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Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen,
die in einer der möglichen tautomeren Formen und als freie saure Verbindungen der
allgemeinen Formel I
entsprechen, in der R ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-
oder Aroxyrest ist und in der der Ring A noch substituiert sein kann, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel II
in der X Wasserstoff oder eine Alkoxycarbonylgruppe ist und R mit Ausnahme von gegebenenfalls
substituierte, Alkyl die angegebene Bedeutung hat, in alkoholathaltiger Lösung umsetzt
und anschließend ansäuert.
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Reste R sind z. B.: CH3, C2H5 C3H7, C4H9, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4Hg.
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OC6H13, OC8H17, OCH2C6H5, OC6H5, OC6H5Cl, OC6H5CH3, OC2H4OCH3, OC2H4OC2H5.
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OC2H40C4H9 oder
Der Ring A kann beispielsweise noch durch Fluor, Chlor, Brom, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5
oder OC4Hg substituiert sein.
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Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II erfolgt zweckmäßigerweise
in alkoholathaltiger alkoholischer Lösung, beispielsweise in Methanol, Ethanol,
Propanol oder Butanol, wobei diese Lösungsmittel das entsprechende Alkoholat in
ungefähr 5 bis 50 # enthalten. Pro Mol der Verbindung der Formel II sollte mindestens
1 Mol Alkoholat, vorzugsweise jedoch ein Überschuß, z. B. 2 bis 3 Mol, verwendet
werden.
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Weitere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder
Dimethylsulfoxid können anwesend sein7 sind jedoch nicht erforderlich.
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Die Umsetzung erfolgt schon bei niederen Temperaturen, beispielsweise
0 bis 20 OC, wenn höhere Umsetzungsgeschwindigkeiten gewünscht werden, kann natürlich
erwärmt werden.
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Man erhält als Reaktionsprodukte zunächst die Indoxylsalze, wobei
das Kation vom Alkoholat stammt, in der Regel also NaE oder RS ist. Durch Ansäuern,
z. B. mit Salz-, Schwefel- oder Essigsäure, erhält man dann die Verbindungen der
Formel I.
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Die Verbindungen der Formel I sind teilweise bekannt und sind als
Farbstoffvorprodukte brauchbar.
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Von besonderer Bedeutung ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel I, bei denen R OCH3 oder OC2Hs ist und der Ring A keine
Substituenten oder ein 4-Halogenatom trägt.
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Die Verbindungen Wer Formel II I sino neJ jn sonnen durch hikytierung
von Isatosäureanhydrid, z.B. wie in dem Beispielen beschrieben, hergestellt werden.
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In den folgenden Beispielen beziehen sich Angaben über Teile und Prozente,
sofern nicht anders angegeben, auf das Gewicht.
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Beispiel 1 a) In 200 Raumteile Dimethylformamid werden 115 Teile Monochloressigsäure-
methylester
und 163 Teile Isatosäureanhydrid eingetragen und bei 60 OC gerührt. Nun tropft man
110 Teile Triethylamin zu und rührt 4 Stunden bei 60 OC. Dabei beginnt Triethylamin-hydrochlorid
auszukristallisieren. Der Ansatz wird in 2000 Teile Eis/Wasser eingerührt, das ausgefallene
Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält nach dem Trocknen 231 Teile
N-Methoxicarbonylmethylen- isatosäureanhydrid. Eine aus Essigsäure umkristallisierte
Probe zeigte einen Schmelzpunkt von 179 - 180 OC und folgende Analysenwerte: C11HsN05
(235) ber.: C 56,2 H 3,9 N 6,0 0 34,0 gef.: C 56,4 H 4,0 N 6,0 0 33,9 Die gleiche
Verbindung erhält man, wenn man statt des Triethylamins wasserfreies Natriumcarbonat
oder Natriumhydrogencarbonat einsetzt.
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b) In 600 Teile einer 20 zeigen Natriummethylatlösung in Methanol
werden 235 Teile N-Methoxicarbonylmethylen-isatosäureanhydrid eingetragen. Man kocht
2 Stunden unter Rückfluß und läßt erkalten. Dann wird mit dem gleichen Volumen Eiswasser
verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 170 Teile indoxyl-2-carbonsåureme'hylester
vom Schmelzpunkt 147 - 148 oC (aus Toluol), Analyse für: C10HgN03 (191) ber. : C
62,8 H 4,7 N 7,3 0 25,1 gef.: C 62,6 H 4,9 N 7,3 0 25,1 BeisPiel 2 a) Ersetzt man
den Monochloressigsäuremethylester des Beispiels 1 a) durch 130 Teile Monochloressigsäureethylester
und verfährt sonst wie in Beispiel 1 a) beschrieben, so erhält man 229 Teile N-Ethoxicarbonylmethylen-isatosäureanhydrid
vom Schmelzpunkt 144 - 145 OC (aus Ethanol).
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b) In eine durch Auflösen von 65 Teilen metallischen Natriums in 800
Raumteilen absolutem Ethanol bereitete Natriumethylatlösung werden 249 Teile N-EthoxicarbonylEethylen-isatosäureanhydrid
in Portionen eingetragen. Dabei steigt die Temperatur, das Reaktionsgemisch wird
durch Kühlen auf 30 - 40 OC gehalten. Nach Abklingen der exothermen Reaktion beginnen
sich Kristalle abzusche:den. Man rührt noch 8 Stunden bei Raumtemperatur, gibt den
Ansatz auf 1000 Teile Eiswasser und säuert mit Schwefelsäure an. Nach dem Absaugen,
Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 173 Teile Indoxyl-2-carbonsäure-ethylester
vom Schmelzpunkt 117 - 118 OC (aus Toluol/Cyclohexan). Die Verbindung ist identisch
mit einer nach Vorländer, B.35, 1694 hergestellten Probe.
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BeisPiel 3 a) In 250 Raumteile N-Methylpyrrolidon werden 240 Teile
Brommalonsäurediethylester und 163 Teile Isatosäureanhydrid eingetragen und bei
60 OC gerührt. Dann werden 120 Teile Triethylamin zugetropft und es wird 12 Stunden
bei 60 - 70 OC nachgerührt. Beim Fällen auf Eiswasser scheidet sich das Produkt
erst halbfest ab und kristallisiert beim Stehen über Nacht durch. Es wird zerkleinett,
abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
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Man erhalt nach dem Trocknen 30G Teile der Verbindung der Konstitution
die nach Umkristallisieren aus Toluol bei 117 - 118 OC schmilzt.
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Analyse für: C15H15N07 (321) ber. : C 56,1 H 4,7 N 4,4 0 34,9 gef.
: C 56,0 H 4,8 N 4,4 0 34,6
b) In 2000 Raumteilen absolutem Ethanol
werden 150 Teile Natriummethylat gelöst und danach 321 Teile der nach 3 a) erhaltenen
Verbindung eingetragen. Die Verbindung löst sich, nach Ende des Eintragens scheiden
sich Kristalle ab. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 30 - 40 OC gerührt und
auf 2000 Teile Eiswasser ausgetragen, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Man
gibt Salzsäure bei pH = 2 zu, dabei fällt das Reaktionsprodukt kristallin aus. Nach
dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 159 Teile Indoxyl-2-carbonsäure-ethylester,
identisch mit der nach 2 b) hergestellten Verbindung.
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Beispiel 4 In 180 Raumteile N-Methylpyrrolidon werden 110 Teile Monochloressigäuremethylester
und 163 Teile Isatosäureanhydrid eingetragen. Dazu tropft man bei 60 OC 105 Teile
Triethylamin und rührt 6 Stdn. bei 60 OC nach. Nun läßt man eine Lösung von 180
Teilen Natriummethylat in 500 Raumteilen Methanol so zulaufen, daß sich die Temperatur
des Reaktionsgemisches ohne Heizung bei 60 OC hält. Man rührt 4 Stdn. bei 60 OC
nach und trägt den Ansatz auf 1000 Teile Eiswasser und überschüssige Salzsäure aus.
Das ausgefallene Festprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
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Man erhält 156 Teile Indcylcarbcnsanremethylester, identisch mit der
nach Beispiel 1 b) erhaltenen Verbindung BeisPiel 5 Man verfährt wie in Beispiel
A, ersetzt jedoch den Monrchloressigester durch 140 Teile Bromacetcn. Nach dem Aufarbeiten
erhält man 139 Teile Indoxyl-2-methylketon vom Schmelzpunkt 134 - 135 OC (aus verdünntem
Ethanol). Die Verbindung ist identisch mit einer nach DRP 111 890 hergestellten
Probe.
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Beispiel 6 a) Zu einem bei 60 oC gerührten Gemisch aus 300 Raumteilen
Dimethylformamid und 115 Teilen Mcnochloressigsäuremethylester gibt man erst 197,5
Teile
6-Chlorisatosäureanhydrid und tropft dann innerhalb 30 Minuten 110 Teile Triethylamin
zu. Man rührt 6 Stunden bei 60 °C und verdünnt dann mit 2500 Teilen Wasser. Nach
dem Erkalten wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 247
Teile N-Methoxicarbonylmethylen-6-chlorisatosäureanhydrid vom Schmelzpunkt 167 -
168 °C (aus Essigsäure), ber.: Cl 13,2, gef.: Cl 13,4 .
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b) In 900 Raumteilen Methanol werden 125 Teile Natriummethylat gelöst.
Dazu gibt man 269,5 Teile der nach Beispiel 6 a) erhaltenen Verbindung und rührt
12 Stunden bei 40 oC. Die Kristallsuspension wird mit 1200 Teilen Wasser versetzt,
wobei eine klare Lösung entsteht. Man säuert mit Schwefelsäure an und saugt das
ausgefallene Produkt ab. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 199
Teile der Verbindung
Eine aus Toluol umkristallisierte Probe zeigt einen Schmelzpunkt von 160 - 1f' °C
und enthält 15,6 2 21 (er. 15,7 es).
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Beispiel a) Ersetzt man den Monochloressigsäuremethylester im Beispiel
6 a) durch 130 Tee Monochloressigsäureäthylester unc arbeitet weiter, wle im Beispiel
6 a" beschrieben, so erhält man 254 Teile N-Ethoxicarbonylmethylen-6-chlorisatosäureanhydrid
vom Schmelzpunkt 180 - 181 C (aus Essigsäure), mit einem Chlorgehalt von 12,9 ,
ber. 12,5 %.
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b) In 1500 Raumteilen absol. Ethanol werden 150 Teile Natriummethylat
gelöst und dann 283,5 Teile der nach Beispiel 6 a) erhaltenen Verbindung eingetragen.
In der klaren Lösung setzt nach Ende des Eintragens bald eine Rristallisation ein.
Man rührt den Kristallbrei 6 Stunden bei 55 OC, löst in 2000 Teilen Wasser und säuert
mit Salzsäure an. Dabei
fällt 4-Chlorindoxyl-(2)-carbonsäureethylester
aus, der abgesaugt, nit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute: 189 Teile,
Schmelzpunkt 152 - 153 °C (aus Toluol), Chlorgehalt 15,1 # (ber. 14,8 %>.
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Beispiel 8 a) In 300 Raumteile N-Methylpyrrolidon werden 120 Teile
Monochloessigsäuremethylester und 242 Teile 5-Bromisatosäureanhydrid eingetragen.
Dazu tropft man bei 60 °C 110 Teile Triethylamin und rührt weitere 6 Stunden bei
60 OC. Dann wird auf 2000 Teile Wasser gefällt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Man erhält nach dem Trocknen 302 Teile N-Hethoxicarbonylmethylen-5-bromisatosäureanhydrid
vom Schmelzpunkt 210 - 211 °C (aus Essigsäure) und einem Bromgehalt von 25,8 # (ber.
25,4 0).
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b) In 1800 Raumteilen Methanol werden 180 Teile Natriummethylat gelöst.
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Dazu gibt man 314 Teile der nach Beispiel 8 a). erhaltenen Verbindung.
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Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 40 °C gerührt, mit 2000
Teilen Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert. Dabei fällt der 5-Bromindoxyl-2-carbonsäuremethylester
aus. Das Produkt wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 228
Teile, Schmelzpunkt 196 -197 °C (aus Eisessig), Bromsehalt 29,2 % (ber. 29,6 n