DE3511862A1

DE3511862A1 - Pharmazeutische zubereitung

Info

Publication number: DE3511862A1
Application number: DE19853511862
Authority: DE
Inventors: Lajos Dr Rer Nat Gracza
Original assignee: Klinge Pharma GmbH and Co
Current assignee: Astellas Deutschland GmbH
Priority date: 1985-04-01
Filing date: 1985-04-01
Publication date: 1986-10-09
Also published as: DE3511862C2

Description

Pharmazeutische Zubereitung
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen in Form von Fluidextrakten, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendungen.
Fluid-Extrakte aus Carum Carvi, Foeniculum vulgare und Pflanzen, die Terpen-Ketone und/oder Terpenether und/oder Terpen-alkohole und/oder Phenol-Derivate von Terpenen enthalten, sind bereits bekannt.
Sie wurden bisher bereits einzeln zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes eingesetzt.
Diese einzelnen Fluid-Extrakte und auch deren Kombination mit anderen bekannten Fluid-Extrakten weisen aber den Nachteil auf, daß sie im wesentlichen nur bei spastischen Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes einsetzbar sind ohne daß eine wünschenswerte, sinnvolle Kombination mit anderen Indikationen möglich ist.
Zum Stande der Technik wird weiter verwiesen auf FORSTER, H.B. Antispasmodic Effects of Some Medicinal Plants" (Planta med. 40, 319 (1980)).
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine pharmazeutische Zubereitung bereitzustellen, die neben den an sich bereits bekannten Indikationen (Spasmen und Flatulenz) gleichzeitig eine antiatonische indirekte parasympathomimetische) Indikation besitzt. Diese Indikationskombination ist deshalb besonders wünschenswert, weil diese Indikationskombination bei dem Symtomen-Komplex "Motilitätsstörung" in der Regel in dieser Kombination auftritt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine pharmazeutische Zubereitung gelöst, die gekennzeichnet ist durch folgende Zusammensetzung von Komponente A: 1,8 - 2,8 Gew.% Extraktivstoffe aus Carum Carvi Komponente B: 1,7 - 2,5 Gew.% Extraktivstoffe aus Foeniculum vulgare Komponente C: 1,5 - 3,5 Gew.% Extraktivstoffe aus einer Pflanze, die Terpen-Ketone und/oder Terpen-ether und/oder Terpen-alkohole und/oder Phenol-Derivate von Terpenen enthalten Komponente D: 88 - 96 Gew.% Ethanol und Komponente E: 4 - 8 Gew.% Wasser.
Die Komponenten A und B sind unabdingbare, d.h., nicht auswechselbare Bestandteile der erfindungsgemäßen Kombination.
Die Komponente C kann ein Extraktivstoff aus verschiedenen Pflanzen sein.
Insbesondere folgende Pflanzen können erfindungsgemäß vorteilhaft verwendet werden: Satureja hortensis, Coriandrum sativum, Matricaria chamomilla, Origanum vulgare, Nigella sativa, Junipcrus communis.
Die iiauptbestandteile der Extraktivstoffe sind Terpenderivate. Alle Komponenten, d.h. A, B und C enthalten wenigstens eine der drei folgenden Substanzen, nämlich 1,8-Cineol, Fenchon und Carvon mit den folgenden Strukturformeln (1,8-Cincol) (Fenchon) (Carvon) Erfindungsgemäß können vorteilhaft solche Komponenten A, B und C eingesetzt werden, die jeweils in polaren Lösungsmitteln lösliche Extrakt ivstoffe, z.B. alkohol-wasser-lösliche Extraktivstoffe sind. In gleicher Weise können vorteilhaft solche Komponenten A, B und C eingesetzt werden, die jeweils in unpolaren Lösungsmitteln lösliche Extraktivstoffe sind, z.B. dichlor-methan-lösliche Extraktivstoffe.
Von den Pflanzen können vorteilhaft jeweils die oberirdischen Bestandteile zur Extraktion verwendet werden. Für die Komponenten A und B sind besonders die luftgetrockneten Früchte zur Extraktion geeignet, während für die Komponente C außer den Früchten das luftgetrocknete Kraut zur Extraktion vorzuziehen ist.
Die erfindungsgemäße neue pharmazeutische Zubereitung kann entweder dadurch in an sich bekannter Weise hergestellt werden, daß eine Mischung aus den Komponenten A, B und C mit einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (vorzugsweise Dichlormethan; es kann aber auch Diisopropylether eingesetzt werden) extrahiert und durch Zugabe von Ethanol und Wasser die erforderlichen Gewichtsanteile eingestellt werden oder daß eine Mischung der Komponenten A, B und C mit einem, bei niedriger Temperatur siedenden, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, der erhaltene Fluidextrakt bei niedriger Temperatur und Druck zur Trockene gebracht und der Rückstand durch Zugabe von Ethanol und Wasser auf die erforderlichen Gewichtsteile gebracht wird.
Vorzugsweise kann als polares Lösungsmittel ein Alkohol-Wasser-Gemisch eingesetzt werden, während das vorteilhafte unpolare Lösungsmittel Dichlormethan ist.
Im Rahmen des Erfindungsgedankens können aber auch andere Lösungsmittel eingesetzt werden.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Fluidextrakte gemäß DAB 8 hergestellt (siehe dort unter Seite 360 "Extrakte" und Seite 361 "Perkolation").
Als Pcrlolatoren sind Gefäße zu verwenden, deren ausgenutzte Höhe (Länge des Drogendochtes) mindestens das fünffache des mittleren Durchmessers beträgt.
Die vorschriftsmäßig zerkleinerte Droge wird, falls nichts anderes angegeben ist, mit der Menge der vorgeschriebenen Flüssigkeit, die 30 Prozent des Drogengewichtes entspricht, gleichmäßig durchfeuchtet und bleibt mindestens 2 Stunden lang bedeckt stehen. Dann wird gesiebt (2800) und die Droge unter schwachem Druck in den unten mit einer Watteschicht verschlossenen Perkolator bei geöffnetem Abflußhahn eingefüllt. Die Drogenoberfläche wird so abgedeckt (zum Beispiel durch Filtrierpapier oder Glaskugeln), daß beim Nachgießen der Flüssigkeit keine Drogenteile aufgewirbelt werden. Es wird langsam so viel Extraktionsflüssigkeit zugegeben, bis die Extraktlösung abzutropfen beginnt, und bei geschlossenem Hahn so viel nachgefüllt, daß die Oberfläche der Droge mit Flüssigkeit bedeckt ist. Der Perkolator wird bedeckt und bleibt 24 Stunden lang stehen. Danach läßt man die Flüssigkeit so abfließen, daß für je 100 g Droge 4 bis 6 Tropfen in der Minute abtropfen; die Extraktionsflüssigkeit wird so nachgegossen, daß die Drogenoberfläche stets bedeckt bleibt.
Wenn nach Beendigung der Zugabe die im Perkolator noch vorhandene Extraktionsflüssigkeit abgetropft ist, wird der Drogenrückstand ausgepreßt, die Preßflüssigkeit mit dem Perkolat vereinigt und die Mischung filtriert.
Bei der Herstellung von Fluidextrakten ist, falls nicht anderes angegeben ist, die Zugabe der Extraktionsflüssigkeit zu beenden, wenn die dem einfachen Drogengewicht entsprechende Menge Perkolat abgetropft ist. Dann wird der Hahn geschlossen. Nach zweitägigem Stehen wird der Drogenrückstand ausgepreßt und die Preßflüssigkeit mit dem Perkolat vereinigt. Der Fluidextrakt wird 5 Tage lang unterhalb 150C aufgewahrt und filtriert. Verdunstungsverluste sind bei der Herstellung zu vermeiden.
Nach der Gewinnung von 2 Teilen Fluidextrakt aus 1 Teil Droge wird die extrahierte Droge nochmals mit frischem Lösungsmittel extrahiert, wobei wieder 2 Teile Fluidextrakt gewonnen werden, so daß im Endeffekt 4 Teile Fluidextrakt aus 1 Teil Droge hergestellt werden.
Vorteilhafterweise werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen jeweils standardisiert. Dies geschieht vorzugsweise folgendermaßen: Entweder wird eine Mischung der Komponenten A, B und C mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln extrahiert, aus dem erhaltenen Fluidextrakt eine Probe bei niedriger Temperatur und Druck zur Trockene gebracht, der Rückstand auf indirekte parasympathomimetische Wirkung geprüft (zur Definition der "indirekten parasympathomimetischen Wirkung" siehe weiter unten unter MUTSCHLER und zur Meßmethode zur Ermittlung der "indirekten parasympathomimetischen Wirkung" unter HESTRIN. Die Definition und die Meßmethode gelten durchgehend) und die Wirkung des Fluidextraktes durch Zugabe von Ethanol/Wasser auf den vierfachen ED50-Wert eingestellt oder ein Gemisch der Komponenten A, B und C wird mit einem, bei niedriger Temperatur siedenden, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, der erhaltene Fluidextrakt bei niedriger Temperatur und Druck zur Trockene gebracht, der Rückstand auf indirekte parasympathomimetische Wirkung geprüft, die Wirkung durch Zugabe von Ethanol/Wasser auf den vierfachen ED50- Wert eingestellt.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Pflanzen sollen vorzugsweise nach Kriterien der gültigen Arzneibücher normiert sein.
Zur Sicherung der gleichbleibenden pharmazeutischen und therapeutischen Qualität ist es erforderlich, die pflanzlichen Arzneizubereitungen zu standardisieren, d.h. auf einen bestimmten Wirkwert einzustellen. Man kann den erhaltenen Fluidextrakt z.B. willkürlich auf einen ED50-Wert (Konzentration, bei der eine 50-prozentige Wirkung erfolgt) von 4 mg Terpenderivate/ml standardisieren.
Es lassen sich erfindungsgemäß jedoch auch Fluidextrakte mit einem anderen ED50-Wert herstellen.
Vorzugsweise wird wie folgt verfahren: Der Fluidextrakt wird vom Lösungsmittel mittels Vakuumdestillation schonend befreit und ein aliquoter Teil des Rückstands in Phosphat-Puffer/ Tween-Gemisch aufgenommen. Die indirekte parasympathomimetische Wirkung wird ermittelt und durch Zugabe von Ethanol auf einen ED50-Wert von 4 mg Terpenderivate/ml eingestellt.
Überraschenderweise weisen die in dieser Weise eingestellten Fluidextrakte eine volle krampflösende, antibakterielle und blähungsverhindernde Wirkung auf.
Durch diese ambivalente Wirkung ist es erstmals gelungen, beim therapeutischen Einsatz die gestörte Motorik im Magen-Darm-Bereich r e g u 1 a -t i v zu beeinflussen. Neben diesen drei Hauptwirkungen besitzen die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung enthaltenen Wirkstoffe auch antibakterielle bzw. sekretionsanregende Wirkung, die die Wirksamkeit des Präparats gunstig ergänzen. Siehe zur antiatonischen Indikation Abbildung 1, zur krampflösenden Indikation Abbildung 2, zur grenzflächenaktiven (blähungsverhindernden) Indikation Abbildung 3 und zur antibakteriellen bzw. sekretionsanregenden Wirkung Abbildung 4.
Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung von Ausführungsheispielen, bei welchen jeweils bei Zimmertemperatur und normalem Luftdruck gearbeitet wurde: Beispiel 1 15 kg Fructus Carvi (DAB 8), 10 kg luftgetrocknete Herba Satureja hortensis (Erg.Bd. 6) und 10 kg Fructus Foeniculi (DAB 8) werden mit Dichlormethan (1:4) perkoliert. Das erhaltene, etwa 140 1 Perkolat wird unter vermindertem Druck schonend einyedampft, wobei etwa 0,95 kg Rückstand erhalten wird. Ein aliquoter Teil (10 mg) des Rückstandes wird in 10 ml Phosphat-Puffer/Tween-Emulsion gelöst, die indirekte parasympathomimetische Wirkung ermittelt und durch Zugabe von Ethanol (erfahrungsgemäß etwa 240 1) der ED50-Wert auf 4 mg Terpenderivate/ml eingestellt.
Die erhaltene Solution kann unverändert bzw. in Form von Kapseln zur Behandlung von Motilitätsstörungen therapeutisch eingesetzt werden.
Beispiel 2 15 kg Fructus Carvi (DAB 8), 10 kg luftgetrocknete Herba Satureja hortensis (Erg.Bd. zu DAB 6) und 10 kg Fructus Foeniculi (DAB 8) werden mit Ethylalkohol 90 % (1:4) perkoliert. Aus dem erhaltenen etwa 140 1 Perkolat wird ein aliquoter Teil (1,5 ml) unter vermindertem Druck schonend zur Trockene gebracht, der Rückstand in 10 ml Phosphat-Puffer (pH:7,0)/Tween 80 (99,9/0,1)-Emulsion gelöst und die indirekte parasympathomimetische Wirkung nach der Methode von HESTRIN/ J. Biol. Chem. 180, 249 (1949)/ ermittelt.
Durch Zugabe von Ethanol 90 % (erfahrungsgemäß etwa 80 1) wird der ED50-Wert des Perkolats auf 4 mg Terpenderivate/ml eingestellt. Die erhaltene Solution kann unverändert bzw. in Form von Kapseln zur Behandlung von Motilitätsstörungen therapeutisch eingesetzt werden.
Vorzugsweise beträgt die Einzeldosis 10 - 20 Tropfen und die Tagesdosis 30 - 60 Tropfen.
Die Erfindung weist insbesondere folgende Vorteile auf: - Mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung ist es erstmals gelungen, beim therapeutischen Einsatz die gestörte Motorik im Magen-Darm-Bereich regulativ zu beeinflussen.
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung ist untoxisch, im Gegensatz zu den bekannten Präparaten zur Anregung der Motorik im Magen-Darm-Bereich.
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung ist durch biologische Standardisierung (Normierung) auf optimale Wirksamkeit eingestellt.
- Die indirekte parasympathomimetische Wirkung wird nach E. MUTSCHLER (Arzneimittelwirkungen Seite 270 - WVGmbH, Stuttgart (1981) wie folgt definiert: Zur Aufrechterhaltung des normalen Tonus der glatten und quergestreiften Muskulatur wird vorwiegend durch zentral ausgelöste Erregungen an den Ganglien, den postganglionärcn Nervenendigungen und den motorischen Endplatten ständig Acetylcholin freigesetzt und kurz danach durch die Acetylcholinesterase verseift.
Hemmt man die Acetylcholinesterase und damit die Verseifung des Acetylcholins, nimmt man als Folge davon der Parasympathikustonus und der Tonus der quergestreiften Muskulatur zu.
Die Bestimmung der indirekten parasympathomimetischen Wirkung nach HESTRIN geschieht folgendermaßen: 1. Phosphatpuffer pH 7,0 nach HESTRIN 5,8 g NaC1 2,54 g NgCl2 61120 14,40 g Na2HP04-2H20 7,1 g KH2PO4 100 mg Gelatine 2. 1 Teil 37%ige HCl + 2 T Wasser 3. 13,89 g Hydroxylaminhydrochlorid zu 100 ml in Wasser 4. 14,0 g NaOH zu 100 ml Wasser 5. 10,0 g FeCl3 6H20 zu 100 ml in Wasser 6. 3+4 1:1 mischen 3 Std. beständig Eichgerade für Acetylcholinchlorid: 52,2 mg zu 100 ml in 1. Lösen. 2,5, 5, 7,5 ml zu 10 ml mit 1 ml verdünnen.
1 ml obiger Lösungen + 2 ml 6 , nach 1 min 1 ml 2 + 1 ml 5 . Extinktion bei 540 nm in 1 cm Schichtdicke gegen Blindlösung.
Substratlösung: C 104,4 mg Acetylcholinchlorid zu 100 ml in 1. lösen.
Enzymlösung: 1,3 mg Acetylcholinesterase* --1000 U zu 100 jil in 1 gelöst.
*Firma Boehringer/Mannheim Aktivität ohne Prüflösung: 1 ml Substratlösung + 1 ml 1. + 20 ßl Enzymlösung. Ansätze 15' bei 370C inkubieren.
Dann 4 ml 6., nach 1 min 2 ml 2. + 2 ml 5.
Extinktion bei 540 nm gegen Blindwert.
Prüflösung: 20,0 mg Prüfsubstanz werden in 10 ml einer Mischung von 20,0 mg Tween 80 und 1. gelöst.
Aktivitätsbestimmung: 1 ml Substratlösung + 1 ml Prüflösung + 20 ßl Enzymlösung 15'37"C. 4 ml 6. wird zupipettiert. Nach 1 min wird die Lösung 2 ml 2. und 2 ml 5. versetzt. Die Extinktion wird bei 540 nm gegen Blindwert gemessen und die Hemmwirkung mit Hilfe der Eichgerade ermittelt.

Claims

Patentansprüche 1. Pharmazeutische Zubereitung in Form von Fluid-Extrakten gekennzeichnet durch folgende Zusammensetzung: Komponente A: 1,8 - 2,8 Gew.% Extraktivstoffe aus Carum Carvi Komponente B: 1,7 - 2,5 Gew.% Extraktivstoffe aus Foeniculum vulgare Komponente C: 1,5 - 3,5 Gew.% Extraktivstoffe aus einer Pflanze, die Terpen-Ketone und/oder Terpen-ether und/oder Terpen-alkohole und/oder Phenol-Derivate von Terpenen enthalten Komponente D: 88 - 96 Gew.% Ethanol und Komponente E: 4 - 8 Gew.% Wasser 2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente C ein Extraktivstoff aus Satureja hortensis ist.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente C ein Extraktivstoff aus Nigella sativa ist.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente C ein Extraktivstoff aus Coriandrum sativum ist.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente C ein Extraktivstoff aus Juniperus commuris ist.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente C ein Extraktivstoff aus Origanum vulgare ist.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente C ein Extraktivstoff aus Matricaria chamomilla ist.

8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Extraktivstoffe (A, B und C) die Therpen-Derivate 1,8-Cineol und/oder Fenchon und/oder Carvon enthalten.

9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten A, B und C jeweils in polaren Lösungsmitteln lösliche Extraktivstoffe sind.

10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten A, B und C jeweils alkoholwasser-lösliche Extraktivstoffe sind.

11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten A, B und C jeweils in unpolaren Lösungsmitteln lösliche Extraktivstoffe sind.

12. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten A, B und C jeweils dichlormethan-lösliche Extraktivstoffe sind.

13. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß von den Komponenten A, B und C jeweils die oberirdischen Bestandteile zur Extraktion verwendet werden.

14. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß von den Komponenten A und B jeweils die luftgetrockneten Früchte zur Extraktion verwendet werden.

15. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß von der Komponente C das luftgetrocknete Kraut oder die Früchte zur Extraktion verwendet werden.

16. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 - 15, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung aus den Komponenten A, B und C mit einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, und durch Zugabe von Ethanol und Wasser die erforderlichen Gewichtsanteile eingestellt werden.

17. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 - 15, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung der Komponente A, B und C mit einem, bei niedriger Temperatur siedenden, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, der erhaltene Fluidextrakt bei niedriger Temperatur und Druck zur Trockene gebracht und der Rückstand durch Zugabe von Ethanol und Wasser auf die erforderlichen Gewichtsteile gebracht wird.

18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das polare Lösungsmittel ein Alkohol ist.

19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das unpolare Lösungsmittel Dichlormethan ist.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung der Komponenten A, B und C mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, aus dem erhaltenen Fluidextrakt eine Probe bei niedriger Temperatur und Druck zur Trockene gebracht, der Rückstand auf indirekte parasympathomimetische Wirkung geprüft, die Hemmwirkung des Fluidextraktes durch Zugabe von Ethanol/Wasser auf den vier fachen ED50-Wert eingestellt wird.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch der Komponenten A, B und C mit einem, bei niedriger Temperatur siedenden, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, der erhaltene Fluidextrakt bei niedriger Temperatur und Druck zur Trockene gebracht, der Rückstand auf indirekte parasympathomimetische Wirkung geprüft, die Hemmwirkung durch Zugabe von Ethanol/Wasser auf den vierfachen ED50-Wert eingestellt wird.

22. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 - 21 zur oralen Applikation in Form einer Solution zur Behandlung von dystonischen (atonischen und/oder spastischen) und dysbakterischen Erkrankungen sowie Blähungen im Magen-Darm-Bereich.

23. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 - 21 zur oralen Applikation in Form von Kapseln zur Behandlung von dystonischen (atonischen und/oder spastischen) und dysbakterischen Erkrankungen sowie Blähungen im Magen-Darm-Bereich.