DD231985A5 - PROCESS FOR PREPARING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH DEPOT EFFECT - Google Patents
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Abstract
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit Depot-Wirkung aus inerten Polymeren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man den Wirkstoff und die Hilfsstoffe mit einer Loesung von inerten Polymeren in organischen Loesungsmitteln gleichmaessig benetzt und granuliert und anschliessend entwedera) aus dem Granulat Geruesttabletten presst und diese mit Waerme behandelt und/oderb)aus dem Granulat Geruesttabletten presst und diese auf der Oberflaeche mit einem Film aus permeablem inertem Polymer beschichtet und die Permeabilitaet des Ueberzuges durch Zusatz von wasserloeslichen Stoffen auf den gewuenschten Wert einstellt.The invention relates to a process for the preparation of pharmaceutical preparations with depot action of inert polymers, which is characterized in that the active ingredient and the auxiliaries uniformly wetted with a solution of inert polymers in organic solvents and granulated and then either a) from the Granules Geruesttabletten presses and these treated with heat and / orb) from the granules Geruesttabletten presses and these coated on the surface with a film of permeable inert polymer and adjusts the permeability of the coating by addition of water-soluble substances to the desired value.
Description
16 344 5516 344 55
Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit Depot-WirkunaProcess for the preparation of pharmaceutical preparations with depot Wirkuna
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit Depot-Wirkung, d.h. mit verzögerter Freisetzung von wasserlöslichen anorganischen Salzen und organischen Wirkstoffen.The invention relates to a novel process for the preparation of pharmaceutical preparations with depot effect, i. with sustained release of water-soluble inorganic salts and organic agents.
Der neueste Stand der Technik in der ärztlichen Praxis ist die Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen mit gleichmäßiger und verzögerter Freisetzung von Wirkstoffen, wobei / " ·· deren therapeutischer Blutspiegel mit verringerten Dosiseinheiten für eine längere Zeit gewährleistet werden kann.The most recent state of the art in the medical practice is the use of pharmaceutical preparations with uniform and sustained release of active ingredients, whereby the therapeutic blood level can be ensured with reduced dosage units for a longer time.
Die Wirkungsdauer der Zubereitung kann nach mehreren Methoden verlängert werden:The duration of action of the preparation can be extended by several methods:
- chemische Modifikation desWirkstoffes- chemical modification of the active ingredient
- Bildung von Komplexen- formation of complexes
- Zusatz von speziellen Hilfsstoffen zur Retardferung der pharmazeutischen Wirkung und/oder- Addition of special excipients to Retardferung the pharmaceutical effect and / or
- entsprechende pharmakotechnische Verfahren.- corresponding pharmacotechnical process.
In der SE-PS 808 014 ist ein Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffdepots beschrieben, wobei derWirkstoff mit inertem Kunststoffpulver nach oder ohne Naßgranulierung verpreßt wird.In SE-PS 808 014 a process for the preparation of drug depots is described, wherein the drug is pressed with inert plastic powder after or without Naßgranulierung.
Durch die unmittelbare Verpressung erhält man jedoch nur ein lockeres Gerüst, aus dem der Wirkstoff in kurzer Zeit freigesetzt wird. Eine verzögerte Freisetzung erreicht man nur bei niedrigeren Wirkstoff- und hohen Gerüststoffkonzentrationen. Die Naßgranulierung führt zu einer kompakteren Struktur und benötigt somit kleinere Mengen an Gerüststoff. Die Freisetzung des Wirkstoffes erfolgt jedoch am Anfang zu schnell, und am Ende nicht immer vollständig und außerdem ist von der Benetzung und vom Preßdruck abhängig.However, the immediate compression gives only a loose framework, from which the active ingredient is released in a short time. Delayed release is achieved only at lower drug and high builder concentrations. The wet granulation leads to a more compact structure and thus requires smaller amounts of builder. The release of the active ingredient is, however, initially too fast, and in the end not always complete and also depends on the wetting and pressing pressure.
Nach der US-PS 3 055 143 verwendet man hydrophile Stoffe als Gerüststoffe, aus denen der Wirkstoff zum Teil durch Diffusion, zum Teil durch langsame Auflösung des hydrophilen Gerüstes freigesetzt wird. Die Geschwindigkeit der Freisetzung des in der hydrophilen Matrix eingebundenen Wirkstoffes ist von den Eigenschaften des Gerüststoffes, von der Formulierungsmethode, vom Preßdruck und von den jeweiligen Verhältnissen im Verdauungstrakt abhängig.According to US Pat. No. 3,055,143, hydrophilic substances are used as builders, from which the active ingredient is released in part by diffusion, in part by slow dissolution of the hydrophilic skeleton. The rate of release of the active ingredient incorporated in the hydrophilic matrix depends on the properties of the builder, on the formulation method, on the pressing pressure and on the respective conditions in the digestive tract.
Die Freisetzung der Wirkstoffe kann weiterhin durch Beschichtung mit schwer löslichen oder permeablen Polymeren verzögert werden. Durch Polymere mit einer vom pH-Wert abhängigen Lösbarkeit kann eine vom pH-Wert abhängige Wirkstoffabgabe im Magen oder Darm erreicht werden. In diesem Fall ist die Geschwindigkeit der Freisetzung auch von der Durchgangszeit abhängig. Nur wenige Wirkstoffe besitzen eine Kristallstruktur, welche leicht beschichtet werden kann. Zu diesem Zweck muß man zuerst entsprechende Körnchen herstellen, was zur Erhöhung der Kosten führt.The release of the active ingredients can be further delayed by coating with sparingly soluble or permeable polymers. Polymers with pH dependent solubility can provide pH dependent drug delivery in the stomach or intestine. In this case, the rate of release also depends on the transit time. Only a few active ingredients have a crystal structure, which can be easily coated. For this purpose, one must first produce corresponding granules, which leads to an increase in costs.
Die US-PS 3 035 985, 3 037 911 und 3 087 860 beschreiben Wirkstoffdepots aus einer Wachsmatrix.U.S. Patents 3,035,985, 3,037,911 and 3,087,860 describe drug depots from a wax matrix.
Zu deren Herstellung werden die Wirkstoffe in Schmelzen von Wachsen und/oder anderen lipidähnlichen Stoffen dispergiert und nach Kühlung granuliert. Die Geschwindigkeit der Freisetzung ist vom Ausmaß der. Dispergierung, von der Korngröße des Wirkstoffes und von der Art des Wachsens und/ oder des lipidähnlichen Stoffes abhängig.For their preparation, the active ingredients are dispersed in melts of waxes and / or other lipid-like substances and granulated after cooling. The rate of release depends on the extent of. Dispersion, depending on the particle size of the active ingredient and on the nature of the wax and / or the lipid-like substance.
Für therapeutische Zwecke können nur solche Zubereitungen verwendet werden, bei denen die Wirkungsrichtung derWirkstoffe unverändert bleibt, der therapeutische Blutspiegel in kurzer Zeit erreicht wird, die Abgabe der Wirkstoffe für längere Zeit gleichmäßig erfolgt und auch bei langdauernder Verabreichung keine vom Wirkstoff unabhängigen Nebenwirkungen auftreten.For therapeutic purposes, only those preparations can be used in which the direction of action of the active ingredients remains unchanged, the therapeutic blood level is reached in a short time, the release of the active ingredients for a long time evenly and even with prolonged administration no drug-independent side effects occur.
Die Nachteile der bekannten Verfahren bestehen darin, daß die Regulierung der Freisetzung der Wirkstoffe sehr schwierig und die Qualität und Reproduzierbarkeit der Zubereitung nicht immer befriedigend ist, oder die Herstellungskosten zu hoch sind.The disadvantages of the known methods are that the regulation of the release of the active ingredients is very difficult and the quality and reproducibility of the preparation is not always satisfactory, or the manufacturing costs are too high.
Ziel der Erfindung ist also die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von pharmazeutischenThe aim of the invention is therefore to provide an improved process for the production of pharmaceutical
Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung von wasserlöslichen anorganischen Salzen und organischen Wirkstoffen.Formulations with sustained release of water-soluble inorganic salts and organic active substances.
Es wurde gefunden, daß das in Wasser unlösbare, thermoplastische und praktisch nicht toxische Polyvinylbutyral zur Herstellung von in Wasser oder Verdauungssaft löslichen Wirkstoffdepots mit gutem Erfolg verwendet werden kann, wobei sogenannte Gerüsttabletten hergestellt werden, ' die im Wasser nicht zerfallen und welche nur einen zur Erzielung der entsprechenden Festigkeit notwendigen Anteil an inertem Polymer enthalten. Die Freisetzung des Wirkstoffes wird entweder durch Verminderung der Porosität der Tabletten durch Wärmebehandlung oder durch Beschichtung mit einem permeablen Überzug reguliert.It has been found that the water-insoluble, thermoplastic and substantially nontoxic polyvinyl butyral can be used to produce water or digestive juice-soluble drug depots with good success, producing so-called scaffold tablets which do not disintegrate in water and which are only one to achieve contain the necessary strength necessary proportion of inert polymer. The release of the active ingredient is regulated by either reducing the porosity of the tablets by heat treatment or by coating with a permeable coating.
Das Polyvinylbutyral (Movital B 30 T), also Butiracetale von Polyvinylalkohol, ist ein plastisches und filmbildendes Polymer. Es ist in Alkoholen, Estern, Ketonen und chlorierten Kohlenwasserstoffen gut löslich, in Wasser und im Verdauungssaft jedoch unlöslich. Es wird im Organismus nicht abgebaut und nicht adsorbiert und ist nicht toxisch.The polyvinyl butyral (Movital B 30 T), ie butyrolactones of polyvinyl alcohol, is a plastic and film-forming polymer. It is readily soluble in alcohols, esters, ketones and chlorinated hydrocarbons but insoluble in water and digestive juice. It is not degraded in the organism and not adsorbed and is not toxic.
Seine Permeabilität ist relativ niedrig und kann durch wasserlösliche Stoffe reguliert werden.Its permeability is relatively low and can be regulated by water-soluble substances.
Bei Verwendung von Polyvinylbutiral kann durch das entsprechend gebildete Gerüst oder durch das Gerüst und den permeabelen inerten Überzug eine Freisetzung des gesamten Wirkstoff gehaltes mit gewünschter Geschwindigkeit erreicht werden, wobei die Auslösungsbedingungen von den Eigenschaften des entsprechend geformten Gerüstes, bzw. des Gerüstes und des Überzuges bestimmt sind.When polyvinyl butiral can be achieved by the appropriately formed scaffold or by the skeleton and the permeable inert coating release of the entire active ingredient content at the desired speed, the triggering conditions determined by the properties of the correspondingly shaped skeleton, or the framework and the coating are.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man vorzugsweise so vor, daß man den Wirkstoff und dieWhen carrying out the process according to the invention, preference is given to the fact that the active ingredient and the
Hilfsstoffe mit einer Lösung von Polyvinylbutyral in geeigneten Lösungsmitteln, welche das Polyvinylbutiral auf das mittlere Tablettengewicht gerechnet in 2 bis 8 %-iger Menge enthält, gleichmäßig benetzt und in der bekannten Weise granuliert. Anschließend wirdAdjuvants with a solution of polyvinyl butyral in suitable solvents, which contains the polyvinyl butyral to the average tablet weight calculated in 2 to 8% amount, uniformly wetted and granulated in the known manner. Subsequently, will
a) das Granulat nach Homogenisierung zu Gerüsttabletten gepreßt und mit Wärme behandelt und/odera) pressed the granules after homogenization to scaffold tablets and treated with heat and / or
b) das Granulat zu Gerüsttabletten gepreßt und an der Oberfläche mit einem Film aus permeabelem Poylmer in bekannter Weise beschichtet und die Permeabilität des Überzugs mit wasserlöslichen Stoffen eingestellt.b) the granules are pressed into scaffold tablets and coated on the surface with a film of permeable Poylmer in a known manner and adjusted the permeability of the coating with water-soluble substances.
Das erfindungsgemäße Verfahren bringt die folgenden Vorteile mit sich:The process according to the invention has the following advantages:
Das Verfahren ist zur Herstellung von Wirkstoffdepots aus Wirkstoffen mit unterschiedlicher Lösbarkeit geeignet.The method is suitable for the production of drug depots from active substances with different solubility.
Die Freisetzung der wasserlöslichen Stoffe ist von den jeweiligen Bedingungen im Magen und Darm (pH-Wert, Durchgangszeit usw.) unabhängig.The release of the water-soluble substances is independent of the respective conditions in the stomach and intestine (pH value, transit time, etc.).
Die Auslösung kann nach der Therapie in breiten Grenzen variiert werden. Die Zubereitung gelangt unbehinert durch den Magen und den Darm, und zwar ohne Anhaften an den Wandungen und gibt den Wirkstoff kontinuierlich ab. Dies kann durch radiologische Untersuchungen und durch Untersuchung von Blutproben festgestellt werden. Die Zubereitungen geben den gesamten Wirkstoffgehalt ab und sichern einen gleichbleibenden therapeutischen Blü*spiegel.The triggering can be varied within wide limits after the therapy. The preparation passes unhindered through the stomach and the intestine, without adhering to the walls and releases the active ingredient continuously. This can be determined by radiological examinations and by examination of blood samples. The preparations release the entire active ingredient content and ensure a constant therapeutic blue level.
Beim Auslösen des Wirkstoffes schrumpft das Gerüst zusammen und bildet bei vollständiger Wirkstoffabgabe einen Schwamm, der die Schleimhaut nicht schädigt.When the drug is triggered, the scaffold shrinks and forms a sponge that does not damage the mucous membrane when drug delivery is complete.
Die Herstellung von Wirkstoffdepots wird aus wenig Hilfsstοff einfach und kostensparend durchgeführt.The production of drug depots is carried out from little Hilfssstof easy and cost effective.
Die verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes führt zur sparsamen Verwendung des Arzneimittels in der Therapie.The delayed release of the drug leads to the sparing use of the drug in therapy.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert ohne dadurch den Schutzumfang auf diese zu beschränken.The method according to the invention is explained in more detail with reference to the following examples without thereby limiting the scope of protection to these.
Man benetzt 50,00 kg Kaliumchlorid und 0,05 kg Magnesiumstearat nach Homogenisierung mit einer Lösung von 1,75 kg Polyvinylbutiral, 0,20 kg Patentblau und 0,75 kg Cetilalkohol in einer Mischung aus 87,30 g destilliertem Wasser und 4,912 kg 96 %-igem Ethanol. Die nasse Mischung wird granuliert, bei 40 C getrocknet und erneut granuliert. Das erhaltene trockene Granulat (Gewicht 52,55 kg) benetzt man mit einer Lösung von 1,125 kg Polyvinylbutiral in 5,0 kg 96 folgern Ethanol, Dann wird die obige Granulierung wiederholt. Das erhaltene Granulat (Gewicht 53,65 kg) wird mit einer Mischung aus 0,100 kg Cetilalkohol und 0,400 kg Talkum homogenisiert und anschließend zu !Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 1,0835 mg gepreßt und in einer Dragierungstrommel 20 Minuten lang bei 5i-53°C behandelt.After being homogenized, 50.00 kg of potassium chloride and 0.05 kg of magnesium stearate are wetted with a solution of 1.75 kg of polyvinyl butiral, 0.20 kg of patent blue and 0.75 kg of cetyl alcohol in a mixture of 87.30 g of distilled water and 4.912 kg 96 % ethanol. The wet mixture is granulated, dried at 40 C and granulated again. The resulting dry granules (weight 52.55 kg) are wetted with a solution of 1.125 kg of polyvinylbutiral in 5.0 kg of 96% ethanol, then the above granulation is repeated. The granules obtained (weight 53.65 kg) are homogenized with a mixture of 0.100 kg of cetyl alcohol and 0.400 kg of talc and then pressed into tablets having an average weight of 1.0835 mg and in a coating drum for 20 minutes at 5i-53 ° C treated.
Man benetzt 502,0 g trockenes Zinksulfat mit einer Lösung von 25,0 g Polyvinylbutiral in 70,0 g 96 %-igem Ethanol. Die nasse Mischung wird granuliert, bei 40°C getrocknet und erneut granuliert. Das erhaltene trockene Granulat (Gewicht502.0 g of dry zinc sulfate are wetted with a solution of 25.0 g of polyvinyl butiral in 70.0 g of 96% ethanol. The wet mixture is granulated, dried at 40 ° C and granulated again. The resulting dry granules (weight
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527,0 g) homogenisiert man mit 380,0 g Mannit, benetzt es dann mit einer Lösung von 35,0 g Polyvinylbutyral und 8 g Pigment in 100,0 g 96 %-igem Ethanol und 20,0 g Cetilalkohol und wiederholt die obige Granulierung. Das erhaltene Granulat (Gewicht 970,0 g) wird mit einer Mischung aus 24,0 g Talkum und 6,0 g Cetilalkohol homogenisiert und anschliessend zu Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 250 mg gepreßt und in einer Dragierungstrommel 20 Minuten lang bei 51-520C behandelt.527.0 g) is homogenized with 380.0 g of mannitol, then it is wetted with a solution of 35.0 g of polyvinyl butyral and 8 g of pigment in 100.0 g of 96% ethanol and 20.0 g of cetyl alcohol and repeats the above granulation. The resulting granules (weight 970.0 g) are homogenized with a mixture of 24.0 g talcum and 6.0 g cetyl alcohol and then pressed into tablets with an average weight of 250 mg and in a coating drum for 20 minutes at 51-52 0 C treated.
Man benetzt 502,0 g trockenes Zinksulfat und 380,0 g Milchzucker nach Homogenisierung mit einer Lösung von 45,00 g Polyvinylbutiral in 20,00 g Cetilaäkohol und 140,00 g 96 %-igem Ethanol. Die nasse Mischung wird granuliert, bei 400C getrocknet und erneut granuliert. Das erhaltene Granulat (Gewicht 947,0 g) benetzt man mit einer Lösung von 15,0 g Polyvinylbutiral und 8,0 g Pigment in 150,0 g 96 %-igem Ethanol unid wiederholt die obige Granulierung. Das erhaltene Granulat (Gewicht 970,0 g) homogenisiert man mit einer Mischung aus 24,0 g Talkum und 6,0 g Cetilalkohol, und anschließend preßt man daraus Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 250 mg und behandelt diese in einer Dragierungstrommel 20 Minuten lang bei 51-520C.After being homogenized, 502.0 g of dry zinc sulfate and 380.0 g of lactose are wetted with a solution of 45.00 g of polyvinyl butyral in 20.00 g of cetyl alcohol and 140.00 g of 96% ethanol. The wet mixture is granulated, dried at 40 0 C and granulated again. The resulting granules (weight 947.0 g) are repeatedly wetted with a solution of 15.0 g of polyvinyl butiral and 8.0 g of pigment in 150.0 g of 96% ethanol, the above granulation. The resulting granules (weight 970.0 g) are homogenized with a mixture of 24.0 g of talcum and 6.0 g of cetyl alcohol, then tablets are pressed therefrom with an average weight of 250 mg and treated in a coating drum for 20 minutes at 51-52 0 C.
Man benetzt 50,00 kg Kaliumchlorid mit einer Lösung von 1,75 kg Polyvinylbutiral "und 0,75 kg Cetilalkohol in einer Mischung aus 2,50 kg Chloroform und 3,50 kg Isopropanol. Die nasse Mischung wird granuliert, getrocknet und bis zu einer Kormgröße von 1 mm gemahlen. Das Granulat wird mit 0,050 kg Magnesiumstearat, 0,100 kg Cetilalkohl und 0,400 kg Talkum homogenisiert und zu Tabletten mit einem mittleren Gewicht50.00 kg of potassium chloride are mixed with a solution of 1.75 kg of polyvinyl butyral and 0.75 kg of cetyl alcohol in a mixture of 2.50 kg of chloroform and 3.50 kg of isopropanol The granules are homogenized with 0.050 kg of magnesium stearate, 0.100 kg of cetil milk and 0.400 kg of talc and into tablets of medium weight
von 1,061 g gepreßt. Die Tabletten beschichtet man mit einer Suspension aus 0,120 kg Polyvinylbutiral, 0,120 kg Polyoxeten 6000, 0,064 kg Titandioxyd und 0,096 kg Talkum in 5,600 kg 90 %-igem Isopropanol, wobei nach der Aufnahme von 0,5 kg Suspension das Granulat 30 Minuten lang bei einer Lufttemperatur von 5O0C getrocknet und die Beschichtung dann bei 30-400C weitergeführt wird.of 1.061 g pressed. The tablets are coated with a suspension of 0.120 kg of polyvinyl butyral, 0.120 kg of 6000 polyoxene, 0.064 kg of titanium dioxide and 0.096 kg of talc in 5.600 kg of 90% isopropanol, after receiving 0.5 kg suspension, the granules for 30 minutes at a Air temperature of 5O 0 C dried and the coating is then continued at 30-40 0 C.
Man geht anlog dem Beispiel 4 vor, jedoch mit dem Unterschied, daß die Beschichtung mit einer Suspension von 0,120 kg Polyvinylbutiral und 0,120 kg Polyoxeten 6000 in 5,600 kg 90 %-igem Isopropanol durchgeführt wird.The procedure is analogous to Example 4, but with the difference that the coating is carried out with a suspension of 0.120 kg of polyvinyl butyral and 0.120 kg of 6000 polyoxene in 5,600 kg of 90% isopropanol.
Aus 500,0 g Codeinhydrochlorid, 800,0 g Milchzucker, 60,0 g Polyvinylbutiral, 50,0 g Cetilalkohol, 90,0 g Talkum und 300,0 g Isopropanol werden analog dem Beispiel 4 Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 150 mg hergestellt. Die Tabletten werden mit der Suspension gemäß Beispiel 4 in einerFrom 500.0 g of codeine hydrochloride, 800.0 g of lactose, 60.0 g of polyvinyl butyral, 50.0 g of cetyl alcohol, 90.0 g of talc and 300.0 g of isopropanol are prepared analogously to Example 4 tablets with an average weight of 150 mg , The tablets are mixed with the suspension according to Example 4 in a
2 "2 "
Menge von 1,2 mg/cm beschichtet.Amount of 1.2 mg / cm coated.
Aus 2770,0 g trockenem Eisensulfat, 1650,0 g Ascorbinsäure, 200,0 g Polyvinylbutiral, 100,0 g Polyoxeten 6000, 80,0 g Talkum, 500,0 Chloroform und 500,0 Isopropanol werden analog dem Beispiel 4 Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 480 mg hergestellte Die Tabletten werden mit der Suspension gemäß Beispiel 4 in einer Menge von 1,5 mg/cm beschichtet.From 2770.0 g of dry iron sulfate, 1650.0 g of ascorbic acid, 200.0 g of polyvinyl butyral, 100.0 g of 6000 polyoxene, 80.0 g of talc, 500.0 chloroform and 500.0 isopropanol are analogous to Example 4 tablets with a The tablets are coated with the suspension according to Example 4 in an amount of 1.5 mg / cm.
Aus 1200,0 g trockenem Zinksulfat, 800,0 g Milchzucker, 50,0 g Polyvinylbutiral, 20,0 g Cetilalkohol, 20,0 g Talkum, 10,0 Magnesiumstearat, 160,0 Chloroform und 280,0 g Isopropanol werden analog dem Beispiel 4 Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 210 mg hergestellt. Die Tabletten werden mit der Suspension gemäß Beispiel 4 in einer Men-From 1200.0 g of dry zinc sulfate, 800.0 g of lactose, 50.0 g of polyvinyl butiral, 20.0 g of cetyl alcohol, 20.0 g of talc, 10.0 magnesium stearate, 160.0 chloroform and 280.0 g of isopropanol are analogous to Example 4 Tablets made with an average weight of 210 mg. The tablets are mixed with the suspension according to Example 4 in a
2 ge von 1,5 mg/cm beschichtet.2 ge of 1.5 mg / cm coated.
Die Auslösung des Wirkstoffes aus den Tabletten nach den obigen Beispielen ist in der Tabelle 1 und in der Figur dargestellt.The release of the active ingredient from the tablets according to the above examples is shown in Table 1 and in the figure.
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Kumulative Wirkstoffabgabe in Prozent des Gesamtwirkstoffgehaltes Beispiel 1 2-3 4 5 6 7 8Cumulative drug release in percent of total drug content Example 1 2-3 4 5 6 7 8
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