DE3707571A1 - Verfahren zur herstellung von granulaten, das geeignet ist zur produktion von zur lang andauernden freisetzung beschichteten tabletten zur oralen verwendung - Google Patents
Verfahren zur herstellung von granulaten, das geeignet ist zur produktion von zur lang andauernden freisetzung beschichteten tabletten zur oralen verwendungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von
Tabletten, die langsam den aktiven Bestandteil freisetzen.
Im besonderen beschreibt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
eines Granulats, das in Tabletten überführt werden kann, die in
der Lage sind, den pharmakologisch aktiven Bestandteil beständig freizusetzen
über einen Zeitraum, der geeignet ist, die wirksame Konzentration
des aktiven Bestandteils im Blut aufrechtzuerhalten.
Die Verwendung von lang anhaltenden Arzneimitteln ist gegenwärtig sehr
verbreitet. Als Konsequenz gibt es einen ständigen Bedarf an Herstellungsverfahren
für pharmazeutische Zusammensetzungen mit lang andauernder
Freisetzung; diese Verfahren müssen wirtschaftlich sein und müssen
gleichzeitig eine wirksame lang andauernde Freisetzung des aktiven Bestandteils
garantieren.
Gegenwärtig werden folgende Verfahren verwendet:
Der einzige Unterschied hierbei besteht in der Größe der Kapseln, die
von etwa 10 Mikron für Mikrokapseln bis zu ein paar tausend Mikron für
Makrokapseln reicht. Es gibt viele verschiedene Herstellungsverfahren;
jedes von ihnen ist jedoch sehr aufwendig und im allgemeinen wird es
durch spezialisierte Center durchgeführt: überdies muß, obgleich die
Freisetzung ihres Inhalts infolge Permeabilität durch ihre Kapselwände
erfolgen muß, beachtet werden, daß andere unerwünschte Mechanismen,
wie Bruch oder Auflösung der Wände, oder Aufbrechen der Wände
infolge Osmose sehr häufig sind.
Diese Verfahren sind die einfachsten und die billigsten, da das Arzneimittel
dispergiert oder gemischt wird mit einer inerten Polyvinylmatrix,
und nachfolgend mit dieser verschmolzen wird durch verschiedene
physikalische Verfahren, Verdichtung einschließend.
In diesem Fall ist es offensichtlich, daß eine beachtliche Menge der
inerten Matrix vorgesehen werden muß; infolge einer starken Verdünnung
kann einiges der aktiven Verbindung nach der oralen Verabreichung fein
verteilt werden und kann nicht vor der Entleerung verwendet werden.
Nach diesem Verfahren ist das Arzneimittel direkt mit Ionenaustauscherharzen
verbunden; Ionogele werden auch vielfach verwendet; bei allen
diesen Fällen hängt die Freisetzungsrate des Arzneimittels vom pH-Wert
und von der elektrolytischen Konzentration im Darmtrakt ab, und ist
deshalb starken Veränderungen unterworfen, so daß diese Lösung nicht
die beste zur lang andauernden Freisetzung darstellt.
Ein Ziel der Erfindung ist es, die erwähnten Probleme mit
Hilfe eines Verfahrens zu überwinden, das auf den folgenden Schritten
basiert:
- I) Sprühen einer Lösung in organischen Lösungsmitteln von einem Polymer, das unlöslich in Magensäften ist, auf einer Mischung, die den aktiven Bestandteil, leicht in Wasser quellende Polymere und gewöhnliche Trägermaterialien enthält, um ein homogenes Dispersionsgranulat zu erhalten;
- II) Zufügen eines stark in Wasser quellenden kolloidalen Polymeren zu dem erhaltenen Granulat;
- III) Sprühen einer Lösung eines darmlöslichen Polymeren in organischen Lösungsmitteln auf das Granulat;
- IV) Unterziehen des sich ergebenden Granulats einer Verdichtung;
- V) Härten der Tabletten durch Waschen mit dem Lösungsmittel, das zur Granulierung mit dem darmlöslichen Polymer verwandt wurde;
- VI) Unterziehen der erhaltenen Tabletten einer gewünschten Beschichtung.
Je nach gewünschter Freisetzungsgeschwindigkeit kann nach Schritt III
Schritt I wiederholt werden.
Im besonderen wird in Schritt I das magensaftbeständige Polymer, "a",
gebildet durch Polyvinylchlorid und/oder Acetat (PVC-PVA) oder durch ein
anderes Polymeres, das unlöslich in physiologischen Flüssigkeiten ist, in
Form einer Lösung in organischen Lösungsmitteln (bevorzugt Aceton) auf
eine Mischung gesprüht wird, die den aktiven Bestandteil, hydrophile
Polymere mit begrenzter Quellfähigkeit in Gegenwart von Wasser, wie Maisstärke
der tierische Gelatine, und in der Technik übliche Trägermaterialien
(Magnesiumstearat, etc.) enthält.
In Schritt II wird das Granulat von Schritt I angereichert mit saugfähigen
Kolloiden "c" mit stärker ausgeprägten Quelleigenschaften, wie Gelatine,
Gummi arabicum, Natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC), Hydroxypropylcellulose
(HPMC) und ähnlichen nicht ionischen hydrophilen Kolloiden.
Schritt III beinhaltet eine weitere Granulierung durch Berieselung einer
Lösung (in organischen Lösungsmitteln) von einem "b" darmlöslichen Polymer
(wie Schellak, Celluloseacetophthalat, Sterylmyristat und ähnlichen
darmlöslichen Ethern oder Estern von Fettsäuren, in entsprechender Dosierung.
Abschließend werden nach Verdichtung in Schritt IV die erhaltenen Tabletten
gehärtet durch Berieselung mit dem Lösungsmittel, das zur darmlöslichen
Beschichtung verwandt wurde (im allgemeinen Ethylalkohol, oder Ethylacetat,
je nach verwandtem Rohmaterial), auf die Körner, die sich in einem Behälter
drehen. Die gewünschte nachfolgende Beschichtung wird mit Hilfe von bekannten
Verfahren durchgeführt.
Die aktive Verbindung, "d", kann für jedes Arzneimittel stehen, für das
eine lang andauernde Wirkung wünschenswert ist: das ist der Fall bei
kardiovaskularen Arzneimitteln, Opiaten, antieleptischten, antineuralgischen,
antiinflammatorischen Arzneimitteln, Tranquillizern, antibiotischen
und antidiabetischen Arzneimitteln, wobei die letzteren und im
besonderen Phenetyl-Biguanid-Hydrochlorid bevorzugt werden.
Offensichtlich finden bei der gleichen Art der Granulierung im Flüssigbett
die beiden Beschichtungen zufällig und deshalb, da immer die gleichen
verfahrensmäßigen Techniken verwandt werden, auf eine vollständig reproduzierbare
Art statt: in der Praxis bleibt ein Teil der aktiven Verbindung
(genauso wie die verwandten Trägermaterialien) frei und verfügbar von dem
Zeitpunkt an, an dem das Arzneimittel genommen worden ist; demgegenüber
hängt die Freisetzung in dem Teil, der mit dem magensaftbeständigen Film
"b" beschichtet ist, vom pH-Wert im Darm ab und in dem Teil, der mit dem
unlöslichen Film "a" beschichtet ist, findet die Freisetzung schrittweise
und homogen, aber sehr langsam statt.
Die Funktion der Kolloide besteht im wesentlichen in zwei Arten: in dem
Typ "a" Granulat beschleunigt es die Freisetzungsgeschwindigkeit, wohingegen,
wenn das Typ "b" Granulat mit der magensaftbeständigen Substanz dem
chemischen Angriff, der mit dem unterschiedlichen pH-Wert verbunden ist,
unterworfen wird, die Gegenwart eines im hohen Maße quellfähigen hydrophilen
Kolloids diese herabsetzt.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels ist im wesentlichen mit
dem Verhältnis verbunden, das zwischen der Menge an aktiver Verbindung
(P), quellenden Kolloiden (H), unlöslichem Polymer (I) und magensaftbeständiger
Substanz (G) besteht. Übliche Trägermaterialien (so wie Stärke,
Lactose, Saccharose, Kalciumphosphat, Mannitol, Glukose, etc.) zeigen eine
geringe Aktivität, vorausgesetzt, daß sie in einem prozentualen Verhältnis
verwandt werden, das insgesamt 20% des Gesamtgewichts nicht übersteigt.
Es ist ratsam, daß P-H-I und G Verhältnis innerhalb der folgenden Grenzen
zu halten: von 1 : 0,5 : 0,10 : 0,10 bis 1 : 1,5 : 0,20 : 0,25.
Wenn das Verhältnis zwischen I und P ansteigt, sinkt die Freisetzungsgeschwindigkeit;
das Gleiche passiert, wenn das Verhältnis zwischen G und
P ansteigt. Auf der anderen Seite beinhaltet der Anstieg von H eine größere
Freisetzungsgeschwindigkeit, und deshalb werden unter den erwähnten Verhältnissen
die günstigeren Verhältnisse ausgewählt, um die gewünschte Freisetzungsgeschwindigkeit
zu erhalten.
Die Freisetzung wird ebenfalls stark beeinflußt durch die Verdichtungsstärke
und durch das Härten der Tablette: in der Tat bildet der unlösliche
Teil unter dem Einfluß des Drucks, der während der Verdichtung
ausgeübt wird, undurchlässige und absolut inerte Schichten, die für den
direkten Kontakt der Gelatinen mit biologischen Flüssigkeiten eine physikalische
Barriere schaffen; auf der anderen Seite verteilt das Waschen der
Körner im Behälter mit dem Lösungsmittel, das zur Granulierung mit der
magensaftbeständigen Schicht (Schellak, etc.) verwandt wurde, dieselben
gleichmäßiger in der Tablette und auf deren Oberfläche, so daß die unmittelbare
Freisetzung des aktiven Bestandteils, verlangsamt wird.
Die Härte der Tabletten muß zwischen 1-7 kg gehalten werden, da weniger
harte Tabletten bei Kontakt mit Magensäften sofort auseinanderfallen, und
härtere Tabletten einen beachtlichen Anstieg der Freisetzungszeiten verursachen.
Die erhaltenen Tabletten ergeben nach Stunden in einem MLI-501 Buhler
Rotationsthermostat (Umdrehungen: 30 U/Min; Temperatur: 37°C; stündlich
wird der pH-Wert der Lösung geändert von pH 1,2 auf pH 4,5 auf pH 7,0, und
letztendlich auf pH 8,0) eine poröse Masse, die die Form des Kerns wiedergibt,
hervorgerufen im wesentlichen durch das unlösliche Polymere, das
eine starre netzförmige bienenkorbähnliche Struktur bildet.
Eine Anzahl von Kontrollen von "in vitro" Freisetzung wurden durchgeführt
bei einigen Reihen von zwei Arten (I° und II°) an Tabletten, wobei deren
einzige Unterschiede die Menge an verwandten Trägermaterialien und die
Gewichtsverhältnisse an Trägermaterialien waren.
Beide Verfahren enthielten Phenethyl-Biguanid-Hydrochlorid: die analytischen
Daten der Freisetzung der aktiven Verbindung im Verlauf der Zeit für
Reihen der gleichen Art erwiesen sich als vollständig homogen, wodurch der
Produktionsprozess bestätigt wird, und folgten den Durchschnittswerten,
die in Tabelle 1 gezeigt werden, in der die Gewichtsverhältnisse der
verschiedenen Trägermaterialien ebenfalls aufgeführt werden.
Die folgenden Herstellungsbeispiele veranschaulichen die Erfindung.
2000 g einer aktiven Verbindung, 800 g pulverisierter tierischer
Gelatine, 730 g Stärke wurden gemischt und im Flüssigbett granuliert mit
270 g eines Copolymeren PVC-PVA (9 : 1) gelöst in Aceton: nach dem Trocknen
wurde das Granulat mit 400 g Gelatine, 800 g NaCMC versetzt, und eine
erneute Beschichtung wurde mit 250 g Schellak gelöst in 96%igem Alkohol
durchgeführt.
Das sich ergebende Granulat wurde nach der Zugabe von 60 g Magnesiumstearat
verdichtet mit 6 mm Hohlstempeln. Danach wurden die Tabletten in
einem sich drehenden Behälter in nachfolgenden Läufen mit dem Lösungsmittel
behandelt, das bei der zweiten Beschichtung benutzt wurde; jedesmal
wurden sie nachfolgend zum Härten getrocknet.
1000 g aktiver Verbindung, 500 g gepulverter tierischer Gelatine,
1450 g Stärke wurden gemischt und im Flüssigbett der Granulierung
unterworfen durch Besprühen mit 130 g eines Copolymeren PVC-PVA (9 : 1)
gelöst in Aceton: nach dem Trocknen wurde das gebildete Granulat mit 590 g
Gelatine, 730 g NaCMC versetzt, und eine neue Beschichtung mit 250 g
Schellak gelöst in 96%igem Alkohol wurde durchgeführt.
Das so erhaltene Granulat wurde nach der Zugabe von 55 g Magnesiumstearat
einer Verdichtung unterzogen, um Tabletten mit einem Gewicht von 64,7 mg
zu erhalten. Im Anschluß wurden die Tabletten im Behälter mittels mehrmaliger
Behandlung mit Alkohol gehärtet.
2000 g aktiver Verbindung, 600 g Gummi arabicum, 350 g Saccharose,
durch ein Raster, 50 Mesh gesiebt, wurden gemischt und im Flüssigbett
mit 400 g Polymethacrylharz (Weichmacher: Triazetin 5,0 g) besprüht;
das Granulat wurde direkt mit 500 g Hydroxypropylmethylcellulose, 500 g
Stärke, 50 g Magnesiumstearat versetzt und einer weiteren Beschichtung mit
200 g Cellulose-Acetophthalat, gelöst in Aceton: Isopropanol: Ethylacetat,
unterworfen.
Nach dem Trocknen wurde das Granulat, gesiebt durch ein 18 Mesh Raster,
verdichtet mit kreisrunden Hohlstempeln. Die so erhaltenen Tabletten
wurden im Behälter gehärtet durch nachfolgende Zugaben des Lösungsmittels,
das in dem zweiten Beschichtungsschritt verwandt wurde, bis die gewünschte
Härte erreicht war.
Das gleiche Verfahren von Beispiel III wurde verfolgt, lediglich
tierische Gelatine wurde anstelle von Gummi arabicum verwandt, und
Methylcellulose anstelle von Hydroxypropylmethylcellulose: die geringere
hydrophile Kapazität der zwei ersetzten Trägermaterialien vermindert die
Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels.
Tabletten der oben beschriebenen Art können beschichtet werden nach der
klassischen Methode der Zuckerbeschichtung: diese Art der Beschichtung
beeinflußt die Freisetzung der Arznei sehr stark, und zwar nur während der
ersten Stunde nach Einnahme.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von Tabletten, die langsam die aktive Verbindung
freisetzen, dadurch gekennzeichnet, daß
I) im Granulierungsschritt eine Lösung in organischen Lösungsmitteln
mit einem Polymeren, das unlöslich in Magensäften ist, auf eine
Mischung gesprüht wird, die die aktive Verbindung, leicht quellende
Polymere und gewöhnliche Trägermaterialien enthält; II) das Granulat,
das auf diese Art und Weise erhalten wird, mit einem stark in
Wasser quellenden kolloidalen Polymeren versetzt wird; III) eine
Lösung in organischen Lösungsmitteln von einem darmlöslichen Polymeren
auf das Granulat gesprüht wird; IV) das sich ergebende Granulat einer
Verdichtung unterzogen wird; V) die erhaltenen Tabletten durch Waschen
mit organischen Lösungsmitteln gehärtet werden; VI) die Tabletten dann
gegebenenfalls beschichtet werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt I nach
Schritt III wiederholt wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die
Lösung, die in Schritt I versprüht wird, eine Acetonlösung von Polyvinylchlorid
und/oder Polyvinylacetat ist.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die
kolloidalen Polymere von Schritt II ausgewählt werden aus der Gruppe,
die als Gelatine, Gummi arabicum, Natriumcarboxymethylcellulose und
Hydroxypropylcellulose besteht.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die
darmlöslichen Polymeren von Schritt III ausgewählt werden aus der
Gruppe, die aus Schellak, Cellulose, Acetophthalat und Stearylmyristat
besteht.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das
organische Lösungsmittel dasjenige ist, das zur Granulierung mit dem
darmlöslichen Polymer verwandt wird.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das
Verhältnis des aktiven Bestandteils: Polymer von Schritt II : magensaftunlösliche
Polymere von Schritt I : darmlösliche Polymere von Schritt III
von 1 : 0,5 : 0,10 : 0,10 bis 1 : 1,5 : 0,20 : 0,25 reicht.
8. Pharmazeutische Tabletten mit lang andauernder Freisetzung, die durch
das Verfahren der Ansprüche 1 bis 7 erhältlich sind.
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