CH674011A5

CH674011A5 -

Info

Publication number: CH674011A5
Application number: CH1509/87A
Authority: CH
Inventors: Tetsuji Kametani; Toshio Honda
Original assignee: Itaro Horiuchi & Co Ltd
Priority date: 1986-04-18
Filing date: 1987-04-15
Publication date: 1990-04-30
Also published as: DE3712586A1; CA1311469C; DE3712586C2; US4874551A; IT1203935B; GB2189247B; FR2597482B1; JPS6354394A; GB2189247A; GB8706985D0; IT8720182A0; FR2597482A1

Description

La présente invention concerne les dérivés du y-lactone et un procédé de préparation des dérivés du y-lactone. En particulier, la présente invention concerne les dérivés du y-lactone utilisables 55 comme matériau de départ pour la synthèse du brassinolide, de l'épi-brassinolide et du bisnorbrassinolide et de leurs dérivés, et aussi un procédé pour leur préparation.

Récemment, l'étude de la synthèse du brassinolide, qui présente la propriété d'activer la croissance des plantes, et des brassinostéroï-60 des qui sont analogues au brassinolide a été activement développée dans l'espoir de produire le brassinolide et ses dérivés avec une sté-réosélectivité élevée.

De nombreux procédés pour la synthèse des brassinostéroïdes ont été publiés jusqu'à aujourd'hui, et la plupart utilisent le pré-65 gnane-20-carboxaldéhyde comme matériau de départ, et comprennent une étape d'introduction d'une chaîne de carbone dans le matériau de départ. Par conséquent, en adoptant de tels procédés classiques, on a constaté les défauts suivants: la production secondaire de

674 Oli

4

stéréo-isomère est inévitable; lors de l'introduction subséquente de groupes fonctionnels oxygénés, on doit utiliser une réduction, l'introduction d'un groupe alkyle, un réactif spécial et des réactifs coûteux.

Un exemple typique d'un tel procédé est décrit dans « J. Chem. Soc.», Perkin 1, 1983,383. Tel que décrit dans la littérature, le procédé est mis en œuvre conformément à la réaction décrite ci-après. La chaîne carbone est introduite dans le prégnane-20-carboxaldéhyde (a) au moyen d'un réactif Grignard spécial (b) :

,CHO

BrMg

(b)

OH

+

Dans ce procédé, le produit est obtenu sous la forme d'un mélange de stéréo-isomères (c) et (d) (3:2) et, par conséquent, la stéréosélecti-vité est faible et la résolution du mélange est compliquée.

St (a)

15 En addition, le procédé décrit dans « J. Am. Chem. Soc.», 102, 6580 (1980), est effectué conformément à la réaction suivante:

.CHO

Li

St

(a)

OH

mCPBA

(e)

OH

St

+

(e) 85:15 (f)

OH

st (g)

LiBH4 • BF3

St OH

Dans cette méthode, l'isomère inutile (i) est obtenu comme sous-produit dans la réduction du composé (g) avec LiBH4 • BF3.

Comme mentionné ci-dessus, dans le procédé classique, l'introduction de la chaîne de carbone et le contrôle de la configuration sont effectués pas à pas.

Au contraire, les inventeurs ont trouvé qu'il est possible d'introduire toutes les chaînes de carbone nécessaires en une seule étape, et, additionnellement, le contrôle de la configuration est également conduit en une étape.

Conformément à l'invention, il est possible de produire facilement le brassinolide, l'épibrassinolide et le bisnorbrassinolide et leurs dérivés en utilisant un dérivé stéroïde représenté par la formule générale (II):

Me 0

St et un dérivé acide tétronique représenté par la forme générale (III) :

OR5

55 comme matériaux de départ. La synthèse du brassinolide ou de l'épibrassinolide, ou de leurs dérivés, commence par une réaction de ces matériaux de départ et progresse au moyen de nouveaux intermédiaires; la synthèse est accomplie par une réduction ultérieure.

L'objet de la présente invention réside, par conséquent, dans les 60 dérivés y-lactone représentés par la formule générale (I) :

OR5 R5

65

5

674 011

dans laquelle R1 est un groupe méthyle, R2 est de l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe trifluoroacétoxyle, et R3 est l'hydrogène ou peut former avec R3 une paire d'électrons tc; R1 peut former avec R2 un groupe méthylène et R3 est alors de l'hydrogène; R4 et R6 sont de l'hydrogène respectivement, ou peuvent former ensemble une paire d'électrons tc; Rs est un hydrogène ou un groupe protecteur pour le groupe hydroxyle; R7 est un hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée, et St est un noyau stéroïde représenté par la formule suivante (A) ou (B):

(A)

(B)

0 0

OH

Me

OR5 \

R'

St

0 ^ 0

est exposé à une déshydratation.

La déshydratation est réalisée en dissolvant le composé (3) dans la pyridine et en introduisant goutte à goutte du SOCl2 en refroidis-

25

L'objet de la présente invention réside dans le procédé de préparation des dérivés y-lactone mentionnés ci-dessus.

Le composé de la présente invention peut être produit en faisant réagir le dérivé stéroïde représenté par la formule générale (II) [composé (1)] avec le dérivé acide tétronique représenté par la formule générale (III) [composé (2)].

La réaction est effectuée en présence d'une base. Une base forte telle que Li-diisopropylamide, Li-cyclohexylisopropylamide, K-t-butoxyde, etc., peut être utilisée comme base; parmi celles-ci, le Li-diisopropylamide est préférable. La réaction est effectuée dans un solvant choisi dans un composé inerte, tel que le tétrahydrofuranne, l'éther, le dioxanne, etc. En général, la température de réaction est comprise entre —100° C et + 50° C, de préférence entre — 78° C et 0°C.

Ensuite, le composé obtenu (3), représenté par la formule générale (IV):

sant avec de la glace. En variante, POCl3 peut être ajouté goutte à goutte à la solution dans la pyridine.

Le composé (4), représenté par la formule générale (V):

OR5 \

R

7

CH

2

/v st qui est obtenu après déshydratation, est finalement réduit.

La réduction peut être effectuée selon toute méthode adoptée habituellement dans le but de réduire les doubles liaisons C—C. 15 De cette façon, le composé (6) représenté par la formule générale (VII) peut être produit :

OR5 R7

20

Me,

o^o st

Dans un autre procédé, le composé (6) peut être produit par extraction du groupe hydroxyle tertiaire du composé (3) après qu'on a transformé le composé (3) en trifluoroacétate, et en réduisant ensuite le composé (5) représenté par la formule générale (VI), ainsi obtenu:

OR

5

R

7

Me.

xo^o

St

Lors de l'extraction du groupe hydroxyle tertiaire, le trifluoroacétate du composé (3) est chauffé dans du benzène avec du 1,8-diazabicy-clo-[5,4,0]-undêca-7-ène (DBU) en reflux. Si les conditions de réduc-40 tion du composé (4) ou du composé (5) sont choisies convenablement, le composé (9) représenté par la formule générale (X):

Me

OR5

R

7

St

50 dans lequel seulement une partie d'une double liaison a été réduite peut être obtenu. Ce composé peut être isolé. En réduisant ensuite le composé obtenu, le composé (6) mentionné ci-dessus peut être produit.

Le dérivé ergostane (par exemple St = noyau stéroïde du type 55 A), représenté par la formule générale (VII), produit selon le procédé ci-dessus, peut facilement être transformé en dérivé brassinolide par une réduction supplémentaire décrite dans la réaction de:

composé (6)

OMe

674 011

HO,

•HO-'

La transformation du composé (13) en brassinolide peut être réalisée selon le procédé bien connu [«J. Am. Chem. Soc.», 102, 6580 (1980)].

Alors, selon un autre aspect de la présente invention, un composé (8) représenté par la formule générale (IX) :

Me

OR5

V

>7

St qui est un intermédiaire utile pour la synthèse du 22,23,24-épibrassi-nolide, qui est un stéréo-isomère du brassinolide, peut être produit par une isomérisation du composé (4) mentionné ci-dessus en un composé (7) représenté par la formule générale (VIII):

Me

St

"R7

OR"

et ensuite une réduction du composé (7).

L'isomérisation du composé (4) en composé (7) peut être réalisée conformément au procédé d'isomérisation bien connu. Par exemple, 20 l'isomérisation est réalisée en chauffant le composé (5) en présence de DBU en reflux.

La réduction du composé (7) en composé (8) peut être effectuée avec un catalyseur de réduction classique tel que, par exemple, Rh—A1203, Pt, Pd, etc., de même que la réduction du composé (4) 25 en composé (6). En choisissant la condition de réaction appropriée pendant le temps de réduction du composé (7), il est possible d'arrêter la réduction dans le milieu, et de produire et d'isoler un composé (10) représenté par la formule générale (XI) dans laquelle seule une double liaison dans la chaîne latérale de l'anneau lactone a été 30 réduite sélectivement: r

OR5 R7

X

Me

St

Le composé (10) est ensuite réduit pour produire le composé (8) mentionné ci-dessus.

La transformation du composé (8) [St = noyau stéroïde du type (A)] en dérivé 22,23,24-épibrassinolide est réalisée par la réduction et similaire représentées par le procédé de réaction décrit ci-dessous. Les procédures sont les mêmes que celles de la transformation du composé (6) en brassinolide:

MeO

A

OH

O O

A O OMe

(8)

(14)

OH

HO

7

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OH

(18)

La préparation des dérivés acide tétronique parmi les matériaux bruts utilisables dans la présente invention est réalisée de la façon suivante:

Référence 1

Synthèse de l'acide 3-isopropyltétronique

100 ml de solution comprenant 107 g de Br2 dans CHC13 ont été ajoutés à 350 ml de solution contenant 105 g d'acétoacétate d'éthyl-a-isopropyle dans CHC13 en refroidissant avec de la glace et en agitant. Après agitation du mélange pendant une heure à température ambiante, le solvant a été distillé. Le résidu a été chauffé à 130° C pendant deux heures. Après refroidissement, 150 ml de solution chaude K2C03 à 10% ont été ajoutés au mélange de réaction. Le mélange de réaction a été lavé avec CH2C12, et ensuite a été acidifié avec du HCl à 10%. Le mélange de réaction a été extrait avec CHC13, et l'extrait liquide a été lavé avec une solution saturée NaCl et le solvant a été distillé après séchage avec Na2S04. Le résidu a été recristallisé par le benzène. De cette façon, on a obtenu de l'acide réaction

22,23,24-épibrassinolide

3-isopropyltétronique sous forme de cristaux incolores en forme d'aiguilles ayant un point de fusion compris entre 120 et 130° C.

IR v

CHC1,

max'3

3300,1740,1680,1660 NMR (CDC13) 5:

1,22 (6H, d, J = 7 Hz, 2 x Me) 2,50-3,10 (1H, m, CH) 4,70 (2H, s, CH2)

MSm/z: 142 (M+)

Analyse élémentaire:

Calculé: C 59,14 Trouvé: C 59,13

H 7,0 % H 7,14%

Pour illustrer davantage la présente invention, mais sans aucun caractère limitatif, on donne les exemples suivants. Ces exemples concernent la préparation de composés ayant des noyaux stéroïdes 30 du type (A) comme St de la formule générale (I) mentionnée ci-dessus. Les réactions réalisées dans les exemples sont les suivantes:

A

(D

A (5)

674 Oli

8

compose (4)

Exemple 1

Synthèse du (22R)-20-hydroxy-6fi-mèthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5-a-ergost-23-éno-28,22-lactone [composé (3)]

A 200 ml de solution THF anhydre contenant du 2,4-dilithiooxy-3-isopropylfuranne, préparée à partir de l'acide isopropylétronique, obtenue dans la référence 1 ci-dessus, et du lithium diisopropyl-amide, on a ajouté goutte à goutte 100 ml de solution de 6ß-méthoxy-3a,5-cyclo-prégna-20-one (1) (5 g) en THF anhydre à 78° C. Le mélange réactif a été agité à —78° C pendant une heure. Ensuite, on a ajouté 50 ml de solution aqueuse saturée de NH4C1 à ce mélange, le liquide réactif a été extrait avec AcOEt. L'extrait obtenu a été lavé avec une solution NaCl saturée, séché avec Na2S04, et ensuite le solvant a été distillé. Le résidu a été dissous dans du DMF (100 ml), et 4,7 g de K2C03 ont été ajoutés à la solution et, après agitation à 100° C pendant deux heures, 2 ml de chlo-rométhylméthyléther y ont été ajoutés, et ensuite le mélange a été agité à 50° C pendant encore 10 minutes. Après addition de AcOEt au liquide de réaction, le liquide a été lavé avec une solution saturée de NaCl et, après séchage avec Na2S04, le solvant a été distillé. Le résidu a été Chromatographie avec une colonne de gel de silice et les cristaux obtenus ont été recristallisés à partir de MeOH, d'où on a obtenu 6,7 g de composé (3) (rendement 85,2%) sous forme de cristaux prismatiques incolores ayant un point de fusion de 153 à 156° C.

Rotation optique

[a]D = +28,9° (c = 1,24, CHC13)

IR v CHCl3 (cm-1):^, 1660 max v '

NMR (CDC13) S:

0,93 (3H, s, CH3)

1,01 (3H, s, CH3)

1,20 (3H, s, CH3)

1,23 (6H, d, J = 7 Hz, 2 x CH3)

2,76 (1H, t, J = 2,5 Hz, CH)

2,70-3,04 (1H, m, CH)

3,32 (3H, s, OCH3)

3,52 (3H, s, OCH3)

4,66 (1H, s, CH)

5,03 et 5,46 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, OCH2)

MS m/z: 516 (M+)

30

40

Analyse élémentaire: Calculé: C 72,06 Trouvé: C 72,36

H 9,36% H 9,56%

Exemple 2

Synthèse de (22R)-6fi-méthoxy-23-méthoxymêthoxy-3a,5-cyclo-5-a-ergost-20,(21),23-diéno-28,22-lactone [composé (4)J

10 g du composé (3) préparé dans l'exemple 1 mentionné ci-dessus ont été dissous dans la pyridine (150 ml), et 7,1 ml de SOCl2 y ont été ajoutés goutte à goutte en refroidissant avec de la glace, et ensuite la solution obtenue a été agitée à 0° C pendant 10 minutes. Le liquide réactif a été versé dans l'eau glacée, et le mélange a été extrait avec EtzO. L'extrait a été lavé à l'eau et le solvant a été distillé après séchage avec Na2S04. Le résidu comprenait 7,3 g du composé (4) désiré et 720 mg du composé (5) mentionné ci-après. Le composé (4) a été isolé du résidu par Chromatographie avec une colonne de gel de silice (rendement 76%).

Pf 166-167,5° C

[a]D = +92,6° (c = 1,59, CHC13)

IRvCm23(cm_1):1740'1660 NMR(CDC13)S:

0,71 (3H, s, CH3)

1,02 (3H, s, CH3)

1,22 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

45 1,24 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

2,76 (1H, t, J = 2,5 Hz, CH)

3,33 (3H, s, OCH3)

3,47 (3H, s, OCH3)

4,86 et 5,22 (chaque 1H, chaque d J = 4 Hz, 0CH20) so 5,17, 5,26 et 5,28 (chaque 1H, chaque s = CH2 et CH)

MS m/z: 498 (M+)

Analyse élémentaire:

Calculé: C 74,66 H 9,30%

55 Trouvé: C 74,43 H 9,55%

Exemple 3

Synthèse de (22R,23R,24S)-6fi-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5-a-ergostano-28,22-lactone [composé (6)]

60 200 mg de Rh—A1203 à 5% ont été ajoutés aux 150 ml de solution AcOEt contenant 1 g du composé (4) préparé dans l'exemple 2, et le mélange a été secoué pendant treize heures sous atmosphère d'hydrogène (7 atm). Après filtration, le solvant a été distillé du liquide réactif. Les cristaux crus obtenus ont été recristallisés à partir 65 de MeOH et, comme résultat de cela, on a obtenu 910 mg (rendement 91 %) du composé (6) sous forme de cristaux incolores en forme d'aiguilles ayant un point de fusion compris entre 133,5 et 135° C.

9

674 Oli

[a]D = +67,1° (c = 1,46, CHC13)

NMR (CDClj) 5:

0,76 (3H, s, CH3)

1,02 (3H, s, CH3)

1,08 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

1,15 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

1,25 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

2,29 (1H, dd, J = 8,5 Hz, CH)

2,78 (1H, t, J = 2,5 Hz, CH)

3,33 (3H, s, OCH3)

3,41 (3H, s, OCH3)

4,23 (1H, dd, J = 3,5 Hz, 1,5 Hz, CH)

4,33 (1H, dd, J = 5 Hz, 3,5 Hz, CH)

4,68 et 4,74 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, 0CH20) MS m/z: 502 (M+)

Analyse élémentaire:

Calculé: C 74,06 H 10,03%

Trouvé: C 74,30 H 10,40%

Exemple 4

Synthèse de (20Z)-6fi-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5-a-ergost-20(22),23-diêno-28,22-lactone [composé (S)]

Le composé (5) a été obtenu par synthèse à partir du composé (3) par un procédé différent de celui de l'exemple (2) mentionné ci-dessus.

5 g du composé (3) préparés dans l'exemple 1 mentionné ci-dessus, 4,1 ml de Et3N et 440 mg de 4-pyrrolidinopyridine (PPY) ont été dissous dans 50 ml de CH2C12, et 4,2 ml de (CF3C0)20 y ont été ajoutés goutte à goutte. Le mélange obtenu a été agité à température ambiante pendant une heure. De l'eau a ensuite été ajoutée au liquide en réaction, et le mélange a été extrait avec AcOEt. L'extrait obtenu a été lavé à l'eau et, après séchage avec Na2S04, le solvant a été distillé. Le résidu a été dissous dans 80 ml de benzène, et, ensuite, 1,4 ml de DBU y a été ajouté. Le mélange a été chauffé en reflux pendant 20 minutes. Le liquide réactif a été lavé avec une solution aqueuse de KHS04 et avec une solution de NaCl saturée et, après séchage avec Na2S04, le solvant a été distillé.

De cette façon, 2,9 g du composé (5) désiré ont été obtenus en mélange avec 630 mg du composé (7) qui est un stéréo-isomère (rendement 68%) qui sera mentionné ci-après. Le composé (5) a été isolé du mélange par Chromatographie avec une colonne de gel de silice, pf 171-172° C

[a]D = -126,8° (c = 1,34, CHC13)

IR v ^max'3 (cm~'): 1730, 16°0

NMR (CDC13) S:

0,72 (3H, s, CH3)

1,01 (3H, s, CH3)

1,26 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

1,29 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

2,05 (3H, s, CH3)

2,79 (1H, t, J = 2,5 Hz, CH)

3,34 (3H, s, OCH3)

3,57 (3H, s, OCH3)

5,13 et 5,18 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, 0CH20) MS m/z: 498 (M+)

Analyse élémentaire:

Calculé: C 74,66 H 9,30%

Trouvé: C 74,39 H 9,51%

1,2 g du composé (5) préparé comme mentionné ci-dessus a été traité selon la même procédure que celle de l'exemple 3 pour obtenir 1,09 g du composé (6) (rendement 90%).

Exemple 5

Synthèse du (20E) -6fi-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-ergost-20(22) ,23-diéno-28,22-lactone [composé (7) ]

7 g du composé (4) préparés dans l'exemple 2 ont été dissous dans 100 ml de benzène, et 2,4 ml de DBU y ont été ajoutés. Le mélange obtenu a été chauffé à reflux pendant 15 minutes. Le liquide réactif a été lavé à l'eau et, après séchage avec Na2S04, le solvant a été distillé. 4,8 g du composé désiré (7) ont été obtenus en mélange avec 1,7 g du composé (5) (rendement 69%). Le composé (7) a été isolé du mélange par Chromatographie avec une colonne de gel de silice.

pf 147-147,5° C 15 [ab = +12,3° (c = 0,57, CHC13)

IR v '"max3 (cm~'): 173°, 1610

NMR (CDC13) S:

0,75 (3H, s, CH3)

1,03 (3H, s, CH3)

1,27 (6H, d, J = 7 Hz, 2 x CH3)

1,95 (3H, s, CH3)

2,80 (1H, t, J = 2,5 Hz, CH)

3,34 (3H, s, OCH3)

3,56 (3H, s, OCH3)

5,13 et 5,23 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, 0CH20)

MS m/z: 498 (M+)

Analyse élémentaire:

Calculé: C 74,66 H 9,30%

30 Trouvé: C 74,60 H 9,50%

20

25

Exemple 6

Synthèse du (22R)-6fi-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-35 ergost-23-éno-28,22-lactone [composé (9) ]

100 mg (0,2 mmol) du composé (5) préparés dans l'exemple 4 ont été dissous dans AcOEt (4 ml), et du Rh—A1203 à 5% (50 mg) y a été ajouté. La suspension obtenue a été secouée pendant cinq heures 40 sous atmosphère H2 (4 atm). Le liquide de réaction a été filtré et, ensuite, le solvant a été distillé du filtrat. Le résidu a été recristallisé à partir de MeOH, et 95 mg (rendement 95%) du composé (9) de cristaux incolores ayant un point de fusion 157-158° C ont été obtenus.

45 Mo = +52,9° (c = 0,49, CHC13)

IR v Ci*5?3 (cm-i); 1740,1650

Iïld-X

'HNMR (100 MHz) 5:

0,75 (3H, s, 18-H3)

50 0,77 (3H, d, J = 7 Hz, 21-H3)

1,02 (3H, s, 19-H3)

1,22 (6H, d, J = 7 Hz, 26-H3 et 27-H3)

2,78 (IH, t, J = 2,5 Hz, 6-H)

2,70-3,00 (1H, m, 25-H)

55 3,33 (3H, s, 6-OMe)

3,52 (3H, s, OCH2OCH3)

4,86 (IH, d, J = 2 Hz, 22-H)

5,05 et 5,21 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, OCH2OCH3) MS m/z: 500 (M+)

60

Analyse élémentaire:

Calculé: C 74,36 H 9,66%

Trouvé: C 74,27 H 9,96%

65 La réduction utilisant 100 mg du composé (4) préparé dans l'exemple 2 a été effectuée de la même manière que pour ceux mentionnés ci-dessus de façon à obtenir 93 mg du composé (9) (rendement 93%).

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10

Exemple 7

Synthèse du (22S,23S,24R)-6fi-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-ergostan-28,22-lactone [composé (8)]

En utilisant 1,2 g du composé (7) préparé dans l'exemple 5, la réaction a été effectuée de la même manière que celle de l'exemple 3 pour obtenir 1,1 g du composé (8) désiré (rendement 92%). [a]D = +24,7° (c = 2,02, CHC13)

IRvCHCl3(cm-'): 1770 max v '

NMR(CDC13) 5:

0,76 (3H, s, CH3)

1,02 (3H, s, CH3)

1,05 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

1,07 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

1,27 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

2,18 (IH, dd, J = 8 Hz, 4 Hz, CH)

2.77 (IH, t, J = 2,5 Hz, CH)

3.32 (3H, s, OCH3)

3,41 (3H, s, OCH3)

3,93 (IH, dd, J = 8 Hz, 2 Hz, CH)

4,36 (IH, dd, J = 4 Hz, 2,5 Hz, CH)

4,71 et 4,73 (chaque 1H, chaque d, J = 7 Hz, OCHzO) MS (C31Hso05):

Calculé: 502.3657 Trouvé: 502.3656

Exemple 8

Synthèse du (22S)-6fi-mêthoxy-23-mêthoxymêthoxy-3a,5-cyclo-5a-ergost-23-êno-28,22-lactone [composé (10)]

En utilisant 100 mg (0,2 mmol) du composé (7) préparé dans l'exemple 5, la réduction a été effectuée conformément à la procédure de l'exemple 6, et 97 mg du composé (10) (rendement 97%) ont été obtenus.

[a]D = +24,0° (c = 0,43, CHCI3)

IRvCm2î(cm~1): 1740>1640

1HNMR (100 MHz) 5:

0,75 (3H, s, 18-H3)

0,91 (3H, d, J = 7Hz,21-H3)

1,02 (3H, s, 19-H3)

1,24 (6H, d, J = 7 Hz, 26-H3 et 27-H3)

2.78 (IH, t, J = 2,5 Hz, 6-H)

2,78-3,12 (1H, m, 25-H)

3.33 (3H, s, 6-OMe)

3,55 (3H, s, OCH2OCH3)

4,68 (IH, d, J = 3Hz,22-H)

5,12 et 5,25 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, OCH2OCH3) MS(C3IH48Os):

Calculé: 500.3502 Trouvé: 500.3504

Maintenant, des exemples de synthèse de dérivés y-lactone ayant la formule générale (T), dans laquelle St représente un noyau stéroïde du type B, sont décrits ci-après.

Référence 2

Synthèse du brassinolide à partir du composé (6)

1. Préparation de (22R,23R,24R)-22,28-dihydroxy-6fi-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-ergostane [composé (11)]

1,7 g du composé (6) obtenu dans l'exemple 3 a été dissous dans 130 ml de THF, et ensuite 390 mg de LiAlH4 y ont été ajoutés, le mélange obtenu a été agité à température ambiante pendant vingt minutes. 10 ml de solution aqueuse NaOH à 25% ont été ajoutés au liquide de réaction, et le mélange a été extrait avec AcOEt. L'extrait a été lavé à l'eau et séché avec Na2S04, et ensuite le solvant a été distillé, obtenant ainsi 1,7 g (rendement 98%) du composé (11).

IR v max (cm~ ') ' 3400

NMR (CDC13) 8:

0,71 (3H, s, CH3)

0,87 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

1,00 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

1.02 (3H, s, CH3)

1,06 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

2,77 (1H, t, J = 2,5 Hz, CH)

3,33 (3H, s, OCH3)

3,45 (3H, s, OCH3)

4,68 et 4,81 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, 0CH20)

MS m/z: 505 (M+-l)

2. Préparation du (22R,23R,24S)-22-hydroxy-6ß-methoxy-23-mêthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-ergostane [composé (12)]

0,17 ml de MeS02Cl a été ajouté à une solution contenant 1 g du composé (11) et 0,3 ml de Et3N dans 30 ml de CH2C12, et le mélange obtenu a été agité pendant 10 minutes à 0° C en le refroidissant avec de la glace. 10 ml de solution aqueuse NaHC03 saturée ont été ajoutés au liquide de réaction, et le mélange obtenu a été extrait avec AcOEt. L'extrait a été lavé à l'eau et séché avec Na2S04, et le solvant a été distillé.

Le résidu obtenu a été dissous dans 50 ml de Et20 et, ensuite, 500 mg de LiAlH4 y ont été ajoutés. Le mélange a été agité à température ambiante pendant trente minutes. Ensuite, 50 ml de solution aqueuse NaOH à 25% ont été ajoutés au liquide de réaction, et le mélange a été extrait avec AcOEt. L'extrait a été lavé à l'eau et séché avec Na2S04, et ensuite le solvant en a été distillé. Comme résultat du traitement du résidu avec Chromatographie à colonne de gel de silice, 810 mg (rendement 84%) du composé (12) ont été obtenus.

pf 117,5-119° C

[a]D = +12,1° (c= 1,19, CHC13)

IRvCmaCÌl3(cm"1):3400

NMR(CDC13) 8:

0,73 (3H, s, CH3)

0,87 (3H, d, J = 7Hz,CHj)

0,89 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

0,93 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

0,94 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

1.03 (3H, s, CH3)

2,77 (1H, t,J = 2,5 Hz, CH)

3,33 (3H, s, OCH3)

3,43 (3H, s, OCH3)

3,56 (IH, d, J = 9 Hz, CH)

3,59 (IH, d, J = 9 Hz, CH)

4,70 et 4,72 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, 0CH20)

MS m/z: 490 (M+)

Analyse élémentaire:

Calculé: C 75,87 H 11,09%

Trouvé: C 75,65 H 11,39%

3. Préparation du (22R,23R,24S)-3p,22,23-trihydroxyergost-5-ène [composé (13)]

500 mg du composé (12) ont été dissous dans un mélange de AC20 (2 ml) et de pyridine (10 ml) et, ensuite, on y a ajouté en quantité catalytique de la 4-(N,N-diméthylamino)pyridine, le mélange a été agité à température ambiante pendant douze heures. Le liquide de réaction a été versé dans l'eau et le mélange a été extrait avec EtzO. L'extrait a été lavé à l'eau et séché avec Na2S04, et le solvant en a été distillé.

Le monoacétate obtenu a été dissous dans un mélange de dioxanne (15 ml) et d'eau (2,3 ml), 90 mg de p-TsOH y ont été ajoutés, et le mélange a été agité à 80° C pendant une heure. Le liquide de réaction a été extrait avec AcOEt, et l'extrait obtenu a été

5

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25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

674 011

lavé à l'eau et séché avec Na2S04, et le solvant en a été distillé, obtenant ainsi 410 mg de 3ß,22-diol.

200 mg du 3ß,22-diol obtenu ont été dissous dans 10 ml de solution KOH-MeOH à 5%, et le mélange a été chauffé pendant une heure à reflux. Le liquide de réaction a été extrait avec AcOEt, et l'extrait a été lavé à l'eau et séché avecNa2S04, et le solvant en a été distillé, et ainsi 170 mg (rendement 97%) du composé (13) ont été obtenus sous forme de cristaux prismatiques incolores ayant un point de fusion de 206-208° C.

Les diverses données spectrales de ce produit ont été accordées avec celles décrites dans la littérature [«J. Am. Chem. Soc.», 102, 6580 (1980)].

4. Préparation du brassinolide

La transformation du composé (13) en brassinolide a été réalisée conformément à la méthode décrite dans « J. Am. Chem. Soc.», 102, 6580 (1980).

Référence 3

Synthèse de l'épibrassinolide à partir du composé (8)

1. Préparation du (22S,23S,24S)-22,28-dihydroxy-6fi-métkoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-ergostane [composé (14) ]

En utilisant 1,1 g du composé (8) obtenu dans l'exemple 7, la même réaction que celle de l'étape 1 de la référence 2 a été réalisée en suivant la procédure décrite ici. Comme résultat, 1,1g (rendement 99%) du composé (14) a été obtenu.

IRvCm23(cm~1):3400

NMR (CDC13) S:

0,75 (3H, s, CH3)

1.02 (3H, s, CH3)

1.03 (9H, d, J = 7 Hz, 3 x CH3)

2,77 (1H, t, J = 2,5 Hz, CH)

3,23 (3H, s, OCH3)

3,45 (3H, s, OCH3)

4,70 et 4,77 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, OCH3O) MS m/z: 505 (M+-l)

2. Préparation du (22S,23S,24R)-22-hydroxy-6p-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-ergostane [composé (15)]

En utilisant 1,1 g du composé (14), la même réaction que celle de l'étape 2 de la référence 2 mentionnée ci-dessus a été effectuée en suivant la procédure décrite ici. Comme résultat, 863 mg (rendement 80%) du composé (15) ont été obtenus.

[a]D = +29,5° (c = 1,06, CHC13)

IRvCmS3(cm_1):340°

NMR (CDCI3) 8:

0,75 (3H, s, CH3)

0,89 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

0,91 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

0,96 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

1.02 (3H, s, CH3)

1.03 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

2,77 (1H, t, J = 2,5 Hz, CH)

3,32 (3H, s, OCH3)

3,43 (3H, s, OCH3)

3,64 (1H, dd, J = 6 Hz, 2,5 Hz, CH)

4,67 et 4,73 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, 0CH20) MS m/z: 489 (MM)

3. Préparation du (22S,23S,24R)-3ß-22,23-trihydroxyergost-5-ène [composé (16)]

En utilisant 1,1 g du composé (15), la même réaction que celle de l'étape 3 de la référence 2 mentionnée ci-dessus a été efîectueé. On a obtenu 752 mg [rendement 80% du composé (16)].

pf 165,5-167° C

[a]D = -44,6° (c = 0,69, CHC13)

IR v max (cm"'):340°

NMR (CDCI3) 5:

0,71 (3H, s, CH3)

0,88 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

0,91 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

0,97 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

1.01 (3H, s, CH3)

1.02 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

3,60 (1H, dd, J = 3 Hz, 3 Hz, CH)

3,73 (1H, dd, J = 4 Hz, 3 Hz, CH)

MS m/z: 432 (M+)

Analyse élémentaire:

Calculé: Cil,12 H 11,18%

Trouvé: C 77,36 H 11,28%

4. Préparation du (22S,23S,24R)-22,23-isopropylidènedioxy-5a-ergost-2-ène-6-one [composé (17)]

20 mg de p-TsOH ont été ajoutés à une solution contenant 160 mg de composé (16) dans 2 ml d'acétone, et le mélange a été agité à température ambiante pendant deux heures. 20 ml de AcOEt y ont été ajoutés. Le mélange a été lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 et séché avec Na2S04, et le solvant en a été distillé.

Le résidu a été dissous dans 2 ml de pyridine, 0,06 ml de MeS02Cl y a été ajouté, et le mélange obtenu a été agité à température ambiante pendant une heure. Ensuite, le liquide de réaction a été versé dans l'eau et a été extrait avec Et20. L'extrait a été lavé à l'eau et séché avec Na2S04, et ensuite le solvant a été distillé.

Le résidu obtenu a été dissous dans 2 ml de THF, 1 ml de solution BH3-THF y a été ajouté, et le mélange a été agité à température ambiante pendant deux heures. Ensuite, 0,5 ml de solution NaOH à 10% et 0,7 ml de H202 à 30% y ont été ajoutés, et le mélange a été agité à température ambiante pendant 20 minutes. Le liquide de réaction a été extrait avec AcOEt. l'extrait a été lavé à l'eau et séché avec Na2S04, et le solvant a été distillé.

Le résidu a été dissous dans 8 ml de CH2C12,150 mg de chlo-rochromate de pyridinium (PCC) y ont été ajoutés, et le mélange a été agité à température ambiante pendant deux heures. 20 ml de Et20 ont été ajoutés au liquide de réaction, le mélange a été lavé à l'eau et séché avec Na2S04, et le solvant a été distillé. Le résidu obtenu a été dissous dans 3 ml de DMF, 54 mg de LiBr y ont été ajoutés, et le mélange a été chauffé à 130° C pendant une heure. Le liquide de réaction a été versé dans l'eau et extrait avec Et20, l'extrait a été lavé à l'eau et séché avec Na2S04, et ensuite le solvant a été distillé. Comme résultat de traitement du résidu avec Chromatographie à colonne de gel de silice, on a obtenu 95 mg (rendement 63%) du composé (17).

pf 181-182°C

[a]D = +0,9° (c = 0,21, CHCI3)

IR v Cmax3 (cm~'): 1710

NMR (CDCI3) S:

0,70 (3H, s, CH3)

0,71 (3H, s, CH3)

1,34 (3H, s, CH3)

1,37 (3H, s, CH3)

MS(C30H4öO4):

Calculé: 470.3398 Trouvé: 470.3388

5. Préparation du (22S,23S,24R)-2a,3a,22-23-têtrahydroxy-5-a-ergostan-6-one [composé (18)]

75 mg de composé (17) ont été dissous dans 5 ml de tßuOH-THF-H20 (10:8:1), 56 mg de N-méthylmorpholine et 7,5 mg de 0s04 y ont été ajoutés, et le mélange obtenu a été agité à tempéra-

5

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25

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35

40

45

50

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65

674011

12

ture ambiante pendant trois heures. Le liquide de réaction a été extrait avec AcOEt, et l'extrait a été lavé avec une solution aqueuse de NaHC03 saturée et une solution aqueuse de NaCl saturée, et séché avec Na2S04, et ensuite le solvant a été distillé.

Le résidu a été dissous dans AcOH (2 ml) - H20 (0,7 ml, et la solution obtenue a été chauffée pendant trois heures à reflux. La solution de réaction a été extraite avec AcOEt, l'extrait a été lavé avec ime solution aqueuse de NaHC03 saturée, et séché avec Na2S04, et le solvant a été distillé. Comme résultat de résidus avec Chromatographie à colonne de gel de silice, on a obtenu 62 mg (rendement 84%) du composé (18).

Les données spectrales du composé (18) ont été accordées avec celles décrites dans la littérature [« J. Org. Chem.», 44, 5003 (1979)].

6. Préparation de l'épibrassinolide

La transformation du composé (18) en épibrassinolide a été réalisée conformément à la méthode décrite dans « J. Am. Chem. Soc.», 102,6580 (1980).

Référence 4

Synthèse du (2R,3S)-6,6-éthylènedioxy-2,3-isopropylidènedioxy-5a-10 prégn-5-ên-20-one [composé ( 1') ]

Le (2R,3S)-6,6-éthylènedioxy-2,3-isopropylidènedioxy-5a-prégn-5-én-20-one [composé (1')], qui est un des matériaux de départ, a été réalisé par synthèse selon les réactions suivantes:

AcO

OAc

LJ CiO

1. Synthèse du 20RjS-acètoxy-5a-prégn-2-ën-6-one [composé (k)]

26 ml de solution aqueuse KOH à 5% ont été ajoutés à 400 ml de solution contenant dans MeOH 12 g de 3P,20Ç-diacétoxy-5a-prégn-6-one (j) [décrite dans «J. Org. Chem.», 51, 2932 (1986)], et le mélange a été agité pendant une heure à température ambiante. Du HCl à 10% a été ajouté au liquide de réaction pour le neutraliser tout en le refroidissant avec de la glace, et le liquide de réaction neutralisé a été extrait avec AcOEt. L'extrait a été ensuite lavé à l'eau, séché avec Na2S04, et le solvant a été distillé ensuite. Le résidu a été dissous dans 90 ml de pyridine, 2,9 ml de MsCl y ont été ajoutés en les refroidissant avec de la glace, et le mélange a été agité pendant une heure à température ambiante. La solution aqueuse NaHC03 saturée a été ajoutée au liquide de réaction, et le mélange obtenu a été extrait au benzène. L'extrait a été ensuite lavé à l'eau, séché avec du Na2S04, et le solvant a été distillé. Le résidu a été dissous dans 190 ml de DMF, 6 g de LiBr y ont été ajoutés, et le mélange a été chauffé à reflux pendant une heure. La solution aqueuse saturée de NaHC03 a été ajoutée au liquide de réaction, et le mélange a été extrait au benzène ensuite. L'extrait a été ensuite lavé à l'eau, séché avec Na2S04, et le solvant a été distillé ensuite. Comme résultat du traitement du résidu par Chromatographie à colonne de gel de silice, on a obtenu 8,45 g du composant (k) désiré (rendement 80%).

IRv max

(cm"1): 1710,1720

2. Synthèse du (2R,3S,20R/S)-20-acétoxy-2,3-isopropylidènedioxy-5a-prégn-6-one [composé (1)]

8 g du composé (k) obtenu par le procédé mentionné ci-dessus ont été dissous dans 200 ml d'un mélange de lBu0H-THF-H20 (10:8:1), on y a ajouté 9 g de N-méthylmorpholine-N-oxyde et

985 mg de 0s04, et le mélange a été agité pendant trois heures à température ambiante.

Le liquide de réaction a été ensuite extrait avec AcOEt, l'extrait a 40 été lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHS03 et de l'eau saturée en NaCl, séché avec Na2S04, et le solvant a ensuite été distillé.

Le résidu a alors été dissous dans 200 ml d'acétone, on y a ajouté 20 g de p-TsOH, et le mélange a été agité pendant deux heures à 45 température ambiante. La solution aqueuse saturée de NaHC03 a été ajoutée au liquide de réaction, et le mélange a été extrait avec du benzène. Après lavage de l'extrait a l'eau, séchage avec Na2S04, le solvant a été distillé.

Comme résultat du traitement du résidu par Chromatographie à so colonne de gel de silice, on a obtenu 8,05 g (rendement 85%) du composé (1) désiré.

1710,1720

55

3. Synthèse du composé ( 1')

200 mg de p-TsOH ont été ajoutés à 40 ml d'une solution contenant 7 g du composé (1) obtenu comme ci-dessus dans du 2,2-dimé-thyl-l,3-dioxolane, et le mélange a été chauffé pendant deux heures à reflux. La solution saturée de NaHC03 a ensuite été ajoutée au liquide de réaction, et le mélange a été extrait au benzène. L'extrait a été ensuite lavé à l'eau, séché avec Na2S04, et le solvant a été distillé.

Le résidu a été dissous dans 100 ml de solution KOH-MeOH à 5%, et la solution obtenue a été chauffée pendant une heure à reflux. Le liquide de réaction a alors été neutralisé avec du HCl à 10%, et 65 extrait à EtOAc. L'extrait a été lavé à l'eau, séché avec Na2S04, et le solvant a ensuite été distillé. Le résidu a été dissous dans 200 ml de CH2C12, 6,2 g de PCC y ont été ajoutés, et le mélange a été agité pendant deux heures à température ambiante.

13

674 Oli

Le liquide de réaction a été lavé à l'eau, séché avec Na2S04, et le solvant a ensuite été distillé. Comme suite d'un traitement de résidus par Chromatographie en colonne de gel de silice, on a obtenu 5,6 g du composé (1') désiré (rendement 88%).

IRvCm23(cm_1):1700

NMR (CDCI3) 8:

0,62 (s, 3H, Me)

0,84 (s, 3H, Me)

1,32 (s, 3H, Me)

1,48 (s, 3H, Me)

2,12 (s, 3H, Me)

3,72-4,00 (m, 4H, -0CH2CH20-)

4,10 (2, IH, 2-H)

4,27 (s, IH, 3-H)

MS m/z: 432 (M+)

Exemple 9

Synthèse du 2R,3S,20R,22R)-6,6-éthylènedioxy-20-hydroxy-2,3-isopropylidènedioxy-23-méthoxyméthoxy-5a-ergost-23-éno-28,22-lactone [composé (3') ]

24 ml de solution THF anhydre dé 2,4 g du composé (1') obtenu par le procédé décrit dans la référence 2 mentionnée ci-dessus ont été ajoutés goutte à goutte à —78° C à 36 ml de solution THF anhydre de 2,4-dilithiooxy-3-isopropylfuranne préparée à partir de 3,8 g d'acide 3-isopropyltétronique obtenus dans la référence 1 mentionnée ci-dessus et de diisopropylamide de lithium. Le liquide de réaction a été agité pendant une heure en maintenant la température à —78° C.

20 ml de solution aqueuse saturée de NH4C1 ont été ajoutés au liquide de réaction, le mélange a été extrait avec AcOEt, le liquide extrait a ensuite été lavé avec une solution saturée de NaCl, séché avec Na2S04, et le solvant a été distillé.

Le résidu a été dissous dans 42 ml de DMF, 1,5 g de K2C03 y a été ajouté, et le mélange a été agité pendant deux heures à la température de 100° C. 0,46 ml de chlorométhylméthyléther y a ensuite été ajouté, et le mélange a été agité pendant une heure à une température de 50° C. AcOEt a été ajouté au liquide de réaction, le mélange a été lavé avec une solution saturée de NaCl, séché avec Na2S04, et le solvant a été ensuite distillé.

Comme résultat d'un traitement de ce résidu par Chromatographie en colonne de gel de silice, on a obtenu 30 g du composé (3') (rendement 88%), qui a la structure suivante:

OMOM

OH

O 0

\_y

[a]o = +33,07° (c = 1,10, CHC13)

IR v '"max" (cm-1): 3400> 1740>1660

NMR (CDClj) 8:

0,83 (s, 3H, Me)

0,87 (s, 3H, Me)

1,19 (s, 3H, Me)

1,23 (d, J = 7 Hz, 2 x Me) 1,33 (s, 3H, Me)

1,49 (s, 3H, Me)

2,85-2,95 (m, IH, 25-H) 3,53 (s, 3H, OCH3)

3,70-4,00 (m, 4H, -0CH2CH2O-)

4,10 (IH, br 2-H)

4,27 (1H, br s, 3-H)

4,65 (s, IH, 22-H)

5,06 et 5,44 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, 0CH20) MS m/z: 618 (M+)

MS supérieur (C3sH54Og):

Calculé: 618.3765 Trouvé: 618.3759

Exemple 10

Synthèse du (2R,3S,20Z)-6,6-éthylènedioxy-2,3-isopropylènedioxy-23-méthoxyméthoxy-5a-ergost-20, (22) ,23-diéno-28,22-lactone [composé (5')]

1,35 ml de (CF3CO)2 a été ajouté, en refroidissant avec de la glace, à 20 ml de solution CH2C12 contenant le composé (3') obtenu par le procédé décrit dans l'exemple 9, 0,93 ml de Et3N et 141 mg de PPY, et le mélange obtenu a été agité pendant une heure à température ambiante. La solution aqueuse saturée de NaHC03 a alors été ajoutée au liquide de réaction, et le mélange a été extrait au benzène. L'extrait a été lavé à l'eau et séché avec Na2S04, et le solvant a ensuite été distillé. Le résidu a été dissous dans 60 ml de benzène, on y a ajouté 0,72 ml de DBU, et le mélange a été chauffé pendant 30 minutes à reflux. Le liquide de réaction a été extrait au benzène, et l'extrait a été lavé à l'eau, séché avec Na2S04, et le solvant a ensuite été distillé.

Comme résultat d'un traitement du résidu par Chromatographie en colonne de gel de silice, on a obtenu 787 ml (rendement 81%) du composé (5') ayant la formule structurelle suivante:

HOMO

O 0

VU

[afê = -27,80° (c = 1,09, CHC13)

IR v C™3 (cm"1): 1730,1600 max

NMR (CDC13) 8:

0,67 (3H, s, Me)

0,83 (3H, s, Me)

1,25 (3H, d, J = 7 Hz, Me)

1,28 (3H, d, J = 7 Hz, Me)

1,32 (3H, s, Me)

1,48 (3H, s, Me)

2,04 (3H, s, Me)

2,90-3,05 (1H, m, 25-H)

3,56 (3H, s, Me)

3,70-4,00 (4H, m, -0CH2CH20)

4,10 (1H, br 2-H)

4,27 (1H, br s, 3-H)

5,17 et 5,20 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, —0CH20—) MS m/z: 600 (M+)

MS supérieur (C35H5208):

Calculé: 600.3660 Trouvé: 600.3645

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

674 Oli

14

Exemple II

*

Synthèse du (2R,3S,22R,23R,24S)-6,6-èthylènedioxy-2,3-isopropyli-dènedioxy-23-méthoxymêthoxy-5a-ergostano-28,22-lactone [composé (6') ]

200 mg de Rh-Al203 à 5% ont été ajoutés à 20 ml de solution AcOEt contenant 500 mg du composé (5') obtenu par le procédé décrit dans l'exemple 10, et le mélange a été secoué pendant quinze heures sous atmosphère d'hydrogène (7 atm). Après avoir filtré le liquide de réaction, le solvant a été distillé de l'extrait, et on a ainsi obtenu 460 mg (rendement 92%) du composé ayant la formule structurelle suivante:

OMOM

W

[aï? = +43,33° (c = 0,57, CHC13) IR v ^max'3 (cm~'): 1760

NMR (CDCI3) 5 :

0,71 (s, 3H, Me)

0,83 (s, 3H, Me)

1,07 (d, 3H, J = 7 Hz, Me)

5 1,14 (d, 3H, J = 7 Hz, Me)

1,24 (d, 3H, J = 7 Hz, Me)

1,33 (s, 3H, Me)

1,48 (s, 3H, Me)

2,10-2,20 (1H, m, H)

10 2,28 (1H, dd, J = 8,5 Hz, H)

3,41 (3H, s, Me)

3,70-4,00 (4H, m, -0CH2CH20)

4,10 (lH,br 2-H)

4,22 (1H, dd, J = 3,5-1,5 Hz, 23-H)

15 4,27 (1H, br s, 3-H)

4,32 (1H, dd, J = 5,35 Hz, 22-H)

4,67 et 4,73 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, —0CH20) MS m/z: 604 (M+)

MS supérieur (C35H5608):

20 Calculé: 604.3973 Trouvé: 604.3972

On va maintenant décrire des exemples de synthèse de dérivés y-lactone ayant la formule générale (I) mentionnée ci-dessus dans les-25 quels R7 est un groupe méthyle, et qui peuvent être utilisés comme matières premières dans la synthèse du bisnorbrassinolide. Les réactions successives, dans ce cas, sont les suivantes:

réaction r

A (1)

HO

O' ^0

(19)

0R2 ?lO^

'"'O"

or2

R}0

(20) Rj = H R2 = H

(21) R[=HR2 = MOM

(22) Ra = COCF R2 = MOM

HOMO

(25)

(23) Rj = H R2 = H

(24) R, = H R2 = MOM

v /O.

/"PC

OMOM (26)

MOMO

(27)

15

674011

Exemple 12

Synthèse du (20R.22R) -20-hydroxy-6ß-methoxy-23-methoxyme-thoxy-3 a,5-cyclo-5a-24-norcholest-23-éno-26,22-lactone [composé (21)] et (20R,22S)-isomère [composé (24)]

1. Préparation de l'acide 3-méthyltétronique [composé (19)]

100 g d'acide éthylester-a-méthylacétoacétique ont été dissous dans 350 ml de CHC13, on y a ajouté 117 g (0,73 mol) de Br2 dans' CHC13 (100 ml) en refroidissant avec de la glace, et le mélange obtenu a été agité pendant une heure à température ambiante. Le solvant a été distillé, et le résidu a été chauffé pendant deux heures à 130° C. Après refroidissement du résidu, les cristaux déposés ont été lavés à l'hexane et une recristallisation a été effectuée à partir de MeOH.

Comme résultat, on a obtenu 54 g (rendement 68%) du composé (19) sous forme de cristaux incolores en forme d'aiguilles ayant un point de fusion de 189-190° C. Le point de fusion et diverses caractéristiques spectrales correspondaient aux données décrites dans «J. Chem. Soc.», 1955, 588.

2. Synthèse des composés (21) et (24)

10 g (87,7 mmol) du composé (19) préparé comme ci-dessus ont été dissous dans THF (80 ml), et une solution contenant du LiN-(isopropyle)2 (175,4 mmol) dans THF (80 ml) y ont été ajoutés à la température de —78° C, et, en addition, on y a également ajouté une solution THF (80 ml) de 6 g (18,2 mmol) de 6ß-methoxy-3a,5-cyclo-prégn-20-one (1). Le mélange obtenu a été agité pendant une heure à la même température. La solution aqueuse saturée de NH4C1 a alors été ajoutée au liquide de réaction. Le mélange a été extrait avec AcOEt, l'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 et une solution de NaCl saturée, séché avec Na2S04, et le solvant a ensuite été distillé.

Le mélange des composés (20) et (23) obtenu comme ci-dessus a été dissous dans DMF (100 ml), 3 g (21,7 mmol) de K2C03 y ont été ajoutés, le mélange a été chauffé à la température de 70° C pendant deux heures. Ensuite, 1,61 ml (19,94 mmol) de MeOCH2Cl a été ' ajouté au mélange. Le mélange ainsi obtenu a été agité pendant dix minutes à la température de 50° C. 200 ml de AcOEt ont été ajoutés au liquide de réaction. Le mélange a été lavé avec une solution aqueuse saturée de KHS04 et une solution saturée de NaCl, séché avec Na2S04, et le solvant a ensuite été distillé.

Comme résultat d'un traitement du résidu par Chromatographie en colonne de gel de silice, on a obtenu 5,53 g (rendement 74%) du composé (21) à partir d'une partie d'élution au benzène, sous forme de cristaux prismatiques incolores ayant un point de fusion de 131,5-133° C (MeOH).

[a]D = +20,08° (c = 0,87, CHC13)

IR v Cmax3 t0™-')11750>1660

NMR (CDC13) 8:

0,93 (3H, s, 18-H3)

1,02 (3H, s, 19-H3)

1,20 (3H, s, 21-H3)

1,93 (3H, d, J = 1 Hz, 27-H3)

2,76 (1H, t, J = 2,5 Hz, 6-H)

3,32 (3H, s, 6-OMe)

3,55 (3H, s, OCH2OMe)

4,57 (1H, d, J = 1 Hz, 22-H)

5,29 et 5,37 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, — OCH2OME)

MS m/z: 488 (M+)

Analyse élémentaire pour (C29H4406):

Calculé: C 71,28 H 9,08%

Trouvé: C 71,28 H 9,27%

Additionnellement, 1,08 g (rendement 12%) du composé (24) a été obtenu comme partie de l'élution au benzène sous la forme d'un solide incolore amorphe.

[a]o = +18,18° (c = 1,11,CHC13)

IRv max3 (cm-'): 1750, 1660

1NMR(100MHz)8:

0,93 (3H, s, 18-H3)

1,02 (3H, s, 19-H3)

1,19 (3H, s, 21-H3)

1,94 (3H, d, J = I Hz, 27H3)

2,76 (IH, t, J = 2,5 Hz, 6-H)

3,33 (3H, s, 6-OMe)

3,56 (3H, s, OCH2OMe)

4,59 (IH, d, J = 1 Hz, 22-H)

5,23 et 5,34 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, — OCH2OMe) MS (C29H4406):

Calculé: 488.3135 Trouvé: 488.3104

Exemple 13

Synthèse du (20Z)-6fi-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-24-norcholest-20(22),23-diéno-26,22-lactone [composé (25)] et (20E)-isomère [composé (26)]

6,5 g (13,1 mmol) du composé (21) qui ont été obtenus par le procédé décrit dans l'exemple 12 ci-dessus, 5,55 ml (40 mmol) de Et3N et 590 mg (4 mmol) de 4-pyrrolidinopyridine ont été dissous dans 100 ml de CH2C12 et 5,65 ml (40 mmol) de (CF3C0)20 y ont été ajoutés goutte à goutte. Après que le mélange a été agité pendant une heure à température ambiante, il a été versé dans de l'eau galcée, et le mélange a été extrait par CH2C12.

L'extrait a été lavé avec une solution saturée de NaCl et, après qu'il a été séché avec Na2S04, le solvant a été distillé, et on a ainsi obtenu 7,24 g (rendement 93%) du composé (22).

IRvCmax3 C™1"'): 1780,1750,1660

1NMR (100 MHz) 8:

0,87 (3H, s, 18-H3)

1,01 (3H, s, 19-H3)

1,73 (3H, s, 21-H3)

1,96 (3H, d, J = 1 Hz, 27H3)

2,76 (1H, t, J = 2,5 Hz, 6-H)

3,31 (3H, s, 6-OMe)

3,52 (3H, s, OCH2OMe)

5,21 (3H, br s, OCHzOMe et 22-H)

MS (C31H4307F3):

Calculé: 584.2948 Trouvé: 584.2959

7,25 g (12,4 mmol) du composé (22) obtenu par la préparation décrite ci-dessus et 2,08 ml (13,6 mmol) de DBU ont été dissous dans 200 ml de benzène et la solution obtenue a été chauffée à reflux. Après avoir été refroidi, le liquide de réaction a été lavé avec une solution aqueuse saturée de KHS04 et une solution saturée de NaCl, séché avec Na2S04, et le solvant a ensuite été distillé.

Comme résultat d'un traitement du résidu par Chromatographie à colonne à gel de silice, on a obtenu 4,67 g (rendement 80%) du composé (25) à partir d'une partie d'élution au benzène sous forme de cristaux prismatiques incolores ayant un point de fusion de 174-175° C (MeOH-CHâCl2).

[a]D = -134,1° (c = 1,32, CHC13)

IR v ™3 C«11"1): 1730,1620

1HNMR(100 MHz) 8:

0,72 (3H, s, 18-H3)

1,01 (3H, s, 19-H3)

2,00 (3H, s, 27-H3)

2,06 (3H, s, 21-H3)

2,77 (1H, t, J = 2,5 Hz, 6-H)

3,33 (3H, s, 6-OMe)

3,54 (3H, s, OCH2OMe)

5,27 et 5,35 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, OCH2OME)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

674 011

16

Analyse élémentaire:

Calculé: C 74,01 H 9,00%

Trouvé: C 73,75 H 9,23%

En addition, 0,41 g (rendement 7%) du composé (26) a été aussi obtenu à partir d'une partie d'élution au benzène sous la forme d'un solide amorphe incolore.

[a]D = +10,0° (c = 1,09, CHCL3)

IR v ™3 (cm"'): 173°.1620

1HNMR (100 MHz) 5:

0,75 (3H, s, 18-H3)

1,03 (3H, s, I9-H3)

1,96 (3H, s, 2I-H3)

2,00 (3H, s, 25-H3)

2,77 (1H, t, J = 2,5 Hz, 6-H)

3,34 (3H, s, 6-OMe)

3,54 (3H, s, OCH2OMe)

5,25 et 5,34 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, OCH2OMe)

MS (C29H«Os):

Calculé: 470.3032 Trouvé: 470.3033 Exemple 14

Synthèse du (22R,23R,25S)-6fi-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-24-norcholestano-26,22-lactone [composé (27)]

500 mg (1,06 mmol) du composé (25) obtenu par la préparation décrite dans l'exemple 13 ont été dissous dans AcOEt, 300 mg de Rh-Al203 à 5% y ont été ajoutés, et le mélange a été secoué pendant sera décrit plus loin à titre de référence.

treize heures sous atmosphère H2 gaz de 7 atm. Après avoir filtré le liquide de réaction, le solvant a été distillé à partir du filtrat, et on a ainsi obtenu 464 mg (rendement 92%) du composé (27) sous forme de solide amorphe incolore.

[a]D = +36,31° (c = 1,03, CHC13)

IR v^max3 1770

1HNMR (400 MHz) 5:

0,76 (3H, s, I8-H3)

1,02 (3H, s, 19-Hj)

1,14 (3H, d, J = 7 Hz, 2I-H3 ou 27 H3)

1,24 (3H, d, J = 7 Hz, 21-H3 ou 27-H3)

1,14 (3H, d, J = 7 Hz, 2I-H3 ou 27-H3)

2,70 (1H, m, 25-H)

2,78 (IH, t, J = 2,3 Hz, 6-H)

3,33 (3H, s, 6-OMe)

3,42 (3H, s, OCH2OMe)

4,31 (IH, dd, J = 8,4 Hz, 23-H)

4,38 (IH, dd, J = 4 Hz, 1,5 Hz, 22-H)

4,62 et 4,68 (chaque 1H, chaque d, J = 7 Hz, OCH2OCH3)

MS (C29H4603 :

Calculé: 474.3368

Trouvé: 474.3345

Le composé (27) préparé dans l'exemple 11 mentionné ci-dessus peut être transformé en bisnorbrassinolide de la même façon que dans la synthèse du brassinolide à partir du composé (6) mentionné ci-dessus, suivant une réaction qui est décrite ci-après, dont le détail

HOMO

(27)

OMOM

(28) R = H X = OH

(29) R = H X = OMs

(30) R = H X = H

(31) R = AcX = H

(32) R = Ac l) oxydation stéréospécifique

(33) R = H 2) réaction Baeyer-Villiger

OH

bisnorbrassinolide

17

674 011

Référence 5

Synthèse du bisnorbrassinolide à partir du composé (27)

1. Préparation du (22R,23R,25R)-22,26-dihydroxy-23-méthoxy-mëthoxy-6ß-methoxy-3 a,5-cyclo-24-norchoies tane [ composé (28)]

300 mg (0,63 mmol) du composé (27) ont été dissous dans un 20 ml de THF, 72 mg (1,9 mmol) de LiAlH4 y ont été ajoutés, et le mélange obtenu a été agité pendant vingt minutes à température ambiante. Une solution aqueuse à 25% de NaOH a été ajoutée au liquide de réaction, et le mélange a été extrait avec AcOEt, l'extrait a été lavé avec une solution saturée de NaCl, et séché avec Na2S04. Le solvant a ensuite été distillé, et on a ainsi obtenu 300 mg (rendement 99%) du composé (28) sous la forme d'un solide amorphe incolore.

IR v '"max 3 3400

'NMR (400 MHz) S :

0,72 (3H, s, 18-H3)

0,90 (3H, d, J = 7 Hz, 21-H3 ou 27-H3)

1,02 (3H, s, 19-H3)

1,12 (3H, d, J = 7 Hz, 21-H3 ou 27-H3)

2,78 (1H, t, J = 2,3 Hz, 6-H)

3,33 (3H, s, 6-OMe)

3,45 (3H, s, OCH2OMe)

3,56-3,78 (4H, m, 22-H, 23-H et 26-H2)

4,66 et 4,81 (chaque 1H, chaque d, J = 7 Hz, OCH2OME)

MS m/z: 463 (M+-15)

2. Préparation du (22R,23R,25S)-22,26-acétoxy-6fi-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-24-norcholestane [composé (31)]

300 mg (0,63 mmol) du composé (28) et 0,094 ml (0,67 mmol) de Et3N ont été dissous dans 10 ml de CH2C12, et 0,052 ml (0,67 mmol) de MsCl y ont été ajoutés en refroidissant avec de la glace. Le mélange a été agité pendant dix minutes à la température de 0° C, et on y a ajouté une solution aqueuse saturée de NaHC03. Le mélange a été extrait avec AcOEt. Après que l'extrait a été lavé avec une solution saturée de NaCl, il a été séché avec Na2S04, et le solvant en a été distillé.

Le composé (29) obtenu a ensuite été dissous dans Et20 (15 ml), on y a ajouté 116 mg (3,14 mmol) de LiAlH4, et le mélange obtenu a été agité pendant trente minutes à température ambiante. La solution aqueuse de NaOH à 25% a alors été ajoutée au liquide de réaction qui a été extrait avec AcOEt.

L'extrait a ensuite été lavé avec une solution saturée de NaCl, séché avec Na2S04, et le solvant en a été distillé, et on a ainsi obtenu 243 mg du composé (30).

En outre, le composé (30) a été dissous dans le mélange de Ac20 (1 ml) - pyridine (5 ml), on y a ajouté en quantité catalytique du 4-(N,N-diméthylamino)pyridine, et le mélange a été agité pendant dix heures à température ambiante. Le liquide de réaction a été versé dans l'eau, et extrait avec AcOEt, et l'extrait a été ensuite lavé avec une solution saturée de NaCl, et séché avec Na2S04. Le solvant a ensuite été distillé. Comme résultat d'un traitement du résidu par Chromatographie en colonne à gel de silice, on a obtenu 260 mg du composé (30) à partir d'une partie d'élution de CH2C12-CHC13 (3 :

v/v) sous la forme d'un solide amorphe ayant une couleur de teinte jaune.

[a]D = +32,19° (c = 1,26, CHC13)

IRvCma^3 (cm"'):1730

1HNMR (400 MHz) 5:

0,73 (3H, s, 18-H3)

0,94 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

0,96 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

1.01 (3H, d, J = Hz, CH3)

1.02 (3H, s, 19-H3)

2,07 (3H, s, COCH3)

2,76 (IH, t, J = 2,3 Hz, 6-H)

3,32 (3H, s, 6-OMe)

3,37 (3H, s, OCH2OMe)

3,85 (IH, t, J = 9 Hz, 23-H)

4,55 et 4,68 (chaque 1H, chaque d, J = 7 Hz, OCH2OMe) 5,13 (IH, d, J = 9 Hz, 22-H)

MS (C31H5205):

Calculé: 504.3828

Trouvé: 504.3815

3. Préparation du (22R,23R)-3ß,22,23-trihydroxy-24-norcholest-5-ène [composé (33)]

130 mg (0,26 mmol) du composé (31) ont été dissous dans un mélange dioxanne (4 ml) - H20 (0,6 ml), on y a ajouté TsOh (13 mg), et le mélange a été chauffé pendant une heure à la température de 80° C. AcOEt (20 ml) a été ajouté au liquide de réaction qui a été lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 et ensuite une solution saturée de NaCl. Le liquide de réaction a alors été séché avec Na2S04, et le solvant en a été distillé.

100 mg du composé (32) obtenu ont été dissous dans KOH-MeOH (4 ml) à 5%, chauffés pendant une heure à reflux.

30 ml de AcOEt ont été ensuite ajoutés au liquide de réaction, qui a ensuite été lavé avec une solution saturée de NaCl. Le liquide de réaction a été séché avec Na2S04, et le solvant en a été distillé.

Le cristal brut obtenu a été recristallisé dans MeOH-AcOEt, et on a ainsi obtenu 73 mg (rendement 84%) d'un cristal incolore ayant un point de fusion de 218-220° C (référence de la littérature: 219-221° C).

Diverses données spectrales de ce produit ont été confrontées aux données décrites dans la littérature («Phytochemistry», 1984, 23, 525).

4. Préparation du 26,27-bisnorbrassinolide

La transformation du composé (33) en bisnorbrassinolide a été effectuée conformément à la méthode décrite dans « J. Am. Chem. Soc.», 102, 6580 (1980).

Les dérivés y-lactone de la présente invention peuvent être transformés facilement après réduction par le procédé bien connu, pour produire du brassinolide, de l'épibrassinolide ou du bisnorbrassinolide et, par conséquent, ils sont un matériau de départ très important pour la synthèse du dérivé brassinolide ou du dérivé épinorbrassino-lide.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

R

Claims

674 Oli

2

REVENDICATIONS

1. Dérivés y-lactone représentés par la formule générale (I):

dans laquelle R1 est un groupe méthyle, R2 est de l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou tin groupe trifluoroacétoxyle, et R3 est l'hydrogène ou peut former avec R2 une paire d'électrons n; R1 peut former avec R2 un groupe méthylène et R3 est alors de l'hydrogène; R4 et R6 sont de l'hydrogène respectivement, ou peuvent former ensemble une paire d'électrons it; R5 est un hydrogène ou un groupe protecteur pour le groupe hydroxyle; R7 est un hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée, et St est un noyau stéroïde représenté par la formule suivante (A) ou (B):

(A)

(B)

0 0
11. Dérivé y-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (20R,22R)~20-hydroxy-6P-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-24-norcholest-23-éno-26,22-lactone.
12. Dérivé y-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce s qu'il est constitué par le (20R,22S)-20-hydroxy-6p-méthoxy-23-

méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-24-norcholest-23-éno-26,22-lactone.
13. Dérivé y-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (20Z)-6P-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-24-norcholest-20(22),23-diêno-26,22-lactone.

io 14. Dérivé y-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (20E)-6P-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-24-norcholest-20(22),23-diéno-26,22-lactone.
15. Dérivé y-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (22R,23R,25S)-6P-méthoxy-23-méthoxy-

15 méthoxy-3a,5-cyclo-5a-24-norcholestano-26,22-lactone.
16. Dérivé y-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (2R,3S,20R,22R)-6,6-éthylènedioxy-20-hydroxy-2,3-isopropylidènedioxy-23-méthoxyméthoxy-5a-ergost-23-éno-28,22-lactone.

20 17. Dérivé y-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (2R,3S,20Z)-6,6-éthylènedioxy-2,3-isopro-pylidènedioxy-23-méthoxyméthoxy-5a-ergost-20(22),23-diéno-28,22-lactone.
18. Dérivé y-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce 25 qu'il est constitué par le (2R,3S,22R,23R,24S)-6,6-éthylènedioxy-

2,3-isopropylidènedioxy-23-méthoxyméthoxy-5a-ergostano-28,22-lactone.
19. Procédé pour la préparation du composé de formule (IV) :

30

0Ra

R'

CH

OH

'•A.

\ /

"""■0/X0

st
2. Dérivé y-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (22R)-20,23-dihydroxy-6P-méthoxy-3a,5-cyclo-5a-ergost-23-éno-28,22-lactone.
3. Dérivé y-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (22R)-20-hydroxy-6P-méthoxy-23-méthoxy-méthoxy-3a,5-cyclo-5a-ergost-23-éno-28,22-lactone.
4. Dérivé y-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (22R)-6P-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-ergost-20(21),23-diéno-28,22-lactone.
5. Dérivé y-lactone selon la revendication I, caractérisé en ce qu'il est constitué parle (22R,23R,24S)-6P-méthoxy-23-méthoxy-méthoxy-3a,5-cyclo-5a-ergostano-28,22-lactone.
6. Dérivé y-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (20Z)-6p-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-ergost-20(22),23-diéno-28,22-lactone.

7.Dérivé y-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (20E) - 6ß -méthoxy-23 -méthoxyméthoxy-3 a, 5-cyclo-5a-ergost-20(22),23-diéno-28,22-lactone.
8. Dérivé y-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (22S,23S,24R)-6P-méthoxy-23-méthoxy-méthoxy-3a,5-cyclo-5a-ergostano-28,22-lactone.
9. Dérivé y-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (22R)-6p-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-ergost-28-éno-28,22-lactone.
10. Dérivé y-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (22S)-6p-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3a,5-cyclo-5a-ergost-23-éno-28,22-lactone.

dans laquelle R5, R7 et St ont la même signification que dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé stéroïde 40 de formule (II):

CH3\^°

45 St avec un dérivé acide'tétronique de formule (III):

R7

OR5 \

/

0 0
20. Procédé pour la préparation des composés de formule (V):

R7

CH,

60

OR5

-0

st

65 dans laquelle R5, R1 et St ont la même signification que dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule IV selon le procédé de la revendication 19 et que l'on déshydrate le composé obtenu.

3

674 011
21. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (VI):

.R7

OH

CH

'CH,

OR5 \
CH.

3

R7

HO

St

OH

HO"

0

dans laquelle R5, R7 et St ont la signification donnée pour la reven- io _ . 0 dication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule IV selon la revendication 19 et que l'on traite le composé

obtenu avec le trifluoroacétate. ^ avec une pureté optique élevée, caractérisée en ce que l'on réduit le
22. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (VII) : composé de formule (XV) pour produire un diol de formule (XIII) :

15

OH

OR

S

R'

CH,

St

'"'O^^O

CH,

st

"R7

OR3

CH,

3 'V

OR5

N

;7

r

'o^^o st dans laquelle R5, R7 et St ont la même signification que dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule VIII selon la revendication 23 et que l'on réduit le composé obtenu.
25. Utilisation d'un composé de formule (XV) :

OR5

X

CH3'"...,,^-'

st

R

J

7

dans laquelle R5 et R7 ont la même signification que dans la revendication 1 et St est un noyau stéroïde de formule (A) selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule (XII) :

dans laquelle Rs, R7 et St ont la même signification que dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule VI selon le procédé de la revendication 21 et que l'on réduit 25 le composé obtenu.
23. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (VIII):

et que l'on enlève le groupe alcool primaire du composé obtenu par réduction sélective pour obtenir un composé de formule (XIV):

CH,

que l'on transforme ensuite le noyau stéroïde par oxydation stéréo-spécifique avec O5O4 pour obtenir le composé de formule:

dans laquelle Rs, R7 et St ont la même signification que dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule VII selon le procédé de la revendication 22 et que l'on iso-mérise le composé obtenu par un composé de formule V selon la définition de la revendication 20.
24. Procédé pour la préparation des composés de formule (IX):

HO-

HO'

et que l'on traite ce composé obtenu avec un peracide.

50 DESCRIPTION