃):
berechnet474,3368 gefunden474,3345

Die Verbindung (27), die in dem vorhergehenden Beispiel 11 hergestellt wurde, kann in das Bisnorbrassinolid genauso wie bei der Synthese von Brassinolid aus der vorerwähnten Verbindung (6) überführt werden und zwar nach dem nachfolgend beschriebenen Reaktionsverfahren, das später ausführlich beschrieben wird.

REFERENZ 5 Synthese von Bisnorbrassinolid aus der Verbindung (27): (i) Herstellung von (22R,23R,25R)-22,26-Dihydroxy- 23-methoxymethoxy-6β-methoxy-3 alpha,5-cyclo- 24-norcholestan (Verbindung (28)):

300 mg (0,63 mmol) der Verbindung (27) wurden in 20 ml THF gelöst und dazu wurden 72 mg (1,9 mmol) LiAlH₄ gegeben und die erhaltene Mischung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurde eine 25%-ige wässrige NaOH-Lösung gegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und dann mit Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, wobei man 300 mg der Verbindung (28) in einer Ausbeute von 99% als farblosen amorphen Feststoff erhielt.IR ny (cm^-1): 3400
¹NMR (400 MHz) delta:
0,72 (3H, s, 18-H₃)
0,90 (3H, d, J=7 Hz, 21-H₃ oder 27-H₃)
1,02 (3H, s, 19-H₃)
1,12 (3H, d, J=7 Hz, 21-H₃ oder 27-H₃)
2,78 (1H, t, J=2,3 Hz, 6-H)
3,33 (3H, s, 6-OMe)
3,45 (3H, s, OCH₂OMe)
3,56-3,78 (4H, m, 22-H, 23-H und 26-H₂)
4,66 und 4,81 (jedes 1H, jedes d, J=7 Hz, OCH₂ OMe)
MS m/z: 463 (M⁺ - 15)

(ii) Herstellung von (22R,23R,25S)-22-Acetoxy-6β- methoxy-23-methoxymethoxy-3 alpha,5-cyclo- 5 alpha-24-norcholestan (Verbindung (31)):

300 mg (0,63 mmol) der Verbindung (28) und 0,094 ml (0,67 mmol) Triethylamin wurden in 10 ml CH₂Cl₂ gelöst und dazu wurden 0,052 ml (0,67 mmol) MsCl unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann wurde eine gesättigte wässrige NaHCO₃-Lösung zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.

Die erhaltene Verbindung (29) wurde in Diethylether (15 ml) gelöst und dazu wurden 116 mg (3,14 mmol) LiAlH₄ gegeben und die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurde eine wässrige, 25%-ige NaOH-Lösung gegeben und anschliessend erfolgte eine Extraktion mit Ethylacetat.

Das Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 243 mg der Verbindung (30) erhielt.

Die Verbindung (30) wurde in eine Mischung aus Essigsäureanhydrid (1 ml)-Pyridin (5 ml) gegeben und eine katalytische Menge von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin wurde dazugegeben und die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde zu Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschliessend abdestilliert. Nach einer Kieselgel-Säulenchromatografie wurden 260 mg der Verbindung (30) im Eluat von CH₂Cl₂-CHCl₃ (3:1V/V) als amorpher Feststoff mit einer gelblichen Farbe erhalten.
[alpha]_D +32,19° (c = 1,26, CHCl₃)IR ny (cm^-1): 1730
¹HNMR (400 MHz) delta:
0,73 (3H, s, 18-H₃)
0,94 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
0,96 (3H, d, J=7 Hz, CH₃)
1,01 (3H, d, J=Hz, CH₃)
1,02 (3H, s, 19-H₃)
2,07 (3H, s, COCH₃)
2,76 (1H, t, J=2,3 Hz, 6-H)
3,32 (3H, s, 6-OMe)
3,37 (3H, s, OCH₂OMe)
3,85 (1H, t, J=9 Hz, 23-H)
4,55 und 4,68 (jedes 1H, jedes d, J=7 Hz, OCH₂ OMe)
5,13 (1H, d, J=9 Hz, 22-H)
MS (C₃₁H₅₂O₅):
berechnet504,3828 gefunden504,3815

(iii) Herstellung von (22R,23R)-3β,22,23-Trihydroxy- 24-norcholest-5-en (Verbindung (33)):

130 mg (0,26 mmol) der Verbindung (31) wurden in einer Mischung uas 4 ml Dioxan und 0,6 ml H₂O gelöst und dazu wurden 13 mg TsOH gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei 80°C erwärmt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurden 20 ml Ethylacetat gegeben und anschliessend wurde die Mischung mit einer gesättigten wässrigen NaHCO₃-Lösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die Reaktionsflüssigkeit wurde dann über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.

100 mg der erhaltenen Verbindung (32) wurden in 4 ml 5%-igem KOH-MeOH gelöst und 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt.

Zu der Reaktionsflüssigkeit wurden 30 ml Ethylacetat gegeben und dann wurde mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen. Die Reaktionsflüssigkeit wurde über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.

Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Methanol- Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 73 mg farbloser Kristalle mit einem F von 218 bis 220°C (Literaturdaten 219 bis 221°C) in einer Ausbeute von 84% erhielt.

Die verschiedenen Spektraldaten dieses Produktes stimmten mit den Literaturdaten (Phytochemistry, 1984, 23, 525) überein.

(iv) Herstellung von 26,27-Bisnorbrassinolid:

Die Überführung der Verbindung (33) in Bisnorbrassinolid wurde nach der in J. Am. Chem. Soc. 102, 6580 (1980), beschriebenen Methode durchgeführt.

Die erfindungsgemässen gamma-Lactonderivate können leicht nach ihrer Reduktion in bekannter Weise in Brassinolid, Epibrassinolid oder Bisnorbrassinolid überführt werden und sind infolgedessen wichtige Ausgangsmaterialien für die Synthese von Brassinolidderivaten oder Epinorbrassinolidderivaten.

Claims (21)

1. gamma-Lactonderivate der allgemeinen Formel (I) worin, wenn R¹ eine Methylgruppe ist, R² Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluoracetoxylgruppe ist und R² mit R³ unter Ausbildung einer pi-Bindung verbunden sein können;
wenn R¹ mit R² eine Methylengruppe bildet, R³ Wasserstoff bedeutet;
R⁴ und R⁶ jeweils Wasserstoff bedeuten oder unter Ausbildung einer pi-Bindung miteinander verbunden sind;
R⁵ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeutet;
R⁷ Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet; und
St ein Steroidkern, dargestellt durch die folgenden Formeln (A) oder (B) ist

2. gamma-Lactonderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gamma-Lactonderivat (22R)-20,23-Dihydroxy-6β-methoxy- 3 alpha,5-cyclo-5 alpha-ergost-23-eno-28,22-lacton ist.

3. gamma-Lactonderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gamma-Lactonderivat (22R)-20-Hydroxy-6β-methoxy-23- methoxymethoxy-3 alpha,5-cyclo-5 alpha-ergost-23-eno- 28,22-lacton ist.

4. gamma-Lactonderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gamma-Lactonderivat (22R)-6β-Methoxy-23-methoxymethoxy- 3 alpha,5 cyclo-5 alpha-ergost-20(21),23-dieno- 28,22-lacton ist.

5. gamma-Lactonderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gamma-Lactonderivat (22R,23R,24S)-6β-Methoxy-23- methoxymethoxy-3 alpha,5-cyclo-5 alpha-ergostano- 28,22-lacton ist.

6. gamma-Lactonderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gamma-Lactonderivat (20Z)-6β-Methoxy-23-methoxymethoxy- 3 alpha,5-cyclo-5 alpha-ergost-20(22),23-dieno- 28,22-lacton ist.

7. gamma-Lactonderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gamma-Lactonderivat (20E)-6β-Methoxy-23-methoxymethoxy- 3 alpha,5-cyclo-5 alpha-ergost-20(22),23-dieno-28,22- lacton ist.

8. gamma-Lactonderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gamma-Lactonderivat (22S,23S,24R)-6β-Methoxy-23- methoxymethoxy-3 alpha,5-cyclo-5 alpha-ergostano-28,22- lacton ist.

9. gamma-Lactonderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gamma-Lacton (22R)-6β-Methoxy-23-methoxymethoxy- 3 alpha,5-cyclo-5 alpha-ergost-28-eno-28,22-lacton ist.

10. gamma-Lactonderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gamma-Lacton (22S)-6β-methoxy-23-methoxymethoxy- 3 alpha,5-cyclo-5 alpha-ergost-23-eno-28,22-lacton ist.

11. gamma-Lactonderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gamma-Lactonderivat (20R,22R)-20-Hydroxy-6β-methoxy- 23-methoxymethoxy-3 alpha,5-cyclo-5 alpha-24- norcholest-23-eno-26,22-lacton ist.

12. gamma-Lactonderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gamma-Lacton (20R,22S)-20-Hydroxy-6β-methoxy-23- methoxymethoxy-3 alpha,5-cyclo-5 alpha-24-norcholest- 23-eno-26,22-lacton ist.

13. gamma-Lactonderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gamma-Lactonderivat (20Z)-6β-Methoxy-23-methoxymethoxy- 3 alpha,5-cyclo-5 alpha-24-norcholest-20(22),23-dieno- 26,22-lacton ist.

14. gamma-Lactonderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gamma-Lactonderivat (20E)-6β-Methoxy-23-methoxymethoxy- 3 alpha,5-cyclo-5 alpha-24-norcholest-20(22),23- dieno-26,22-lacton ist.

15. gamma-Lactonderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gamma-Lactonderivat (22R),23R,25S)-6β-Methoxy-23- methoxymethoxy-3 alpha,5-cyclo-5 alpha-24-norcholestano- 26,22-lacton ist.

16. gamma-Lactonderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gamma-Lactonderivat (2R,3S,20R,22R)-6,6-Ethylendioxy- 20-hydroxy-2,3-isopropylidendioxy-23-methoxymethoxy- 5 alpha-ergost-23-eno-28,22-lacton ist.

17. gamma-Lactonderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gamma-Lactonderivat (2R,3S,20Z)-6,6-ethylendioxy-2,3- isopropylidendioxy-23-methoxymethoxy-5 alpha-ergost- 20(22),23-dien-28,22-lacton ist.

18. gamma-Lactonderivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gamma-Lactonderivat (2R,3S,22R,23R,24S)-6,6- ethylendioxy-2,3-isopropylidendioxy-23-methoxymethoxy- 5 alpha-ergostano-28,22-lacton ist.

19. Verfahren zur Herstellung von gamma-Lactonderivaten der allgemeinen Formel (I) worin, wenn R¹ eine Methylgruppe ist, R² Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluoroacetyloxygruppe ist und R² mit R³ unter Ausbildung einer pi-Bindung verbunden sein können;
wenn R¹ mit R² eine Methylengruppe bildet, R³ Wasserstoff bedeutet;
R⁴ und R⁶ jeweils Wasserstoff bedeuten oder unter Ausbildung einer pi-Bindung miteinander verbunden sind;
R⁵ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeutet;
R⁷ Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet; und
St ein Steroidkern, dargestellt durch die folgenden Formeln (A) oder (B) ist dadurch gekennzeichnet, dass man folgende Stufen durchführt:

• (1) Umsetzen eines Steroidderivates der allgemeinen Formel (II) worin St die vorher angegebene Bedeutung hat, mit einem Tetronsäurederivat der allgemeinen Formel (III) worin R⁵ und R⁷ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, unter Ausbildung eines tertiären Alkohols der allgemeinen Formel (IV) worin R⁵, R⁷ und St die vorher angegebenen Bedeutungen haben;
• (2)
  • (i) Dehydratisieren des tertiären Alkohols und dann Reduzieren einer Verbindung, die erhältlich ist aus dem Dehydratationsprodukt der allgemeinen Formel (V) worin R⁵, R⁷ und St die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und dann Reduzieren der so erhaltenen Verbindung, oder
  • (ii) Entfernen der Hydroxylgruppe des tertiären Alkohols durch eine Überführung des tertiären Alkohols in das entsprechende Trifluoroacetat unter Ausbildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) worin R⁵, R⁷ und St die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und dann Reduzieren der erhaltenen Verbindung unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) worin R⁵, R⁷ und St die vorher angegebenen Bedeutungen haben, während die Verbindung der allgemeinen Formel (V) isomerisiert wird, unter Ausbildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) worin R⁵, R⁷ und St die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und anschliessendes Reduzieren der so erhaltenen Verbindung unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) worin R⁵, R⁷ und St die vorher angegebenen Bedeutungen haben.

20. Verfahren zum selektiven Herstellen eines Stereoisomers eines Steroidderivates der allgemeinen Formel (XII) worin R⁷ Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet, mit hoher optischer Reinheit, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren folgende Stufen umfasst:

• (1) Umsetzen eines Steroidderivates der allgemeinen Formel (II) worin St ein Steroidkern der nachfolgenden Formeln (A) oder (B) ist ist, mit einem Tetronsäurederivat der allgemeinen Formel (III) worin R⁵ Wasserstoff ist oder eine Schutzgruppe für Hydroxylgruppen bedeutet und R⁷ die vorher angegebene Bedeutung hat, unter Erhalt eines tertiären Alkohols der allgemeinen Formel (IV) worin R⁵, R⁷ und St die vorher angegebenen Bedeutungen haben;
• (2)
  • (i) Dehydratisieren des tertiären Alkohols und anschliessendes Reduzieren einer Verbindung, die man bei der Dehydratation erhält, der allgemeinen Formel (V) worin R⁵, R⁷ und St die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und dann Reduzieren der erhaltenen Verbindung, oder
  • (ii) Entfernen der Hydroxylgruppe von dem tertiären Alkohol durch eine Überführung des tertiären Alkohols in das entsprechende Trifluoracetat unter Ausbildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) worin R⁵, R⁷ und St die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und Reduzieren der so erhaltenen Verbindung unter Ausbildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) worin R⁵, R⁷ und St die vorher angegebenen Bedeutungen haben, während man die Verbindung der allgemeinen Formel (V) isomerisiert unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) worin R⁵, R⁷ und St die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und dann Reduzieren der erhaltenen Verbindung unter Ausbildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) worin R⁵, R⁷ und St die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
• (3) Reduzieren der gamma-Lactonverbindung der allgemeinen Formel (VII) oder (IX) unter Ausbildung einer Diolverbindung der allgemeinen Formel (XIII) worin R⁵ und R⁷ die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
• (4) Entfernen von primären Hydroxygruppen nur von der Diolverbindung, und
• (5) Transformieren des Steroidkerns der so erhaltenen Monoalkoholverbindung der allgemeinen Formel (XIV) worin R⁵ und R⁷ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, nach an sich bekannten Methoden.

21. Verfahren zur selektiven Herstellung eines Stereoisomers eines Steroidderivates der allgemeinen Formel (XII) worin R⁷ Wasserstoff und eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet, mit hoher optischer Reinheit, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren die Stufen umfasst:
Reduzieren einer gamma-Lactonverbindung der allgemeinen Formel (XV) worin R⁵ eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist und R⁷ die vorher angegebene Bedeutung hat, unter Ausbildung einer Diolverbindung der allgemeinen Formel (XIII) worin R⁵ und R⁷ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, Entfernen der primären Alkoholgruppe nur von der Diolverbindung und dann Transformieren des Steroidkerns der so erhaltenen Monoalkoholverbindung der allgemeinen Formel (XIV) worin R⁵ und R⁷ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise.