FR2597482A1 - Derives g-lactone, et leur procede de preparation en vue de la synthese du brassinolide. - Google Patents

Abstract

L'INTRODUCTION DE CHAINES DE CARBONE QUI FORMENT LES CHAINES LATERALES STEROIDES POLYHYDROXYLEES DU BRASSINOLIDE OU SIMILAIRES EST REALISEE EN UNE ETAPE AVEC LE CONTROLE DE LA STEREOCHIMIE DES QUATRE CENTRES ACYCLIQUES CONTIGUS POSSEDANT LE POUVOIR ROTATOIRE.

Description

La présente invention concerne les dérivés du y-lactone et un

procédé de préparation des dérivés du y-lactone. En particulier, la présente Invention concerne les dérivés du y-lactone utilisables comme matériau de départ pour la synthèse du brassinolide, de l'épibrassinollde 5 et du blsnorbrassinolide et de leurs dérivés, et aussi un procédé pour leur préparation.

Récemment, l'étude de la synthèse du brassinolide qui présente la propriété d'activer la croissance des plantes, et des brassino-stéroldes qui sont analogues au brassInolide, a été activement 10 développée dans l'espoir de produire le brassinolide et ses dérivés avec

une stéréosélectivité élevée.

De nombreux procédés pour la synthèse des brassinostéroïdes ont été publiés jusqu'à aujourd'hui, et la plupart utilisent le prégnane20carboxaldéhyde comme matériau de départ, et comprennent une étape 15 d'introduction d'une chaîne de carbone dans le matériau de départ. Par

conséquent, en adoptant de tels procédés classiques, on a constaté les défauts suivants: la production secondaire de stéréo-lsomère est Inévitable; lors de l'introduction subséquente de groupes fonctionnels oxygènes, on doit utiliser une réduction, I'introduction d'un groupe 20 alkyle, un réactif spécial et des réactifs coûteux.

Un exemple typique d'un tel procédé est décrit dans J. Chem.

Soc. Perkin 1, 1983, 383. Tel que décrit dans la littérature, le procédé est mis en oeuvre conformément avec la réaction décrite ci-après. La chaîne carbone est introduite dans le prégnane-20-carboxaldéhyde (a) au 25 moyen d'un réactif Grignard spécial (b).

lirMg- A a tilt) (ô,) '4

CI (>)

St (a) ()11 0tt st,, (C)4 (c) (d)

Dans ce procédé, le produit est obtenu sous forme d'un mélange de stéreoisomères (c) et (d) (3: 2), et par conséquent, la stéréosélectivité est faible et la résolution du mélange est compliquée.

En addition, le procédé décrit dans J. Ame. Chem. Soc. jQ2, 6580 (1980) est effectué conformément à la réaction suivante.

(!) S f : ': (t1) a- cm Co Lfl Cj HO HO *1

H) S H 0

vgcIDLU "'ti, HO ÈJ) la ç l ç 3, G HO HO j -1 OHD, y j L n

Dans cette méthode, 'lsomère Inutile (1) est obtenu comme sous-prodult dans la réduction du composé (g) avec LIBH4.BF3.

Comme mentionné ci-dessus, dans le procédé classique, l'introduction de la chaîne de carbone et le contrôle de la configuration sont effectués pas à pas. Au contraire, les inventeurs ont trouvé qu'il est possible d'introduire toutes les chaînes de carbone nécessaires en une seule étape, et additionnellement, le contrôle de la configuration est

également conduit en une étape.

Conformément à l'invention, il est possible de produire facilement le brassinolide, l'épibrassinolide et le bisnorbrassinolide et leurs dérivés en utilisant un dérivé stéroïde représenté par la formule générale (Il) Me 0 St et un dérivé acide tétronique représenté par la forme générale (111)

OR5 R7

o o

comme matériaux de départ. La synthèse du brassinolide ou de l'épibrassinolide, ou de leurs dérivés, commence par une réaction de ces matériaux de départ et progresse au moyen de nouveaux intermédiaires, 30 la synthèse est accomplie par une réduction ultérieure.

fr'i,7 to'n PD7f 40C L'objet de la présente invention réside, par conséquent, dans les dérivés y-lactone représentés par la formule générale (I) décrite cldessous, qui sont les nouveaux Intermédiaires mentionnés cl-dessus: (I)

51 OR5 116

1?2 R7

R 7 R2 St dans laquelle, quand Rl est un groupe méthyl, R2 est de l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe trifluoroacétoxyle et R2 peut se combiner 15 avec R3 pour former un lien n; quand Ri se combine avec R2 pour former un groupe méthylène, R3 est de l'hydrogène, R4 et R6 sont de l'hydrogène respectivement ou peuvent se combiner pour former un lien n; R5 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur pour le groupe hydroxyle, R7 est de l'hydrogène ou une chaine droite ou un groupe alkyle 20 branché, et St est un noyau stéroïde représenté par la formule suivant

(A) ou (B).

(A) ()Me (B)

O...

0 0 w L'objet de la présente invention réside dans le procédé de

préparation des dérivés y-lactone mentionnés ci-dessus.

Le composé de la présente Invention peut être produit en faisant réagir le dérivé stéroide représenté par la formule générale (Il) [composé (I)] avec le dérivé acide tétronique représenté par la formule 15 générale (111) [composé (2)].

La réaction est effectuée en présence d'une base. Une base forte telle que Li-dilsopropylamlde, Ll-cyclohéxyllsopropylamide, K-tbutoxide, etc., peut être utilisée comme base; parmi celles-ci, le Lidilsopropylamide est préférable. La réaction est effectuée dans un 20 solvant, choisi dans un composé inerte, tel que le tétrahydrofurane, l'éther, le dioxane, etc. En général, la température de réaction est

comprise entre -1 00C et +50'C, de préférence, entre -78'C et OC.

Ensuite, le composé obtenu (3) représenté par la formule générale (IV) oR5 R7 Me O O St

est exposé à une déshydratation.

La déshydratation est réallsée en dissolvant le composé (3) dans la pyridine et en introduisant goutte à goutte du SOC12 dedans en

refroidissant avec de la glace. En variante, POC13 peut être ajoute goutte à goutte à la solution dans la pyridine.

Le composé (4) représenté par la formule générale (V) OR5 R7 Cil 2 St

qui est obtenu après déshydratation est finalement réduit.

La réduction peut être effectuée selon toute méthode adoptée habituellement dans le but de réduire les doubles liaisons C-C.

De cette façon, le composé (6) représenté par la formule générale (VII) peut être produit. 15 OR5 R7 -Me St

Dans un autre procédé, le composé (6) peut être produit par extraction du groupe hydroxyle tertiaire du composé (3) après avoir transformé le composé (3) en trifluoroacétate, et en réduisant ensuite 25 le composé (5) représenté par la formule générale (Vl), ainsi obtenu.

OR5 R7 me S t Lors de l'extraction du groupe hydroxyle tertiaire, le triflyuoroacétate du composé (3) est chauffé dans du benzène avec du 1,8diazabicyclo [5, 4, 1O] undeca-7-ene (DBU) en reflux. Si les conditions de réduction du composé (4) ou du composé (5) sont choisies convenablement, le composé (9) représenté par la formule générale (X)

OR5 R7

Mes ____1,e -""g',0/ 0 St

dans lequel seulement une partie d'une double liaison a été réduite peut être obtenu. Ce composé peut être isolé. En réduisant ensuite le composé 15 obtenu, le composé (6) mentionné cl-dessus peut être produit.

Le dérivé ergostane (par exemple, St = noyau stéroïde du type A) représenté par la formule générale (VII) produit selon le procédé cldessus peut facilement être transformé en dérivé brassinolide par une réduction supplémentaire décrite dans la réaction de: OH e

A O

0, OMe,--

composé

(6) >

OH A O

OMe oili (12 Ie (lu %D OH Me OH OH HO,,, OH r%) Ul1J Do Co,, OO3 brassinolide HO u La transformation du composé (13) en brassinolide peut être réalisée selon le procédé bien connu (J. Ame. Chem. Soc. 102, 6580

(1980)).

Alors, selon un autre aspect de la présente invention, un composé (8) représenté par la formule générale (IX) (oR5 R7 M( lo ' po// o St qui est un intermédiaire utile pour- la synthèse du 22, 23, 24épibrassInolide qui est un stéréoisomère du brassinolide, peut être 1 5 produit par une isomérisation du composé (4) mentionné ci-dessus en un composé (7) représenté par la formule générale (VIII) M ç, St IR? OR5

et ensuite une réduction du composé (7).

L'isomérisation du composé (4) en composé (7) peut être réalisée conformément au procédé d'isomérisation bien connu. Par exemple, l'isomérisatlon est réalisée en chauffant le composé (5) en

présence de DBU en reflux.

La réduction du composé (7) en composé (8) peut être 30 effectuée avec un catalyseur de réduction classique, tel que par exemple, Rh-A1203, Pt, Pd, etc., de même que la réduction du composé (4) en composé (6). En choisissant la condition de réaction appropriée 1 1 pendant le temps de réduction du composé (7), 11 est possible d'arrêter la réduction dans le milieu, et de produire et d'isoler un composé (10) représenté par la formule générale (Xl) dans laquelle seule une double liaison dans la chaîne latérale de l'anneau lactone a été réduite sélectivement.

OR5 R7

Me _ _ 10. o St Le composé (10) est ensuite réduit pour produire le composé

(8) mentionné cl-dessus.

La transformation du composé (8) [St = noyau stéroïde du type (A)] en dérivé 22, 23, 24-éplbrassinolide est réalisée par la réduction et similaire représentée par le procédé de réaction décrit cl-dessous. Les procédures sont les mêmes que celles de la transformation du composé

(6) en brassinolide.

N "N. MeO O ai O

OH OH

f 0 OMe A au o (4) (X4) A (8) oH A OOMe HO US5) O O

--- --4

O (16) (17) OH

HO,.,..

HO 22,23,24epibrassinolide (18) La préparation des dérivés acide tétronique parmi les matériaux bruts utilisables dans la présente invention est réalisée de la façon suivante Reference 1 Synthèse de l'acide 3-isopropyltétronique ml de solution comprenant 107 g de Br2 dans CHC13 a été ajoutée à 350 ml de solution contenant 105 g d'acétoacétate d'éthyl10 o alpha-isopropyle dans CHC13 en refroidissant avec de la glace et en agitant. Après agitation du mélange pendant une heure à température ambiante, le solvant a été distillé. Le résidu a été chauffé à 130 C pendant deux heures. Après refroidissement, 150 ml de solution chaude K2C03 à 10 % a été ajoutée au mélange de la réaction. Le mélange de 15 réaction a été lavé avec CH2CI2, et ensuite, a été acidifié avec du HC1 àlO %. Le mélange de réaction a été extrait avec CHC13, et l'extrait liquide a été lavé avec une solution saturée NaCI et le solvant a été distillé après séchage avec Na2SO4. Le résidu a été recristallisé par le benzène. De cette façon, on a obtenu de l'acide 3-Isopropyltétronique 20 sous forme de cristaux incolores en forme d'aiguille ayant un point de

fusion compris entre 120 et 1 30C.

IR P CC 3 (cm -1): max

3300, 1740, 1680, 1660 25

NMR (CDC13) 3:

1.22 (6H, d, J = 7 Hz, 2 x Me) 2.50-3.10 (1 H, m, CH) 4.70 (2H1, s, CHl2) MS /z: 142 (M) MS m/z: 142 (M+ {i) v

[L) - 0

(6 v

(9) V

CC:r) v o.... o V v O. Oi C-) + * Onl"l Cl'f) V

0 -O....

\ (P) V

I-I

01, OOW.

(t) 0Ao o Ir' on UOT:ae,. : salue^Ans sal uos Saldwaxa Sol suep saaslleqj suol1egJ sOI snssap-P aouuoluaw (I) aleJ{u aO[nWJoj el ap IS awwo0 ( ) adA] np sapjoJlS xneXou sap ueXe sasodwo03 ap uo0eJedgJd el]uauJa3uo0 satdwaxa sad slue^Ins saldwaxa saI euuop uo 'JllelwUl aa.3eJe3 unane sues siew 'UOflU8AUl alUoSeJd el a6elueep JaJlsnflI JnOd t L' L H ú L '6S D A^nOJl 0 ' L H I ' L ' 65 D atnotle3 -: aaeejuawowJ aseleuv Z8tZ6SZ 1bl /"' C o MeO vie=0 compos + (5) composé (4>) > \oMe A(4

A (8)

(7) ul

/ /?-.

MO,, O O r u Lul -0,,O A (10) ExemDle 1 Synthèse du (22R)-20-hydroxy-61imethoxy-23méthoxyméthoxy-3z, 5-cyclo-5-a-ergost-23-eno-28, 22-lactone [composé (3)1 A 200 ml de solution THF anhydre contenant du 2, 4dilithlooxy-3-isopropylfurane, préparée à partir de l'acide Isopropyltétronique, obtenue dans la référence 1 ci-dessus, et du lithium dilsopropylamide, on a ajouté goutte à goutte 100 ml de solution de 6B3méthoxy-3alpha, 5-cyclo-pregna-20-one (1) (5g) en THF anhydre 10 à 78'C. Le mélange réactif a été agité à -78"C pendant une heure. Ensuite, on a ajouté 50 ml de solution aqueuse saturée de NH4C1 à ce mélange, le liquide réactif a été extrait avec AcOEt. L'extrait obtenu a été lavé avec une solution NaCI saturée, séché avec Na2S04, et ensuite le solvant a été distillé. Le résidu a été dissout dans du DMF (100 mi), et 15 4,7 g'de K2CO3 a été ajoute à la solution, et après agitation à 100'C pendant deux heures, 2 ml de chlorométhylméthyl éther y ont été ajoutés, et ensuite le mélange a été agité à 50CT pendant encore 10 minutes. Après addition de AcOEt au liquide de réaction, le liquide a été lavé avec une solution saturée de NaCl et, après séchage avec Na2SO4, le 20 solvant a été distillé. Le résidu a été chromatographié avec une colonne de gel de silice et les cristaux obtenus ont été recristallisés à partir de MeOH, d'o on.a obtenu 6,7 g de composé (3) (rendement 85,2 %) sous forme de cristaux prismatiques Incolores ayant un point de fusion de

153 à 156'C.

Rotation optique [a]D + 28.9 (c = 1.24, CHC13) IR Y CHC13 (cm 1): 1750, 1660 max

NMR (CDC13) &:

0;93 (3H, s, CH3)

17 2597482

1.01 (3H, s, CH3) 1.20 (3H, s, CH3) 1.23 (6H, d, J = 7 Hz, 2 x CH3) 2.76 (1H, t, J = 2.5 Hz, CH) 2.70-3.04 (1H, m, CH) 3.32 (3H, s, OCH3) 3.52 (3H, s, OCH3) 4.66 (1H, s, CH) 10 5.03 et 5.46 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, OCH2) MS m/z: 516 (M) Analyse élémentaire Calculé C 72.06; -H 0.36 Trouvé C 72.36; H 9.56 Eemple 2 Synthèse de (22R)-6P-methoxy-23méthoxyméthoxy3a.5-cyclo-5-- -ergost-20 (21). 23-dieno-28.22lactone [composé (4)1 g du composé (3) préparé dans l'exemple 1 mentionné ci25 dessus a été dissout dans la pyridine (150 ml), et 7,1 ml de SOC12 y ont été ajoutés goutte à goutte en refroidissant avec de la glace, et ensuite la solution obtenue a été agitée à O'C pendant 10 minutes. Le liquide réactif a été versé dans l'eau glacée, et le mélange a été extrait avec Et20. L'extrait a été lavé à l'eau et le solvant a été distillé après 30 séchage avec Na2S04. Le résidu comprenait 7,3 g du composé (4) désiré et 720 mg du composé (5) mentionné ci-après. Le composé (4) a été isolé

18 2597482

du résidu par chromatographie avec une colonne de gel de silice

(rendement 76 %).

pf 166 - 167.5 C [a]D + 92.6 (c = 1.59, CHC13)

CHCI -1

IR V CHax C3 (cm 1) 1740, 1660

NMR (CDC13):

0.71 (3H, s, CH3) 1.02 (3H, s, CH3) 15 1.22 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) 1.24 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) 2.76 (1H, t, J = 2.5 Hz, CH) 3.33 (3H, s, OCH3) 3. 47 (3H, s, OCH3) 4.86 et 5.22 (chaque 1H, chaque d 20 J = 4 Hz, OCH20) 5. 17, 5.26 et 5.28 (chaquelH,chaque s, = CH2 et CH) + MS m/z: 498 (M) Analyse élémentaire Calc. C 74.66; H 9.30 Trouvé C 74.43; H 9.55

Exemple 3

Synthèse de (22R23R,24S)-6-methoxy-23méthoxyméthoxy-3a, 5-cyclo-5-aergostano-28, 22lactone (composé (6)! 200 mg de Rh-A1203 à 5 %ont été ajoutés au.150 ml de solution AcOEt contenant 1 g du composé (4) préparé dans l'exemple 2, et le mélange a été secoué pendant treize heures sous atmosphère d'hydrogène (7 atm.). Après filtration, le solvant a été distillé du liquide réactif. Les cristaux crus obtenus ont été recristallisés à partir de 10 MeOH, et comme résultat de cela on a obtenu 910 mg (rendement 91 %) du composé (6) sous forme de cristaux incolores en forme d'alguille

ayant un point de fusion compris entre 133,5 et 135'C.

[a]D + 67.1 (c = 1.46, CHCl3) IR jCHC1 3 (cm-1): 1770 mRa lx

NMR (CDC13) à:

0.76 (3H, s, CH3) 1.02 (3H, s, CH3) 1.08 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) 1.15 (3H11, d, J = 7 Hz, CH3) 1.25 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) 2.29 (1H, dd, J = 8. 5 Hz, CH) 2.78 (1H, t, J = 2.5 Hz, CH) 3.33 (3H, s, OCH3) 3.41 (3H, s, OCH3) 4.23 (1H, dd, J = 3.5 Hz, 1.5 Hz, CH) 4.33 (1H, d d, J= 5 Hz, 3.5 Hz, CH) 4.68 et 4.74 (chaquelH,chaque d, J = 6 Hz, OCH2O) MS m/z: 502 (M+) Analyse élémentaire: Calc. Trouvé

C 74.06; H 10.03 C 74.30; H 10.40

Exemole 4 Synthèse de (20Z)-6p-methoxy-23-méthoxyméthoxy-3c_? 5-cyclo-5-aergost-20 (22), 23 dieno-28,22-lactone [compose (5)1 Le composé (5) a été obtenu par synthèse à partir du composé

(3) par un procédé différent de celui de l'exemple (2) mentionné cidessus.

g du composé (3) préparés dans l'exemple 1 mentionné cidessus, 4,1 mi de Et3N et 440 mg de 4-pyrrolidinopyridine (PPY) ont été 1 o dissous dans 50 ml de CH2CI2 et 4,2 ml de (CF3C0)20 y ont été ajoutés goutte à goutte. Le mélange obtenu a été agité à température ambiante pendant une heure. De l'eau a ensuite été ajoutée au liquide en réaction, et le mélange a été extrait avec AcOEt. L'extrait obtenu a été lavé à l'eau, et après séchage avec Na2S04, le solvant a été distillé. Le résidu a 15 été dissout dans 80 ml de benzène, et, ensuite, 1,4 ml de DBU y a été ajouté. Le mélange a été chauffé en reflux pendant 20 minutes. Le liquide réactif a été lavé avec une solution aqueuse de KHS04 et avec une solution de NaCI saturée, et après séchage avec Na2S04, le solvant a

été distillé.

De cette façon, 2,9 g du composé (5) désiré ont été obtenus en mélange avec 630 mg du composé (7) qui est un stéréoisomère (rendement 68 %) qui sera mentionné ci-après. Le composé (5) a été

Isolé du mélange par chromatographie avec une colonne de gel de silice.

pf 171 - 1720C [*]D - 126.8 (c = 1.34, CHC13) IR Y max 3 (cm 1) 1730, 1600

NMR (CDC13):

0.72 (3H, s, CH3) 1.01 (3H, s, CH3) 1.26 (3H, d, J = 7 Hz, CH3)

22 2597482

1.29 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) 2.05 (3H, s, CH3) 2.79 (1H, t, J = 2.5 Hz, CH) 3.34 (3H, s, OCH3) 3.57 (3H, s, OCH3) 5.13 et 5.18 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, OCH20) MS m/z: 498 (M) Analyse élémentaire: Calc. C 74.66; H 9. 30 Trouvé C 74.39; H 9.51 1,2 g du composé (5) préparé comme mentionné cidessus a été traité selon la même procédure que celle de l'exemple 3 pour obtenir 1,09 g du composé (6) (rendement 90 %). 15 Exe.mple 5 Synthèse du (20E)-6P-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3,x5-cyclo-5 a-ergost-20(22), 23,dieno-28,22-lactone [composé (7)l 7 g du composé (4) préparés dans l'exemple 2 ont été dissous

dans 100 ml de benzène, et 2,4 ml de DBU y ont été ajoutés. Le mélange obtenu a été chauffé à reflux pendant 15 minutes. Le liquide réactif a été lavé à l'eau, et après séchage avec Na2S04, le solvant a été distillé.

4,8 g du composé désiré (7) ont été obtenus en mélange avec 1,7 g du 25 composé (5) (rendement 69 %). Le composé (7) a été isolé du mélange par

chromatographie avec une colonne de gel de silice.

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pf 147 - 147.5 C [a]D + 12.3 (c = 0.57, CHCl13) IR Y CHC13 (cm 1) 1730, 1610 max

NMR (CDC13)(:

0.75 (3H, s, CH3) 1.03 (3H, s, CH3) 1.27 (6H, d, J = 7 Hz, 2 x CH3) 103 1. 95 (3H, s, CH3) 2.80 (1H, t, J = 2.5 Hz, CH) 3.34 (3H, s, OCH3) 3.56 (3H, s, OCH3) 5.13 et 5.23 (chaque 1H, chaque d, 15 J = 6 Hz, OCH2O) MS m/z: 498 (M+) Analyse élémentaire: Calc. C 74.66; H 9.30 Trouvé C 74.60; H 9.50

Exemple 6

Synthèse du (22R)-6B-méthoxy-23-méthoxyméthoxy3a.5-cyclo-5a-ergost-23-eno28.22-lactone [comoosé 25 M( - 100 mg (0,2 mmol) du composé (5) préparés dans l'exemple 4 ont été dissous dans AcOEt (4 mi), et du Rh-A1203 à 5 % (50 mg) y ont été aJoutés. La suspension obtenue a été secouée pendant cinq heures sous atmosphère H2 (4 atm.). Le liquide de réaction a été filtré et 30 ensulte le solvant a été distillé du filtrat. Le résidu a été recristalilsé à partir de MeOH, et 95 mg (rendement 95 %) du composé (9) de cristaux

Incolores ayant un point de fusion 157-158C a été obtenu.

24 2597482[a]D + 52.9 (c = 0.49, CHC13) IR P CHC13 (cm-1) 1740, 1650 max 1HNMR (100 MHz): 0.75 (3H, s, 18-H3) 0.77 (3H, d, J = 7 Hz, 21-H3) 1.02 (3H, s, 19-H3) 10 1.22 (6H, d, J = 7 Hz, 26-H3 et

27-H3)

2.78 (1H, t, J = 2.5 Hz, 6-H) 2.70-3.00 (1H, m, 25-H) 3.33 (3H, s, 6-OMe) 3.52 (3H, s, OCH2OCH3) 15 4.86 (1H, d, J = 2-1, 22-H) 5.05 et 5.21 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, OCH2OCH3) MS m/z: 500 (M) Analyse élémentaire Calc. C 74.36; H 9.66 Trouvé C 74.27; H 9.96 La réduction utillsant 100 mg du composé (4) préparé dans

l'exemple 2 a été effectuée de la même manière que ceux mentionnés cidessus de façon à obtenir 93 mg du composé (9) (rendement 93 %).

ExemDJle7 Synthèse du (22S,23S,.24R)-6.-méthoxy-23méthoxyméthoxy-3ac, 5cyclo-5 -ergostan-28.22lactone [composé (8)1

En utilisant 1,2 g du composé (7) préparé dans l'exemple 5, la réaction a été effectuée de la même manière que celle de l'exemple 3 pour obtenir I, 1 g du composé (8) désiré (rendement 92 %).

[a]D + 24.7 (c = 2.02, CHCl3) cIici- -1 IR Y max 3 (cm): 1770

NMR (CDC13) 6:

0.76 (3H, s, CH3) 1.02 (3H, s, CH3) 1.05 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) 1.07 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) 1.27 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) 2.18 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz, CH) 2.77 (1H, t, J = 2.5 Hz, CiH) 3.32 (3H, s, OCH3) 3.41 (3H, s, OCH3) 3.93 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz, CH) 4.36 (1H, dd, J = 4 Hz, 2.5 Hz, CH) 4.71 et 4.73 (chaque 1H, chaque d, J = 7 Hz, OCH2O)

MS (C31 H505)

Calc. 502.3657 Trouvé 502.3656

Exemple 8

Synthèse du (22S)-6.-méthoxy-23-méthoxyméthoxy3a,5-cyclo-5a-ergost-23-eno28.22- 1actone [composé

(1-0)1

En utilisant 100 mg (0,2 mmol) du composé (7) préparé dans l'exemple 5, la réduction a été effectuée conformément à la procédure de l'exemple 6, et 97 mg du composé (10) (rendement 97 %) a été obtenu.

26 2597482

[]D + 24.0 (c = 0.43, CHC13) IR Y CC 13 (cm -1): 1740, 1640 max HNMR (100 MHz) 6: 0.75 (3H, s, 18-H3) 0.91 (3H, d, J = 7 Hz, 21-H3) 1.02 (3H, s, 19-H3) 10 1.24 (6H, d, J = 7 Hz, 26-H3 et

27-H3)

2.78 (1H, t, J = 2.5 Hz, 6-H) 2.78-3.12 (1H11, m, 25-H) 3.33 (3H, s, 6OMe) 3.55 (3H, s, OCH2OCH3) 15 4.68 (1H, d, J = 3 Hz, 22-H) 5.12 et 5.25 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, OCH2OCH3)

MS (C 31H4805):

Calc. 500.3502 Trouvé 500.3504 Maintenant, des exemples de synthèse de dérivés y-lactone

ayant la formule générale (.I) dans laquelle St représente un noyau 25 stérolde du type B sont décrits cl-après.

Référence 2 Synthèse du brassinolide à partir du comDosé (6) 1'Préparation de (22R.23R.24R)-22.28-dihydroxy-6Q30 méthoxy-23méthoxymthoxy-3s,5-cycl o-5-ergostane [COmDosé ( 11)1 1,7 g du composé (6) obtenu dans l'exemple 3 a été dissout dans 130 ml de THF, et ensuite 390 mg de LiAlH4 y ont été ajoutés, le mélange obtenu a été agité à température ambiante pendant vingt minutes. Dix ml de solution aqueuse NaOH à 25 % ont été ajoutés au liquide de réaction et le mélange a été extrait avec AcOEt. L'extralt a été lavé à l'eau et séché avec Na2SO4, et ensuite le solvant a été

distillé, obtenant ainsi 1,7 g (rendement 98 %) du composé (l 1).

IR V CHC13 (cm 1): 3400 max

NMR (CDC13):

0.71 (3H, s, CH3) 0.87 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) 1.00 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) 1.02 (3H, s, CH3) 1.06 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) 2.77 (1H, t, J = 2.5 Hz, CH) 3.33 (3H, s, OCH3) 3.45 (3H, s, OCH3) 4.68 et 4.81 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, OCH2O) 20 MS m/z: 505 (M - 1) 2- PréDaration du (22R. 23R. 24S)22-hydroxy-6Uméthoxy-23-méthoxyméthoxy-3Q.5-cyclo-5-ergostane [composé ( 12) 0,17 ml de MeS02Cl a été ajouté à une solution contenant 1 g 30 du composé (1 1) et 0,3 mi de Et3N dans 30 ml de CH2C12 et le mélange obtenu a été agité pendant 10 minutes à OTC en le refroidissant avec de la glace. 10 mi de solution aqueuse NaHCO3 saturée ont été ajoutés au

liquide de réaction et le mélange obtenu a été extrait avec AcOEt.

L'extrait a été lavé à l'eau et séché avec Na2S04, et le solvant a été distillé. Le résidu obtenu a été dissout dans 50 mil de Et20, et après, 500 mg de LiAlH4 y ont ajoutés. Le mélange a été agité à température ambiante pendant trente minutes. Ensuite, 5 ml de solution aqueuse NaOH à 25 % ont été ajoutés au liquide de réaction et le mélange a été extrait avec AcOEt. L'extrait a été lavé à l'eau et séché avec Na2SO4, et ensuite le solvant en a été distillé. Comme résultat du traitement du O10 résidu avec chromatographie à colonne de gel de silice, 810 mg

(rendement 84 %) du composé (12) ont été obtenus.

pf

117.5 - 119 C

[a]D + 12.1 (c = 1.19, CHIC13) IR CHC1 3 (cm-1): 3400 max

NMR (CDC13) 6:

0.73 (3H1, 0.87 (3H, 0.89 (3H, 0.93 (3H, 0.94 (3H, 1.03 (3H, 2.77 (1H, 3. 33 (3H, 3.43 (3H, 3.56 (1H, 3.59 (1H,

S, d, d, d, d, S, t, S, S, d, d, CHi3)

J= 7 J= 7 J= 7 J= 7 CH3) J = 2 OCH3) OCH3) J = 9 J = 9

Hz, Hz, Hz, Hz, CH3)

CH3) CH3) CH3)

Hz, CH) Hz, CH) Hz, CH) 4.70 et. 4.72 (chaque 1 ii, chaque d, J = 6 Hz, OCH2O)

29 2597482

MS m/z: 490 (M+) Analyse élénmentaire Calc. C 75.87; H 11.09 Trouvé C 75. 65; H 11.39 3- PréDaration du (22R. 23R. 24S)-3p. 22. 23trlhydroxyergost5-ene comDosé (13)1 500 mg du composé (12) ont été dissous dans un mélange de 10 Ac20 (2 ml) et de pyridine (10 ml), et après, on y a ajouté en quantité catalytique de la 4-(N,N-dimethylamino) pyridine, le mélange a été agité à température amblante pendant douze heures. Le liquide de réaction a été versé dans l'eau et le mélange a été extrait avec Et20. L'extrait a été

lavé à l'eau et séché avec Na2S04, et le solvant en a été distillé.

Le monoacétate obtenu a été dissout dans un mélange de

dioxane (15 ml) et d'eau (2,3 ml), 90 mg de p-TsOH y ont été ajoutés, et le mélange a été agité à 80'C pendant une heure. Le liquide de réaction a été extrait avec AcOEt et l'extrait obtenu a été lavé à l'eau et séché avec Na2S04, et le solvant en a été distillé, obtenant ainsi 410 mg de 20 3p, 22-diol.

mg du 3p, 22-diol obtenus ont été dissous dans 10 ml de solution KOH-MeOH à 5 % et le mélange a été chauffé pendant une heure à reflux. Le liquide de réaction a été extrait avec AcOEt, et l'extrait a été lavé à l'eau et séché avec Na2SO4, et le solvant en a été distillé, et ainsi 25 170 mg (rendement 97 %) du composé (13) ont été obtenus sous forme de

cristaux prismatiques incolores ayant un point de fusion de 206-2086C.

Les diverses données spectrales de ce produit ont été accordées avec celles décrites dans la littérature [J. Ame. Chem. Soc.

JQZ 6580 ( 1 980)1.

4'- Préparation du brassinolide

2597482

La transformation du composé (13) en brassinolide a été réalisée conformément à la méthode décrite dans J. Ame. Chem. Soc.

12. 6580 (1980).

Référence 3 Synthèse de l'épibrassinolide à partir du composé (8) 1 Préparation du (225. 23S, 245)-22. 28-dihydroxy-6Qméthoxy-23méthoxyméthoxy-3a.5-cyclo-5a-ergostane [composé ( 14)1 En utilisant 1,1 g du composé (8) obtenu dans l'exemple 7, la même réaction que celle de l'étape 1 * de la référence 2 a été réalisée en suivant la procédure décrite ici. Comme résultat, 1,1 g (rendement 99 %)

du composé (14) a été obtenu.

IR y CmaHCxi 3 (cm 1): 3400 IRymax

NMR (CDC13) 6

0.75 (3H, s, CH3) 20 1.02 (3H, s, CH3) 1.03 (9H, d, J = 7 Hz, 3 x CH3) 2. 77 (1H, t, J = 2.5 Hz, CH) 3.23 (3H, s, OCH3) 3.45 (3H, s, OCH3) 4.70 et 4.77 (chaque 1H, chaque d, 25 J = 6 Hz, OCH30) MS m/z: 505 (M+ - 1)3 MS m/z: 505 (M - 1)

31 2597482

2&- Préoaration du (225. 23S. 24R)-22-hydroxy-6Pméthoxy-23-méthoxyméthoxy3a. 5-cyclo-5a-ergostane [comDosé ( 1 5)1 En utilisant 1,1 g du composé (14), la même réaction que celle de l'étape 2 de la référence 2 mentionnée ci-dessus a été effectuée en suivant la procédure décrite ici. Comme résultat, 863 mg (rendement 80

%)du composé (15) ont été obtenus.

[(a]D + 29.5 (c = 1.06, CHCI3) IR Y lCC 3 (cm 1): 3400 max

NMR (CDC13):

0.75 (3H, s, CH3) 0.89 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) 0.91 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) 0.96 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) 20 1.02 (3H, s, CH3) 1.03 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) 2.77 (1H, t, J = 2.5 Hz, CH) 3.32 (3H, s, OCH3) 3.43 (3H, s, OCH3) 3. 64 (1H, dd, J = 6 Hz, 2.5 Hz, CH) 25 4.67 et 4.73 (chaque 1H, chaque d, J= 6 Hz, OCH20) MS m/z: 489 (M - 1) 3- PréDaration du (225. 235, 24R)-3122. 2. trlhydroxyergost-5-ene Icomposé (16)]

En utillisant 1,1 g du composé (15), la même réaction que celle de l'étape 3 de la référence 2 mentionnée ci-dessus a été effectuée. On a obtenu 752 mg (rendement 80 %* du composé (16)).

pf

165.5 - 1670C

[a ID - 44.6 (c = 0.69, CHCl3) IR V CHCl3 (cm-1): 3400 max

NMR (CDC13) 6:

20

0.71 0.88 0.91 0.97 1.01 1.02 3.60 3.73

(3H, (3H, (3H, (3H, (3H, (3H,

(1H, (1H,

s, CH3) d, J = 7 Hz, CH3) d, J = 7 Hz, CH3) d, J = 7 Hz, CH3) s, CH3) d, J = 7 Hz, CH3) dd, J = 3 Hz, 3 Hz, CH) dd, J = 4 Hz, 3 Hz, CH) MS m/z: 432 (M+) Analyse élànentaire: Calc. Trouvé

C 77.72; C 77.36;

H 11.18 H 11.28

4- Préparation du (22S, 23S, 24R)-22, 23isoproDyl idenedioxy-5a-ergost-2ene-6-one [composé (17)1

3;3 2597482

mg de p-TsOH ont été ajoutés à une solution contenant 160 mg de composé (16) dans 2 ml d'acétone, et le mélange a été agité à température amblante pendant deux heures. 20 ml de AcOEt y ont été ajoutés. Le mélange a été lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et séché avec Na2S04, et le solvant en a été distillé. Le résidu a été dissout dans 2 ml de pyridine, 0,06 ml de MeS02Cl y a été ajouté, et le mélange obtenu a été agité à température ambiante pendant une heure. Ensuite, le liquide de réaction a été versé dans l'eau et a été extrait avec Et20. L'extrait a été lavé a l'eau et séché

1 0 avec Na2S04, et ensuite le solvant a été distillé.

Le résidu obtenu a été dissout dans 2 ml de THF, 1 ml de solution BH3-THF y a été ajouté, et le mélange a été agité à température ambiante pendant deux heures. Ensuite, 0,5 ml de solution NaOH à 10 % et 0,7 ml de H202 à 30 % y ont été ajoutés, et le mélange a été agité à i 5 température ambiante pendant 20 minutes. Le liquide de réaction a été extrait avec AcOEt. L'extrait a été lavé à l'eau et séché avec Na2SO4, et

le solvant a été distillé.

Le résidu a été dissout dans 8 ml de CH2C12, 150 mg de chlorochromate de pyridinum (PCC) y ont été ajoutés, et le mélange a 20 été agité à température ambiante pendant deux heures. 20 ml de Et20 ont été ajoutés au liquide de réaction, le mélange a été lavé à l'eau et séché avec Na2S04, et le solvant a été distillé. Le résidu obtenu a été dissout dans 3 ml de DMF, 54 mg de LIBr y ont été ajoutés, et le mélange a été chauffé à 130C pendant une heure. Le liquide de réaction a été versé 25 dans l'eau et extrait avec Et20, I'extrait a été lavé à l'eau et séché avec Na2SO4, et ensuite le solvant a été distillé. Comme résultat de traitement du résidu avec chromatographie à colonne de gel de silice, on

a obtenu 95 mg (rendement 63 %) du composé ( 17).

pf 181 - 182 C [a]D + 0.9 (c = 0.21, CHC13) IR Y CHC 3 (cm 1) 1710 max

NMR (CDC13):

0.70 (3H, s, CH3) 0.71 (3H, s, CH3) 1.34 (3H, s, CH3) 1.37 (3H, s, CH3)

MS (C30H4604):

Calc. 470.3398 Trouvé 470.3388 '- Préparation du (22S, 23S. 24R)-2a. 3X. 22-23tetrahydroxy-5u-ergostan-6-one [composé ( 18)1 mg de composé (17) ont été dissous dans 5 ml de tBuOHTHF-H20 (10:8:1), 56 mg de N-méthyl morpholine et 7,5 mg de OSO4 y ont 20 été ajoutés, et le mélange obtenu a été agité à température ambiante pendant trois heures. Le liquide de réaction a été extrait avec AcOEt, et l'extrait a été lavé avec une solution aqueuse de NaHC03 saturée et une solution aqueuse de NaCl saturée et séché avec Na2S04, et ensuite le

solvant a été distillé.

Le résidu a été dissout dans AcOH (2 ml) - H20 (0,7 ml), et la solution obtenue a été chauffée pendant trois heures à reflux. La solution de réaction a été extraite avec AcOEt, l'extralt a été lavé avec une solution aqueuse de NaHC03 saturée et séché avec Na2S04, et le solvant a été distillé. Comme résultat de résidus avec chromatographie 30 à colonne de gel de silice, on a obtenu 62 mg (rendement 84 %) du

composé (18).

Les données spectrales du composé (18) ont été accordées avec celles décrites dans la littérature [J. Org. Chem. 44, 5003 (1979)].

6'- Préparation de l'épDibrassinolide La transformation du composé (18) en épibrassinolide a été réalisée conformément à la méthode décrite dans (J. Ame. Chem. Soc.

102, 6580 (1980).

1 o Référence 4 Synthèse du (2R. 3S)-6. 6-éthylénédioxy-2, 3lsopropylidénédioxy-5a-pregn-5-en-20-one [composé Le (2R, 3S)-6,6éthylénédioxy-2,3-isopropylidénédioxy-5Y15 pregn-5-en-20-one [composé (1') ], qui est un des matériaux de départ, a

été réalisé par synthèse selon les réactions suivantes.

OAc o0 (J) (k) > X 0"' q ("I <3 O w 1 - Synthèse du 20R/S-acétoxy-50pregn-2-en-6-one [composé (k)l 26 ml de solution aqueuse KOH à 5 % ont été ajoutés à 400 ml de solution contenant dans MeOH 12 g de 3p, 20 t dlacétoxy-5oa-pregn6-one (j) (décrite dans J. Org. Chem. 51 2932 (1986)), et le mélange a été agité pendant une heure à température amblante. Du HCI à 10 % a été ajouté au liquide de réaction pour le neutraliser tout en le refroidissant 10 avec de la glace, et le liquide de réaction neutralisé a été extrait avec AcOEt. L'extrait a été ensuite lavé à l'eau, séché avec Na2S04, et le solvant a été distillé ensuite. Le résidu a été dissout dans 90 ml de pyridine, 2,9 ml de MsCI y ont été ajoutés en les refroidissant avec de la glace, et le mélange a été agité pendant une heure à température 15 ambiante. La solution aqueuse Na-ICO3 saturée a été ajoutée au liquide de réaction, et le mélange obtenu a été extrait au benzène. L'extrait a été ensuite lavé à l'eau, séché avec du Na2SO4, et le solvant a été distillé ensuite. Le résidu a été dissout dans 190 ml de DMF, 6 g de LiBr y ont été ajoutés, et le mélange a été chauffé à reflux pendant une heure. 20 La solution aqueuse saturée de NaHCO3 a été ajoutée au liquide de

réaction, et le mélange a été extrait au benzène ensuite. L'extralt a été ensuite lavé à l'eau, séché avec Na2SO4, et le solvant a été distillé ensuite. Comme résultat du traitement du résidu par chromatographie à colonne de gel de silice, on a obtenu 8,45 g du composant (k) désiré 25 (rendement 80 %).

IR Y CHC13 (cm-1): 1710, 1720 max 2'- Synthèse du (2R. 3S. 20R/S)-20acétoxy-2. 3isoproDyl idénédioxy-5a-Dregn-6-one [composé (1)l 8 g du composé (k) obtenu par le procédé mentionné ci-dessus ont été dissous dans 200 ml d'un mélange de tBuOH-THF-H20 (10:8: 1), on 5 y ajouté 9 g de N-méthylmorpholine-N-oxide et 985 mg de 0s04, et le

mélange a été agité pendant trois heures à température ambiante.

Le liquide de réaction a été ensuite extrait avec AcOEt, l'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHSO3 et de l'eau saturée en NaCI, séché avec Na2S04, et le solvant a ensuite été 10 distillé.

Le résidu a été alors été dissout dans 200 ml d'acétone, on y a ajouté 20 g de p-TsOH, et le mélange a été agité pendant deux heures à température ambiante. La solution aqueuse saturée de NaHCO3 a été ajoutée au liquide de réaction, et le mélange a été extrait avec du 1 5 benzène. Après lavage de l'extrait à l'eau, séchage avec Na2S04, le

solvant a été distillé.

Comme résultat du traitement du résidu par chromatographie à colonne de gel de silice, on a obtenu 8,05 g (rendement 85 %) du

composé (1) désiré.

CHC1 IR P; CmHC3 (cm -1) 1710, 1720 max

Y3- Synthèse du composé (L.

mg de p-TsOH ont été ajoutés à 40 ml d'une solution contenant 7 g du composé (1) obtenu comme cl-dessus dans du 2,2diméthyl- 1,3-dioxolane, et le mélange a été chauffé pendant deux heures 30 à reflux. La solution saturée de NaHCO3 a ensuite été ajoutée au liquide de réaction, et le mélange a été extrait au benzène. L'extrait a été

* ensuite lavé à l'eau, séché avec Na2SO4, et le solvant a été distillé.

Le résidu a été dissout dans 100 ml de solution KOH-MeOH à 5 %, et la solution obtenue a été chauffée pendant une heure à reflux. Le liquide de réaction a alors été neutralisé avec du HC1 à 10 %, et extrait à EtOAc. L'extrait a été lavé à l'eau, séché avec Na2S04, et le solvant a 5 ensuite été distillé. Le résidu a été dissout dans 200 ml de CH2CI2, 6,2 g de PCC y ont ont été ajoutés, et le mélange a été agité pendant deux

heures à température amblante.

Le-liqulde de réaction a été lavé à l'eau, séché avec Na2S04, et le solvant a ensuite été distillé. Comme suite d'un traitement de 10 résidus par chromatographie en colonne de gel de silice, on a obtenu 5,6

g du composé (') désiré (rendement 88 %).

IR CHCI3 (cm-1) 1700 ma x NMR (CDC13) i: 0.62 (s, 3H, Me) 0.84 (s, 3H, Me) 1.32 (s, 3H, Me) 1.48 (s, 3H1, Me) 2.12 (s, 3H, Me) 3.72-4.00 (m, 4H, OCH2CH2O-) 4.10 (s, 1H, 2-H) 4.27 (s, 1H, 3-H) MS m/z: 432 (M) 25

39 2597482

Exemple 9

Synthèse du (2R, 3S, 20R, 22R)-6,6-éthylendioxy-20hydroxy-2,3-isopropyl ldénédioxy-23-méthoxyméthoxy5a-ergost-23-eno-28,22-lactone [composé (. 1 24 mi de solution THF anhydre de 2,4 g du composé (1') obtenu par le procédé décrit dans la référence 2 mentionnée ci-dessus, ont été ajoutés goutte à goutte à -78C à 36 ml de solution THF anhydre de 2,4dilitiooxy-3isopropylfurane préparée à partir de 3,8 g d'acide 3lsopropyltétronique obtenus dans la référence I mentionnée cl-dessus l o et de disopropylamide de lithlum. Le liquide de réaction a été agité

pendant une heure en maintenant la température à -78'C.

ml de solution aqueuse saturée de NH4C1 ont été aJoutés au liquide de réaction, le mélange a été extrait avec AcOEt, le liquide extrait a ensuite été lavé avec une solution saturée de NaCI, séché avec i 5 Na2S04, et le solvant a été distillé.

Le résidu a été dissout dans 42 ml de DMF, 1,5 g de K2C03 y a été ajoute, et le mélange a été agité pendant deux heures à la température de 100'C. 0,46 ml de chiorométhylméthyl éther y a ensuite été ajoute, et le mélange a été agité pendant une heure à une 20 température de 50'C. AcOEt a été ajoute au liquide de réaction, le mélange a été lavé avec une solution saturée de NaCi, séché avec

Na2SO4, et le solvant a été ensuite distillé.

Comme résultat d'un traitement de ce résidu par chromatographie en colonne de gel de silice, on a obtenu 30 g du 25 composé (3) (rendement 88 %), qui a la structure suivante

2597482

OMOM xO%,,, cri '

X0,'",'1

O G [a D + 33.07[ (c = 1.01, CHCI3)

]D + 3

IR P max 3 (cm 1): 3400, 1740, 1660 max

NMR (CDC13):

0.83 (s, 3H, Me) 0.87 (s, 3H, Me) 15 1.19 (s, 3H, Me) 1.23 (d, J = 7 Hz, 2 x Me) 1.33 (s, 3H, Me) 1.49 (s,. 3H, Me) 2.85-2.95 (m, 1H, 25-H) 3.53 (s, 3H, OCH3) 20 3.70-4.00 (m, 4H, -OCH!2CH 20-) 2 2 4.10 (1H, br 2-H) 4. 27 (1H, br s, 3-H) 4.65 (s, 1H, 22-H) 5.06 et 5.44 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, OCH20) 25 MS m/z: 618 (M) MS s4érieur (C35H5409): Calc. 618. 3765 Trouvé 618.3759

Exemple 10

Synthèse du (2R, 3S, 20Z,)-6,6-éthylénédioxy-2,3lsopropyl Idénédioxy-23méthoxyméthoxy-5a-ergost2Q0(22),23-dieno-28,22-lactone [composé (2 1,35 mi de (CF3C0)20 a été ajoute, en refroidissant avec de la

glace à 20 ml de solution CH2Ci2 contenant le composé (3') obtenu par le procédé décrit dans l'exemple 9, 0,93 ml de Et3N et 141 mg de PPY, et le mélange obtenu a été agité pendant une heure à température ambiante.

La solution aqueuse saturée de NaHCO3 a alors été ajoutée au liquide de 10 réaction, et le mélange a été extrait au benzène. L'extrait a été lavé à

l'eau et séché avec Na2SO4, et le solvant a ensuite été distillé. Le résidu a été dissout dans 60 ml de benzène, on y a jouté 0,72 ml de DBU, et le mélange a été chauffé pendant 30 minutes à reflux. Le liquide de réaction a été extrait au benzène, et l'extrait a été lavé à l'eau, séché 15 avec Na2504, et le solvant a ensuite été distillé.

Comme résultat d'un traitement du résidu par chromatographie en colonne de gel de silice, on a obtenu 787 ml (rendement 81 %) du composé (5') ayant la formule structurelle suivante MOKO

25.-- Q

Vo;;

42 2597482

[ a]25 [c D

- 27.80

(c = 1.09, CHC13) 1730, 1600 IR p CHlC13 (cm-1) max

NMR (CDC13) 6:

0.67 (3H, s, Me) 0.83 (311, s, Me) 1.25 (3H, d, J = 7 Hz, Me) 1.28 (3H, d, J = 7 Hz, Me) 1.32 (3H, s, Me) 1.48 (3H, s, Me) 2.04 (3H, s, Me) 2.90 -3. 05 (1H, m, 25-H) 3.56 (3H, s, Me) 3.70-4.00 (4H, m, -OCH2CH2O-) 4.10 (1H, br 2-H) 4.27 (1H1, br s, 3-H) 5.17 et 5.20 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, -OCH2O-) MS m/z: 600 (M+) 20 MS supérieur (C35 l5208) Calc. Trouvé

600.3660 600.3645

43 2597482

Exemple 1 1

Synthèse du (2R, 3S, 22R, 23R, 24S)-6. 6-éthylènedioxy2,3-isopropyl idenediloxy-23-méthoxyméthoxy-5xergostano-28, 22-1lactone [composé (6')1 200 mg de Rh-A1203 à 5 % ont été ajoutés à 20 ml de solution AcOEt contenant 500 mg du composé (5') obtenu par le procédé décrit dans l'exemple 10, et le mélange a été secoué pendant quinze heures sous atmosphère d'hydrogène (7 atm.). Après avoir filtré le liquide de réaction, le solvant a été distillé de l'extrait, et on a ainsi obtenu 460 10 mg (rendement 92 %) du composé ayant la formule structurelle suivante

1 5 OMOM

o h xo......

O,...

0 0

44 2597482

+ 43.33 (c = 0.57, CHC13) ["]25 []D IR CHCl3 (cm-1): IR p max

NMR (CDC13):

0.71 (s, 3H, Me) 0.83 (s, 3H, Me) 1.07 (d, 3H, J = 7 Hz, Me) 1.14 (d, 3H, J = 7 Hz, Me) 1.24 (d, 3H, J = 7 Hz, Me) 1.33 (s, 3H, Me) 1.48 (s, 3H, Me) 2.10-2.20 (1H, m, H) 2.28 (1H, dd, J = 8.5 Hz, H) 3.41 (3H, s, Me) 3.704.00 (4H, m, -OCH2CH20) 4.10 (1H, br 2-H) 4.22 (1H, dd, J = 3.5, 1.5 Hz, 23-H) 4.27 (1H, br s, 3-H) 4.32 (1H, dd, J = 5.35 Hz, 22-H) 4.67 et. 4.73 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, -OCH2O) MS m/z: 604 (M) MS Supérieur (C35H5608): Calc. 604.3973 Trouvé 604.3972

2597482

On va maintenant décrire des exemples de synthèse de dérivés y-lactone ayant la formule générale (I) mentionnée cl-dessus dans lesquels R7 est un groupe méthyl, et qui peuvent être utilisés comme

matières premières dans la synthèse du bisnorbrassinolide.

Les réactions consécutives dans ce cas sont les suivantes 1\0

\

\ 0o (LE) v

0( 0.....["

o,, ofXe01z 0 es ApI I N 1 ol (9q?.) WiO0O (cz) y

\ V

0XVO oI\0pI Oz q, i SiL WN1q = * J303 = Il (1z) 7' ' Il= 1l (IZ) lOl= -- l ' 11= Il1 Il = Z * Il = 1 1 ( Vz) (ï 1) Il1= z ' Il1= 1i (Oz) 0oL 14- (61) (1) s 0 50o v -t-' 0, o UOTqDoe. 9t7

47 2597482

Exemp 12 Synthèse du (20R, 22R)-20-hydroxy-6i-méthoxy-23méthoxyméthoxy-3e, 5-cyclo-5a-24-norcholest-23-eno26,22-lactone [composé (21)1 et (20R, 22S)isomère [composé 1 - Préparation de l'acide 3-méthyltétronique [comDosé (i9)l g d'acide éthyl ester a-méthylacétoacétique ont été dissous dans 350 mi de CHC13, on y a ajouté 117 g (0,73 mol) de Br2 10 dans CHC13 (100 ml) en refroidissant avec de la glace et le mélange

obtenu a été agité pendant une heure à température ambiante. Le solvant a été distillé et le résidu a été chauffé pendant deux heures à 130*C.

Après refroidissement du résidu, les cristaux déposés ont été lavés à

l'hexane et une recristallisation a été effectuée à partir de MeOH.

i 5 Comme résultat, on a obtenu 54 g (rendement 68 %) du composé (19) sous forme de cristaux incolores en forme d'aiguilles ayant un point de fusion de 189-190'C. Le point de fusion et diverses caractéristiques spectrales correspondaient aux données décrites dans

J. Chem. Soc. 1955, 588.

2'- Synthèse des composés (21) et (24) g (87,7 mmol) du composé (19) préparé comme ci-dessus ont été dissous dans THF (80 ml), et une solution contenant du LiN (Isopropyle)2 (175,4 mmol) dans THF (80 ml) y ont été ajoutés à la température de -78 C, et en addition, on y a également ajouté une 25 solution THF (80 ml) de 6 g (18,2 mmol) de 60-méthoxy-3x,5cyclopregn-20-one( 1). Le mélange obtenu a été agité pendant une heure à la même température. La solution aqueuse saturée de NH4C1 a alors été ajoutée au liquide de réaction. Le mélange a été extrait avec AcOEt, l'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 et une 30 solution de NaCI saturée, séché avec Na2S04, et le solvant a ensuite été distillé.

48 2597482

Le mélange des composés (20) et (23) obtenu comme cl-dessus a été dissout dans DMF (100 ml), 3 g (21,7 mmol) de K2C03 y ont été ajoutés, le mélange a été chauffé à la température de 70?C pendant deux heures. Ensuite, 1,61 ml (19,94 mmol) de MeOCH2Cl a été ajouté au 5 mélange. Le mélange ainsi obtenu a été agité pendant dix minutes à la température de 50'C. 200 ml de AcOEt ont été ajoutés au liquide de réaction. Le mélange a été lavé avec une solution aqueuse saturée de KHS04 et une. solution saturée de NaCI, séché avec Na2SO4, et le solvant

a ensuite été distillé.

1 o Comme résultat d'un traitement du résidu par chromatographie

en colonne de gel de silice, on a obtenu 5,53 g (rendement 74 %) du composé (21) à partir d'une partie d'élution au benzène, sous forme de cristaux prismatiques Incolores ayant un point de fusion de 131,5133'C (MeOH).

[a]D + 20.08 (c = 0.87, CHCl3) IR CmHaxC13 (cm-1) 1750, 1660 max NMR (CDCl3): 0.93 (3H, s, 18-H3) 1.02 (3H, s, 19-H3) 1.20 (3H, s, 21-H3) 1.93 (3H, d, J = 1 Hz, 27H3) 25 2.76 (1H, t, J = 2.5 Hz, 6-H) 3.32 (3H, s, 6OMe) 3.55 (3H, s, OCH2OMe) 4.57 (1H, d, J = 1 Hz, 22-H) 5.29 et 5.37 ( chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, -OCH2OMe) 30

49 2597482

MS m/z: 488 (M) Analyse éléientaire ( 29 44 6) Calc. C 71.28; H 9.08 Trouvé C 71.28; H 9.27 Additionnellement, 1,08 g (rendement 12 %) du composé (24) a

été obtenu comme partie de l'élution au benzène sous forme d'un solide 10 o Incolore amorphe.

] + 18.18 (c = 1.11, CHC13) [DID IR CHC1 3 (cm 1) 1750, 1660 max 1NMR (100 M Hz): 0.93 (3H, s, 18-H3) 1.02 (3H, s, 19-H3) 1.19 (3H1, s, 21-113) 20 1.94 (3H, d, J = 1 Hz, 27H3) 2.76 (1H, t, J = 2.5 Hz, 6-H) 3.33 (3H, s, 6-OMe) 3.56 (3H, s, OCH2OMe) 4.59 (1H, d, J = 1 Hz, 22-H) 5.23 et 5.34 (chaque 1H, chaque d, 25 J = 6 Hz, -OCH2OMe) MS (C29Hi4406) Calc. 488. 3135 Trouvé 488.3104

Exemple 13

Synthèse du (20Z)-6.-méthoxy-23-méthoxyméthoxy5 3a,5-cyclo-5a-24norcholest-20(22),23-dieno-26,22lactone [composé (25)1 et (20E)-isomère [composé (26)1 6,5 g (13,1 mmol) du composé (21) qui ont été obtenus par le procédé décrit dans l'exemple 12 cl-dessus, 5,55 ml (40 mmol) de Et3N et 590 mg (4 mmol) de 4-pyrrolidlnopyridine ont été dissous dans 100 10 ml de CH2C!2 et 5,65 ml (40 mmol) de (CF3CO)20 y ont été ajoutés goutte à goutte. Après que le mélange a été agité pendant une heure à température ambiante, 11 a été versé dans de l'eau glacée, et le mélange

a été extrait par CH2CI2.

L'extrait a été lavé avec une solution saturée de NaCI, et après 15 qu'il a été séché avec Na2S04, le solvant a été distillé, et on a ainsi

obtenu 7,24 g (rendement 93 %) du composé (22).

CHCI -1

IR p CHC1max 3 (cm 1): 1780, 1750, 1660 max 1NMR (100 MHz): 0.87 (3H, s, 18-H3) 1.01 (3H, s, 19-H3) 1.73 (3H, s, 21-H3) 1.96 (3H, d, J = 1 Hz, 27H3) 25 2.76 (1H, t, J = 2.5 Hz, 6-H) 3.31 (3H, s, 6-OMe) 3.52 (3H, s, OCH2OMe) 5.21 (3H, br s, OCH2OMe et 22-H)

MS (C31H4307F3):

Calc. Trouvé

584.2948 584.2959

7,25 g ( 12,4 mmol) du composé (22) obtenu par la préparation

décrite cl-dessus et 2,08 ml (13,6 mmol) de DBU ont été dissous dans 200 ml de benzène et la solution obtenue a été chauffée à reflux. Après avoir refroidi le liquide de réaction, Il a été lavé avec une solution aqueuse saturée de KHS04 et une solution saturée de NaCl, séché 10 avecNa2SO4 et le solvant a ensuite été distillé.

Comme résultat d'un traitement du résidu par chromatographie à colonne à gel de silice, on a obtenu 4,67 g (rendement 80 %) du composé (25) à partir d'une partie d'élution au benzène sous forme de cristaux prismatiques incolores ayant un point de fusion de 174-175 C

1 5 (MeOH-CH2Cl2).

[ a]D - 134.1 (c = 1.32, CHC13) IR YCHCI3 (c-1 IR y CHC3 (cm 1): 1730, 1620 1HNMR (1 MHz) ax 1HNMR (100 MHz):

0.72 1.01

2.00 2.06 25 2.77

3.33 3.54 5.27

(3H, s, 18-H3) (3H, s, 19-H3) (3H, s, 27-H3) (3H, s, 21-H3) (1H, t, J = 2. 5 Hz, (3H, s, 6-OMe) (3H, s, OCH2OMe) et 5.35 ( chaque 1H, J = 6 Hz, 6-H) chaque d, OCH 2OMe)

52 2597482

Analyse élémentaire Calc. C 74.01; H 9.00 Trouvé C 73.75; H 9.23 En addition, 0,41 g (rendement 7 %) du composé (26) a été aussi obtenu à partir d'une partie d'élution au benzène sous forme d'un

solide amorphe incolore.

[a]D + 10.0 (c = 1.09, CHC13) IR Y CHC13 (cm-1): 1730, 1620 max 1HNMR (100 MHz) ci 20 0.75 (3H, s, 18-H3) 1.03 (3H, s, 19-H3) 1.96 (3H, s, 21H3) 2.00 (3H, s, 25-H3) 2.77 (1H, t, J = 2.5 Hz, 6-H) 3.34 (3H, s, 6-OMe) 25 3.54 (3H, s, OCH2OMe) 5.25 et 5.34 (chaque 1H, chaque d, J = 6 Hz, OCH2OMe)

53 2597482

MS (C29 ll4205): Calc. 470.3032 Trouvé 470.3033

Exemple 14

Synthèse du (22R, 23R, 25S)-6.r-méthoxy-23-méthoxyméthoxy-3. 5-cyclo-5a24-norcholestano-26, 221 0 lactone [comDosé (27.1 500 mg ( 1,06 mmol) du composé (25) obtenu par la préparation décrite dans l'exemple 13 ont été dissous dans AcOEt, 300 mg de RhA1203 à 5 % y ont été ajoutés, et le mélange a été secoué pendant treize heures sous atmosphère H2 gaz de 7 atm. Après avoir filtré le liquide de 15 réaction, le solvant a été distillé à partir du filtrat, et on a ainsi obtenu 464 mg (rendement 92 %) du composé (27) sous forme de solide

amorphe incolore.

[ a]D + 36.31 (c = 1.03, CHC13) IR V CmaHC1x 3 (cm 1) 1770 msax 1HNMR (400 MHz): 0.76 (3H, s, 18-H3) 1.02 (3H, s, 19-H3) 1.14 (3H, d, J = 7 Hz, 21-H3 or 27H3) 1.24 (3H11, d, J = 7 Hz, 21-H3 or 27-H3) 1.14 (3H, d, J = 7 Hz, 21-H3 or 27-H3) 2.70 (1H, m, 25-H) 2.78 (1H, t, J = 2.3 Hz, 6-H) 3. 33 (3H11, s, 6-OMe) 3.42 (3H, s, OCH2OMe) 4.31 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 23-H) 4.38 (1H, dd, J = 4 Hz, 1.5 Hz, 22-Ii) 4.62 et 4.68 (chaque 1H, chaque d, J = 7 Hz, OCH2OCH3)

MS (C 2H4603):

(29H4603>'

Calc. Trouvé

474.3368 474.3345

Le composé (27) préparé dans l'exemple 1i1 mentionné cldessus peut être transformé en bisnorbrassinolide de la même façon que dans la synthèse du brassinolide à partir du composé (6) mentionné 20 cl-dessus, suivant une réaction qui est décrite cl-après dont le détail

sera décrit plus loin à titre de référence.

-s- apTTOUTSsejqaousTq (OH H( etiuuoo Il =-: (E:E) Dé =}H (::) 0J Il =X aY -- I ( 1: i:- Il --X I' (0o) -qO =X 11= 1 (GZg) I1M - X 1=-- y l ('2Z) 1 (1.Z) 0iOW() y v

4- ( (

",C 011<..

O10 ss Zs86SZ

56 2597482

Référence 5 Synthèse du bisnorbrassinollde à partir du composé (27) 1 Préparation du (22R:23R:25R)-22, 26-dihydroxy23-méthoxyméthoxy-6p-méthoxy3i, 5-cyclo-245 norcholestane [composé (28)1 300 mg (0,63 mmol) du composé (27) ont été dissous dans un ml de THF, 72 mg (1,9 mmol) de LiAlH4 y ont été ajoutés, et le mélange obtenu a été agité pendant vingt minutes à température ambiante. Une solution aqueuse à 25 % de NaOH a été ajoutée au liquide 10 de réaction et le mélange a été extrait avec AcOEt, l'extrait a été lavé avec une solution saturée de NaCl, et séché avec Na2SO4. Le solvant a ensuite été distillé, et on a ainsi obtenu 300 mg (rendement 99 %) du

composé (28) sous forme d'un solide amorphe incolore.

IR V CHCI 3 (cm-1) 3400 max 1NMR (400 MHz) 6: 0.72 (3H, s, 18-H3) 0.90 (3H, d, J = 7 Hz, 21-H3 or 27-Hi3) 1.02 (3H, s, 19-H3) 1.12 (3H, d, J = 7 Hz, 21-H3 or

27-H3)

2.78 (1H, t, J = 2.3 Hz, 6-H) 3.33 (3H, s, 6-OMe) 3.45 (3H, s, OCH2OMe) 3. 56-3.78 (4H, m, 22-H, 23-H et

26-H 2)

4.66 et 4.81 ( chaque 1H, chaque d, J = 7 Hz, OCH2OMe) MS m/z: 463 (M 15) 2- Praratlon du (22R 23R 2 5S)-22. 26-acétoxy-61méthoxy-23méthoxymthoxy 3a. 5-cyclo-Sa-24norcholestane [compos (31)1

300 mg (0,63 mmol) du composé (28) et 0,094 ml (0,67 mmol) 10 o de Et3N ont été dissous dans 10 ml de CH2C12, et 0,052 ml (0,67 mmol) de MsCl y ont été ajoutés en refroidissant avec de la glace. Le mélange a été agité pendant dix minutes à température de O'C, et on y a ajouté une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Le mélange a été extrait avec AcOEt Après que l'extrait a été lavé avec une solution saturée de NaCl, 15 I1l a été séché avec Na2SO4, et le solvant en a été distillé.

Le composé (29) obtenu a ensuite été dissout dans Et20 (15 ml), on y ajouté 116 mg (3,14 mmol) de LiAIH4, et le mélange obtenu a été agité pendant trente minutes à température ambiante. La solution aqueuse de NaOH à 25 % a alors été ajoutée au liquide de réaction qui a 20 été extrait avec AcOEt.

L'extrait a ensuite été lavé avec une solution saturée de NaC1, séché avec Na2S04, et le solvant en a été distillé, et on a ainsi obtenu

243 mg du composé (30).

En outre, le composé (30) a été dissout dans le mélange de 25 Ac20 (I ml)pyrldlne (5 ml), on y a ajouté en quantité catalytique du 4(N,Ndiméthylamino) pyridine, et le mélange a été agité pendant dix heures à température ambiante. Le liquide de réaction a été versé dans l'eau, et extrait avec AcOEt, et l'extrait a été ensuite lavé avec une solution saturée de NaCI, et séché avec Na2SO4. Le solvant a ensuite été 3 o distillé. Comme résultat d'un traitement dU résidu par chromatographie en colonne à gel de silice, on a obtenu 260 mg du composé (30) à partir

58 2597482

d'une partle d'élution de CH2CI2-CHC13 (3:1 v/v) sous forme d'un solide

amorphe ayant une couleur de teinte Jaune.

[" D + 32.19 (c = 1.26, CHCl3) IR Cmax 13 (cm): 1730 max 1HNMR (400 MHz) : 0.73 (3H, s, 18-H3) 0.94 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) 0.96 (3H, d, J = 7 Hz, CH3) 15 1.01 (3H, d, J = Hz, CH3) 1.02 (3H, s, 19-H3) 2.07 (3H, s, COCH3) 2.76 (1H, t, J = 2.3 Hz, 6-H) 3.32 (3H, s, 6-OMe) 3.37 (3H, s, OCH2OMe) 20 3.85 (1H, t, J - 9 Hz, 23-H) 4.55 et 4.68 (chaque 1H, chaque d, J = 7 Hz, OCH2OMe) 5.13 (1H, d, J = 9 Hz, 22-H)

MS (C31H5205)

Calc. 504.3828 Trouvé 504.3815

59 2597482

3- Préparation du (22R.23R)-3.,22.23-trihydroxy-24norcholest-5-ene [comDosé (33)1

mg (0,26 mmol) du composé (31) ont été dissous dans un mélange dioxane (4 ml)-H20 (0,6 ml), on y a ajouté TsOh (13 mg), et le 5 mélange a été chauffé pendant une heure à la température de 80'C.

AcOEt (20 ml) a été ajouté au liquide de réaction qui a été lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 et ensuite une solution saturée de NaCI. Le liquide de réaction a alors été séché avec Na2S04, et le solvant

en a été distillé.

100 mg du composé (32) obtenu ont été dissous dans KOHMeOH (4ml) à 5 %, chauffés pendant une heure à reflux.

ml de AcOEt ont été ensuite ajoutés au liquide de réaction, qui a ensuite été lavé avec une solution saturée de NaCl. Le liquide de

réaction a été séché avec Na2S04, et le solvant en a été distillé.

1 5 Le cristal brut obtenu a été recristallisé dans MeOH-AcOEt, et

on a ainsi obtenu 73 mg (rendement 84 %) d'un cristal incolore ayant un point de fusion de 218-220'C (référence de la littérature: 219-221 C).

Diverses données spectrales de ce produit ont été confrontées aux données décrites dans la littérature (Phytochemistry, 1984, 23, 20 525).

4- Préparation du 26,27-bisnorbrassinolide

La transformation du composé (33) en bisnorbrassinolide a été effectuéeconformément à la méthode décrite dans J. Ame. Chem. Soc. 25 102, 6580 (1980).

Les dérivés y-lactone de la présente invention peuvent être transformés facilement après réduction par le procédé bien connu, pour produire du brassinolide, de l'épibrassinolide ou du bisnorbrassinolide, et par conséquent ils sont un matériau de départ très important pour la 30 synthèse du dérivé brassinolide ou du dérivé épinorbrassinolide.

Claims (21)

REVENDICATIONS

1. Dérivés 4 -lactone représentés par la formule générale (i) Ol5 R6

1R2", { R7

R

0j o R3 St dans laquelle R1 est un groupe méthyle, R2 est de l'hydro10 gène, un groupe hydroxyle ou un groupe trifluoroacétoxyle et R peut être combiné à avec R pour former une liaison i; quand R1 se combine avec R2 pour former un groupe méthylène, R3 est de l'hydrogène; R4 et R6 sont de l'hydrogène respectivement, ou peuvent se combiner pour former une 15 liaison m; R5 est un hydrogène ou un groupe protecteur pour groupe hydroxyle; R7 est un hydrogène ou une chatne droite ou un groupe alkyle branché; et St est un noyau stérolde

représenté par la formule suivante(A) ou (B).

(A) J o.,... O O o I0(

2. Dérivé 6 -lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le

(22R)-20,23-dihydroxy-6/3-ni-metlioxy-3a,5-cyclo-5t 15 *ergosLt-23-elio28,22-lactone.

3. Dérivé Y -lactone selon la revendication 1,

caractérisé en ce qu'il est constitué par le (22R)20-hy(l-oxy-6 X3 iietlioxy-23-mietlhoxyînetlioxy-3Có,5cyclo-5 a -erqost-23-eiio-28,22lactonie.

4. Dérivé -lactone selon la revendication 1,

caractérisé en ce qu'il est constitué par le (22R)6/3 -iietlIoxy-23-mietlioxyîuethloxy-3..,5-cyclo-S5.

erçjosl:-20(21), 23-dieno-28,22-lactone.

5. Dérivé 6-lactone selon la revendication 1, 25 caractérisé en ce qu'il est constitué par le (22R,

23R1, 24') -6/3 --,uethoxy-23-methoxytueLhoxy-3 X,5-cc].o5(t -(!t-Jcosti. 1Io-28,22-1actone.

6. Dérivé e -lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (20Z)30 63 -miitloxy-23-nietlloxymietlhoxy-3tg,5cyclo-5d, ergost-20(22),23-dieno-28,22-lactotle.

7. Dérivé X -lactone selon la revendication 1,

caractérisé en ce qu'il est constitué par le (20E)6 I -m'elloxy-23miethoxymetlloxy-3,5-cyclo-5 L 35 er-.;ot-L20(22),23-dli.elto-28,22-]. acl:otie.

8. Dérivé '-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (22S,

23S,241R)-6, -mniethoxy-23-methoxymetlhoxy-3 a,5-cyclo5 a-ergostano-28,22lactone.

9. Dérivé g-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (22R)6 a -methoxy-23-mnethloxyniethloxy-3 a, 5-cyclo-5 a ergost-28-eno-28,22-lactone.

10. Dérivé K-lactone selon la revendication 1, 10 caractérisé en ce qu'il est constitué par le (22S)6 d -miethloxy-23metlhoxyniethloxy-3 a,5-cyclo-5 ergost-23-eno-28,22-lactone.

11. Dérivé Y -lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (20R,

221R) -20-hydroxy-6 6 -mniethoxy-23-mnethoxymnethoxy-3a,5cyclo-5c. -24niorclholest-23-eno-26,22-lactone.

12. Dérivé -lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (20R,

22S)-20-Ihydroxy-G e -miethoxy-23-methoxymiethioxy-3a,520 cyclo-5 % -24norcholest-23-eno-26,22-lactone.

13.Dérivé -lactone selon la revendication 1,

caractérisé en ce qu'il est constitué par le (20Z)6 fl-metlhioxy-23nietlioxyimietlioxy-3 a, 5-cyclo-5 r -24norcholest-20 (22),23-dieno-26,22lactonle.

14.Dérivé -lactone selon la revendication 1,

caractérisé en ce qu'il est constitué par le (20E)6. -imetLhoxy-23methloxymethloxy-3 a,5-cyclo-5 ' -24norcholest-20(22),23-dieno-26,22lactone.

15.Dérivé -lactone selon la revendication 1, 30 caractérisé en ce qu'il est constitué par le (22R,

23R,25S)-6 -mniethloxy-23-methoxymethoxy-3a,5-cyclo5 -24-norchlolestaiio26,22-lactone.

16.Dérivé e-lactone selon la revendication 1,

caractérisé en ce qu'il est constitué par le (2R, 35 3S,20R,22R)-6,6ethylenedioxy-20-liydroxy-2,3-iso-

Co7 /.RQ 63 1tUL

propylidenedioxy-23-methoxymetlhoxy-5a -ergost-23eno-28,22-lactone.

17. Dérivé '-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (2R, 3S,20Z)-6,6-ethylenedioxy-2,3isopropylidenedioxy23-methoxymethoxy-5L -ergost-20(22),23-diene-28, 22lactone.

18. Dérivé e-lactone selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (2R,

3S,22R,23R,24S)-6,6-ethylenedioxy-2,3-isopropylidenedioxy-23methoxymethoxy-5Sa -ergostano-28,22-lactone.

19. Procédé de production des dérivés -lactone représenté par la formule générale (I)

4 OR5 R6

R i R7 St dans laquelle, quand R1 est un groupe méthyle, R est de l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe trifluoroacétoxyle, et R peut se combiner avec R pour former une liaison n; quand R1 se combine avec R2 pour former un groupe méthylène, R3 est de l'hydrogène; R4 et R6 sont de l'hydrogène respectivement ou peuvent être combinés pour former une liaison l; R5 est de l'hydrogène ou un groupe de protection pour groupe hydroxyle; R7 est de l'hydrogène ou une chaine droite ou un groupe

alkyle ramifié; et St est un noyau stérolde représenté 30 par une des formules suivantes (A) ou (B).

OMo (A) (B) o.. w- qui comprend les étapes de (1) faire réagir un dérivé stérolde représenté par la formule générale (II) Me yO St dans laquelle St a la même signification que celle mentionnée ci-dessus, avec un dérivé acide tétronique représenté par la formule générale (III) ORl5 R7 dans laquelle R et R ont la même signification que 10 celle mentionnée cidessus, pour produire un alcool tertiaire Représentée par la formule générale (IV)

OR5 R7

Me 0O St dans laquelle R5, R7 et St ont la même signification que celle mentionnée ci-dessus, (2) 1 . On déshydrate 20 ledit alcool tertiaire et on réduit ensuite un composé pouvant être obtenu par la déshydration représentée par la formule générale (V) OR5 R7 Cl 2 o0 St 7 dans laquelle R, R et St ont la même signification que celle mentionnée ci-dessus et on réduit ensuite le composé obtenu, ou 2 . On enlève le groupe hydroxyle 35 dudit alcool tertiaire, via une transformation dudit alcool tertiaire dans le trifluoroacétate correspondant de façon à produire un composé représenté par la formule générale (VI) OR5 R7 Me St dans laquelle R5, R7 et St ont les mêmes significations que ci-dessus, et l'on réduit le composé obtenu, produisant ainsi un composé représenté par la formule générale (VII) ORa R' Me St dans laquelle R5 et R7 et St ont les mêmes significations que ci-dessus, tout en isomérisant ledit composé représenté par la formule générale (V), de façon à produire un composé représenté par la formule générale (VIII) Me n n OR5 7 dans laquelle R, R et St ont les mêmes significations que ci-dessus, et l'on réduit le composé obtenu, produisant ainsi un composé représenté par la formule générale (IX) OR5 R7 Me Su dans laquelle R, R7 et-St ont-les-mêmes significations

que ci-dessus.

20. Procédé pour produire sélectivement un sté15 réoisomère de dérivés stéroIdes représentés par la formule générale (XII)

(011 C113

CII, R1 IO) I() o dans laquelle R7 est un hydrogène, ---ouune chaîne liné30 aire ou un groupe alkyle ramifié, avec une pureté optique 30 élevée, caractérisé en ce que ledit procédé comprend les étapes (1) de faire réagir un dérivé stéroide représenté par la formule générale (II) SMe StL 15 dans laquelle St est un noyau stéroide représenté par la formule suivante (A) ou (B) (A) OMe (B) avec un dérivé acide tétronique représenté par la formule générale (III)

2597482 69

(OR5 7

dans laquelle R5 est un hydrogène ou un groupe de protection pour un groupe hydroxyle; et R7 a la même signification que celle mentionnée cidessus, de façon à produire un alcool tertiaire représenté par la formule générale (IV)

(OR5 R7

011 \ /

OMe O "'"" o/% o St 7 dans laquelle R5, R et St ont la même signification que celles mentionnées ci-dessus, (2) 1 , on déshydrate ledit alcool tertiaire et l'on réduit ensuite un composé pouvant être obtenu par la déshydratation représentée par la formule générale (V) 25

0R5 R7

Cil 2 Y: u % I I

CI"' "'2/% (

St dans laquelle R5, R7 et St ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus, et l'on réduit ensuite le composé obtenu, ou 2 , on enlève le groupe hydroxyle dudit alcool tertiaire via une transformation dudit alcool tertiaire dans le trifluoroacétate correspondant de façon à produire un composé représenté par la formule générale (VI) OR5 1i 7

1 D û

N I

O

St dans laquelle R5, R7 et St ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus, et l'on réduit ensuite le composé obtenu, produisant ainsi un composé représenté par la formule générale (VII) 20

()R5 R7

Me St dans laquelle R5, R7 et St ont les mêmes significations que cidessus, tout en isomérisant ledit composé représenté par la formule générale (V), de façon à produire 30 un composé représenté par la formule générale (VIII) ()155 M St iZ7 R 7 dans laquelle R5, R7et St ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus, et l'on réduit ensuite l.e composé obtenu, produisant ainsi un composé représenté par la formule générale (IX) oRi R7 Me a""< St dans laquelle R, R et St ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus, et l'on réduit le (3) le composé Y-lactone représenté par la formule générale (VII) ou (IX) de façon à produire un composé 25 diol représenté par la formule générale (XIII) Oit OH Me

"'I.C R7

St OR5 dans laquelle R5 et R7 ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus, (4) on enlève le groupe hydroxy primaire dudit composé diol seulement et (5) on transforme ensuite le noyau stérolde du composé monoalcool obtenu représenté par la formule générale (XIV) 11 Me lie s 7 Me01 Me St. O(R5 St 7(R.5 -dans laquelle R5 et R7 ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus, conformément au procédé

bien connu.

21. Procédé pour produire sélectivement un st6réoisomère de dérivés stéroIdes représentés par la formule générale (XII) (il CiI3

11M

IlI dans laquelle R est--un hydrogène ou une chaîne linéaire ou un groupe alkyle ramifié, avec une pureté optique élevée, caractérisé en ce que ledit procédé comprend les étapes de réduire un dérivé -rlactone, représenté par la formule générale (XV) R7 Me St dans laquelle R5 est un groupe 10 groupe hydroxy et R7 a la même mentionnée ci-dessus, de façon diol représenté par la formule de protection pour un signification que celle à produire un composé générale (XIII) ()i ()i Me il,, R

"'^R" C 1?7

St O(R?5 dans laquelle R5 et R7 ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus, on enlève le groupe alcool primaire dudit composé diol seulement et on transforme ensuite le noyau stérolde du composé mono25 alcool obtenu représenté par la formule générale (XIV) ()i Me R7 St OR5

* 2597482

dans laquelle R5 et R7 ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus, conformément au procédé bien connu.