DD231985A5 - Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zubereitungen mit depot-wirkung - Google Patents
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Abstract
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit Depot-Wirkung aus inerten Polymeren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man den Wirkstoff und die Hilfsstoffe mit einer Loesung von inerten Polymeren in organischen Loesungsmitteln gleichmaessig benetzt und granuliert und anschliessend entwedera) aus dem Granulat Geruesttabletten presst und diese mit Waerme behandelt und/oderb)aus dem Granulat Geruesttabletten presst und diese auf der Oberflaeche mit einem Film aus permeablem inertem Polymer beschichtet und die Permeabilitaet des Ueberzuges durch Zusatz von wasserloeslichen Stoffen auf den gewuenschten Wert einstellt.
Description
16 344 55
Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit Depot-Wirkuna
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit Depot-Wirkung, d.h. mit verzögerter Freisetzung von wasserlöslichen anorganischen Salzen und organischen Wirkstoffen.
Der neueste Stand der Technik in der ärztlichen Praxis ist die Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen mit gleichmäßiger und verzögerter Freisetzung von Wirkstoffen, wobei / " ·· deren therapeutischer Blutspiegel mit verringerten Dosiseinheiten für eine längere Zeit gewährleistet werden kann.
Die Wirkungsdauer der Zubereitung kann nach mehreren Methoden verlängert werden:
- chemische Modifikation desWirkstoffes
- Bildung von Komplexen
- Zusatz von speziellen Hilfsstoffen zur Retardferung der pharmazeutischen Wirkung und/oder
- entsprechende pharmakotechnische Verfahren.
In der SE-PS 808 014 ist ein Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffdepots beschrieben, wobei derWirkstoff mit inertem Kunststoffpulver nach oder ohne Naßgranulierung verpreßt wird.
Durch die unmittelbare Verpressung erhält man jedoch nur ein lockeres Gerüst, aus dem der Wirkstoff in kurzer Zeit freigesetzt wird. Eine verzögerte Freisetzung erreicht man nur bei niedrigeren Wirkstoff- und hohen Gerüststoffkonzentrationen. Die Naßgranulierung führt zu einer kompakteren Struktur und benötigt somit kleinere Mengen an Gerüststoff. Die Freisetzung des Wirkstoffes erfolgt jedoch am Anfang zu schnell, und am Ende nicht immer vollständig und außerdem ist von der Benetzung und vom Preßdruck abhängig.
Nach der US-PS 3 055 143 verwendet man hydrophile Stoffe als Gerüststoffe, aus denen der Wirkstoff zum Teil durch Diffusion, zum Teil durch langsame Auflösung des hydrophilen Gerüstes freigesetzt wird. Die Geschwindigkeit der Freisetzung des in der hydrophilen Matrix eingebundenen Wirkstoffes ist von den Eigenschaften des Gerüststoffes, von der Formulierungsmethode, vom Preßdruck und von den jeweiligen Verhältnissen im Verdauungstrakt abhängig.
Die Freisetzung der Wirkstoffe kann weiterhin durch Beschichtung mit schwer löslichen oder permeablen Polymeren verzögert werden. Durch Polymere mit einer vom pH-Wert abhängigen Lösbarkeit kann eine vom pH-Wert abhängige Wirkstoffabgabe im Magen oder Darm erreicht werden. In diesem Fall ist die Geschwindigkeit der Freisetzung auch von der Durchgangszeit abhängig. Nur wenige Wirkstoffe besitzen eine Kristallstruktur, welche leicht beschichtet werden kann. Zu diesem Zweck muß man zuerst entsprechende Körnchen herstellen, was zur Erhöhung der Kosten führt.
Die US-PS 3 035 985, 3 037 911 und 3 087 860 beschreiben Wirkstoffdepots aus einer Wachsmatrix.
Zu deren Herstellung werden die Wirkstoffe in Schmelzen von Wachsen und/oder anderen lipidähnlichen Stoffen dispergiert und nach Kühlung granuliert. Die Geschwindigkeit der Freisetzung ist vom Ausmaß der. Dispergierung, von der Korngröße des Wirkstoffes und von der Art des Wachsens und/ oder des lipidähnlichen Stoffes abhängig.
Für therapeutische Zwecke können nur solche Zubereitungen verwendet werden, bei denen die Wirkungsrichtung derWirkstoffe unverändert bleibt, der therapeutische Blutspiegel in kurzer Zeit erreicht wird, die Abgabe der Wirkstoffe für längere Zeit gleichmäßig erfolgt und auch bei langdauernder Verabreichung keine vom Wirkstoff unabhängigen Nebenwirkungen auftreten.
Die Nachteile der bekannten Verfahren bestehen darin, daß die Regulierung der Freisetzung der Wirkstoffe sehr schwierig und die Qualität und Reproduzierbarkeit der Zubereitung nicht immer befriedigend ist, oder die Herstellungskosten zu hoch sind.
Ziel der Erfindung ist also die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von pharmazeutischen
Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung von wasserlöslichen anorganischen Salzen und organischen Wirkstoffen.
Es wurde gefunden, daß das in Wasser unlösbare, thermoplastische und praktisch nicht toxische Polyvinylbutyral zur Herstellung von in Wasser oder Verdauungssaft löslichen Wirkstoffdepots mit gutem Erfolg verwendet werden kann, wobei sogenannte Gerüsttabletten hergestellt werden, ' die im Wasser nicht zerfallen und welche nur einen zur Erzielung der entsprechenden Festigkeit notwendigen Anteil an inertem Polymer enthalten. Die Freisetzung des Wirkstoffes wird entweder durch Verminderung der Porosität der Tabletten durch Wärmebehandlung oder durch Beschichtung mit einem permeablen Überzug reguliert.
Das Polyvinylbutyral (Movital B 30 T), also Butiracetale von Polyvinylalkohol, ist ein plastisches und filmbildendes Polymer. Es ist in Alkoholen, Estern, Ketonen und chlorierten Kohlenwasserstoffen gut löslich, in Wasser und im Verdauungssaft jedoch unlöslich. Es wird im Organismus nicht abgebaut und nicht adsorbiert und ist nicht toxisch.
Seine Permeabilität ist relativ niedrig und kann durch wasserlösliche Stoffe reguliert werden.
Bei Verwendung von Polyvinylbutiral kann durch das entsprechend gebildete Gerüst oder durch das Gerüst und den permeabelen inerten Überzug eine Freisetzung des gesamten Wirkstoff gehaltes mit gewünschter Geschwindigkeit erreicht werden, wobei die Auslösungsbedingungen von den Eigenschaften des entsprechend geformten Gerüstes, bzw. des Gerüstes und des Überzuges bestimmt sind.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man vorzugsweise so vor, daß man den Wirkstoff und die
Hilfsstoffe mit einer Lösung von Polyvinylbutyral in geeigneten Lösungsmitteln, welche das Polyvinylbutiral auf das mittlere Tablettengewicht gerechnet in 2 bis 8 %-iger Menge enthält, gleichmäßig benetzt und in der bekannten Weise granuliert. Anschließend wird
a) das Granulat nach Homogenisierung zu Gerüsttabletten gepreßt und mit Wärme behandelt und/oder
b) das Granulat zu Gerüsttabletten gepreßt und an der Oberfläche mit einem Film aus permeabelem Poylmer in bekannter Weise beschichtet und die Permeabilität des Überzugs mit wasserlöslichen Stoffen eingestellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren bringt die folgenden Vorteile mit sich:
Das Verfahren ist zur Herstellung von Wirkstoffdepots aus Wirkstoffen mit unterschiedlicher Lösbarkeit geeignet.
Die Freisetzung der wasserlöslichen Stoffe ist von den jeweiligen Bedingungen im Magen und Darm (pH-Wert, Durchgangszeit usw.) unabhängig.
Die Auslösung kann nach der Therapie in breiten Grenzen variiert werden. Die Zubereitung gelangt unbehinert durch den Magen und den Darm, und zwar ohne Anhaften an den Wandungen und gibt den Wirkstoff kontinuierlich ab. Dies kann durch radiologische Untersuchungen und durch Untersuchung von Blutproben festgestellt werden. Die Zubereitungen geben den gesamten Wirkstoffgehalt ab und sichern einen gleichbleibenden therapeutischen Blü*spiegel.
Beim Auslösen des Wirkstoffes schrumpft das Gerüst zusammen und bildet bei vollständiger Wirkstoffabgabe einen Schwamm, der die Schleimhaut nicht schädigt.
Die Herstellung von Wirkstoffdepots wird aus wenig Hilfsstοff einfach und kostensparend durchgeführt.
Die verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes führt zur sparsamen Verwendung des Arzneimittels in der Therapie.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert ohne dadurch den Schutzumfang auf diese zu beschränken.
Man benetzt 50,00 kg Kaliumchlorid und 0,05 kg Magnesiumstearat nach Homogenisierung mit einer Lösung von 1,75 kg Polyvinylbutiral, 0,20 kg Patentblau und 0,75 kg Cetilalkohol in einer Mischung aus 87,30 g destilliertem Wasser und 4,912 kg 96 %-igem Ethanol. Die nasse Mischung wird granuliert, bei 40 C getrocknet und erneut granuliert. Das erhaltene trockene Granulat (Gewicht 52,55 kg) benetzt man mit einer Lösung von 1,125 kg Polyvinylbutiral in 5,0 kg 96 folgern Ethanol, Dann wird die obige Granulierung wiederholt. Das erhaltene Granulat (Gewicht 53,65 kg) wird mit einer Mischung aus 0,100 kg Cetilalkohol und 0,400 kg Talkum homogenisiert und anschließend zu !Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 1,0835 mg gepreßt und in einer Dragierungstrommel 20 Minuten lang bei 5i-53°C behandelt.
Man benetzt 502,0 g trockenes Zinksulfat mit einer Lösung von 25,0 g Polyvinylbutiral in 70,0 g 96 %-igem Ethanol. Die nasse Mischung wird granuliert, bei 40°C getrocknet und erneut granuliert. Das erhaltene trockene Granulat (Gewicht
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527,0 g) homogenisiert man mit 380,0 g Mannit, benetzt es dann mit einer Lösung von 35,0 g Polyvinylbutyral und 8 g Pigment in 100,0 g 96 %-igem Ethanol und 20,0 g Cetilalkohol und wiederholt die obige Granulierung. Das erhaltene Granulat (Gewicht 970,0 g) wird mit einer Mischung aus 24,0 g Talkum und 6,0 g Cetilalkohol homogenisiert und anschliessend zu Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 250 mg gepreßt und in einer Dragierungstrommel 20 Minuten lang bei 51-520C behandelt.
Man benetzt 502,0 g trockenes Zinksulfat und 380,0 g Milchzucker nach Homogenisierung mit einer Lösung von 45,00 g Polyvinylbutiral in 20,00 g Cetilaäkohol und 140,00 g 96 %-igem Ethanol. Die nasse Mischung wird granuliert, bei 400C getrocknet und erneut granuliert. Das erhaltene Granulat (Gewicht 947,0 g) benetzt man mit einer Lösung von 15,0 g Polyvinylbutiral und 8,0 g Pigment in 150,0 g 96 %-igem Ethanol unid wiederholt die obige Granulierung. Das erhaltene Granulat (Gewicht 970,0 g) homogenisiert man mit einer Mischung aus 24,0 g Talkum und 6,0 g Cetilalkohol, und anschließend preßt man daraus Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 250 mg und behandelt diese in einer Dragierungstrommel 20 Minuten lang bei 51-520C.
Man benetzt 50,00 kg Kaliumchlorid mit einer Lösung von 1,75 kg Polyvinylbutiral "und 0,75 kg Cetilalkohol in einer Mischung aus 2,50 kg Chloroform und 3,50 kg Isopropanol. Die nasse Mischung wird granuliert, getrocknet und bis zu einer Kormgröße von 1 mm gemahlen. Das Granulat wird mit 0,050 kg Magnesiumstearat, 0,100 kg Cetilalkohl und 0,400 kg Talkum homogenisiert und zu Tabletten mit einem mittleren Gewicht
von 1,061 g gepreßt. Die Tabletten beschichtet man mit einer Suspension aus 0,120 kg Polyvinylbutiral, 0,120 kg Polyoxeten 6000, 0,064 kg Titandioxyd und 0,096 kg Talkum in 5,600 kg 90 %-igem Isopropanol, wobei nach der Aufnahme von 0,5 kg Suspension das Granulat 30 Minuten lang bei einer Lufttemperatur von 5O0C getrocknet und die Beschichtung dann bei 30-400C weitergeführt wird.
Man geht anlog dem Beispiel 4 vor, jedoch mit dem Unterschied, daß die Beschichtung mit einer Suspension von 0,120 kg Polyvinylbutiral und 0,120 kg Polyoxeten 6000 in 5,600 kg 90 %-igem Isopropanol durchgeführt wird.
Aus 500,0 g Codeinhydrochlorid, 800,0 g Milchzucker, 60,0 g Polyvinylbutiral, 50,0 g Cetilalkohol, 90,0 g Talkum und 300,0 g Isopropanol werden analog dem Beispiel 4 Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 150 mg hergestellt. Die Tabletten werden mit der Suspension gemäß Beispiel 4 in einer
2 "
Menge von 1,2 mg/cm beschichtet.
Aus 2770,0 g trockenem Eisensulfat, 1650,0 g Ascorbinsäure, 200,0 g Polyvinylbutiral, 100,0 g Polyoxeten 6000, 80,0 g Talkum, 500,0 Chloroform und 500,0 Isopropanol werden analog dem Beispiel 4 Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 480 mg hergestellte Die Tabletten werden mit der Suspension gemäß Beispiel 4 in einer Menge von 1,5 mg/cm beschichtet.
Aus 1200,0 g trockenem Zinksulfat, 800,0 g Milchzucker, 50,0 g Polyvinylbutiral, 20,0 g Cetilalkohol, 20,0 g Talkum, 10,0 Magnesiumstearat, 160,0 Chloroform und 280,0 g Isopropanol werden analog dem Beispiel 4 Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 210 mg hergestellt. Die Tabletten werden mit der Suspension gemäß Beispiel 4 in einer Men-
2 ge von 1,5 mg/cm beschichtet.
Die Auslösung des Wirkstoffes aus den Tabletten nach den obigen Beispielen ist in der Tabelle 1 und in der Figur dargestellt.
- 10 -
Kumulative Wirkstoffabgabe in Prozent des Gesamtwirkstoffgehaltes Beispiel 1 2-3 4 5 6 7 8
| Zeitdauer (Stunden) | 40,4 | 38,5 | 24,1 | 19,9 | 17,5 | 22,5 | 31,0 |
| 1 | 55,3 | 51,5 | 37,8 | 38,0 | 33,4 | 37,8 | 60,5 |
| 2 | 65,9 | 61,0 | 50,0 | 57,9 | 46,3 | 57,5 | 62,5 |
| 3 | 73,4 | 72,0 | 69,5 | 78,7 | 58,5 | 73,0 | 78,0 |
| 4 | 81,5 | 81,5 | 73,1 | 86,0 | 71,0 | 86,5 | 88,5 |
| 5 | 87,5 | 90,0 | 84,2 | 94,0 | 81,4 | 92,5 | 95,1 |
| 6 | 93,2 | 96,0 | 93,4 | 98,2 | 89,8 | 96,6 | 100,0 |
| 7 | 96,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 97,6 | 100,0 | mm |
| 8 | |||||||
Claims (5)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit Depot-Wirkung aus inerten Polymeren, gekennzeichnet dadurch, daß man den Wirkstoff und die Hilfsstoffe mit einer Lösung von inerten Polymeren in organischen Lösungsmitteln gleichmäßig benetzt und granuliert und anschließenda) das Granulat zu Gerüsttabletten preßt und mit Wärme behandelt, und/oderb) das Granulat zu Gerüsttabletten preßt und an der Oberfläche mit einem Film aus permeabelem inertem Polymer beschichtet und die Permeabilität des Oberzuges mit wasserlöslichen Stoffen einstellt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als inertes Polymer Pölyvinylbutiral verwendet wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das inerte Polymer in Ethanol, Isopropanol, Chloroform oder deren Gemischen gelöst verwendet wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das inerte Polymer, berechnet auf das Gesamtgewicht, in einer Menge von 2 bis 8 %, vorzugsweise von 2 bis 6 % verwendet wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a, gekenazeichnet dadurch, daß die Wärmebehandlung bei einer Temperatur von 50 bis 53 C durchgeführt wird.Verfahren nach Anspruch 1, Variante b, gekennzeichnet dadurch, daß zur Beschichtung Pölyvinylbutiral und gegebenenfalls filmbildende und/oder Beschichtungsstoffe verwendet werden.Hierzu Ί SeHe Zekhnma
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