DE3417113C2 - - Google Patents
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- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues und einzigartiges
Abgabesystem. Sie betrifft insbesondere eine osmotische Vorrichtung,
umfassend eine Wand, die zumindest zu einem Teil
aus einem semipermeablen Material besteht, die eine Kammer
umgibt, enthaltend (1) ein osmotisches Mittel, umfassend
einen Wirkstoff und vorzugsweise ein osmotisch wirksames
Agens und/oder ein osmotisch wirksames Polymer, wobei das
Mittel in Berührung steht mit (2) einem zweiten osmotisch
wirksamen Mittel, umfassend ein osmotisch wirksames Agens
und ein osmotisch wirksames Polymer. Ein Durchgang durch
die Wand verbindet das Äußere der osmotischen Vorrichtung
mit dem ersten osmotischen Mittel, enthaltend den Wirkstoff,
zur Abgabe des ersten Mittels aus der osmotischen Vorrichtung.
Die osmotische Vorrichtung ist geeignet zur Abgabe
von Wirkstoffen, die aufgrund ihrer Löslichkeiten nur schwer
in einer bekannten Menge mit geregelter Geschwindigkeit aus
einem osmotischen Abgabesystem abgegeben werden können.
Seit dem Altertum haben Pharmazie und Medizin nach einem
Abgabesystem zur Verabreichung eines Wirkstoffes bzw. Arzneimittels
gesucht. Die erste schriftliche Überlieferung
über eine Dosierungsform findet sich in dem Eber-Papyrus,
der ungefähr 1552 vor Christus geschrieben ist. Der Eber-
Papyrus erwähnt Dosierungsformen wie Suppositorien, Scheidenpessare,
Salben, oral verabreichbare Pillen und andere
Dosierungszubereitungen. Ungefähr 2500 Jahre vergingen ohne
irgendeinen Fortschritt in der Entwicklung von Dosierungsformen,
bis der arabische Arzt Rhazes 865-925 n. Chr. die
überzogenen Pillen erfand. Ungefähr ein Jahrhundert später
überzog der Perser Avicenna 980-1037 n. Chr. Pillen mit
Gold oder Silber, um sie vom Patienten leichter einnehmbar
zu machen und die Wirksamkeit des Arzneimittels zu erhöhen.
Auch etwa um diese Zeit wird die erste Tablette in
arabischen Manuskripten von al-Zahrawi 936-1009 n. Chr. beschrieben.
Die Manuskripte beschreiben eine Tablette, die
hergestellt worden war, mit Hilfe der hohlen Vertiefung in
zwei sich gegenüberstehenden Tablettenformen. Die Pharmazie
und Medizin mußten etwa 800 Jahre warten bis zur nächsten
Neuerung von Dosierungsformen, als im Jahre 1883 Mothes
die Kapsel zur Verabreichung von Arzneimitteln entwickelte.
Der nächste große Sprung auf dem Gebiet der Dosierungsformen
wurde im Jahre 1972 mit der Erfindung der osmotischen
Abgabevorrichtung durch Theeuwes und Higuchi gemacht, wie
in den US-PS 38 45 770 und 39 16 899 angegeben. Die in diesen
Patentschriften beschriebenen osmotischen Vorrichtungen
umfassen eine semipermeable Wand, die eine ein wirksames
Agens enthaltende Kammer umgibt. Die Wand ist für den
Durchgang einer äußeren Flüssigkeit durchlässig (permeabel)
und ist im wesentlichen undurchlässig (impermeabel) für
den Durchgang von wirksamem Agens. Es ist ein Durchgang
durch die Wand vorgesehen zur Abgabe des wirksamen Agens
aus der osmotischen Vorrichtung. Diese Vorrichtungen
setzen wirksames Agens bzw. Mittel frei, indem Flüssigkeit
durch die semipermeable Wand in die Kammer mit einer
Geschwindigkeit eingesaugt wird, die durch die Durchlässigkeit
der semipermeablen Wand und den Druckgradienten über
die semipermeable Wand bestimmt wird, unter Bildung einer
wäßrigen Lösung, die das wirksame Agens enthält und die
durch den Durchgang aus der Vorrichtung abgegeben wird.
Diese Vorrichtungen sind außerordentlich wirksam zur Abgabe
eines nützlichen Agens, das in der Flüssigkeit löslich
ist und einen osmotischen Druckgradienten über die
semipermeable Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugt.
Eine Pioniertat auf dem Gebiet der osmotischen Abgabevorrichtungen
ist von dem Erfinder Felix Theeuwes in der
US-PS 41 11 202 angegeben. In dieser Patentschrift ist angegeben,
die Abgabekinetik für die osmotische Vorrichtung
zur Abgabe von Wirkstoffen zu verbessern, die in der Flüssigkeit
unlöslich bis sehr gut löslich sind, indem man die
osmotische Vorrichtung mit einer Kammer für den Wirkstoff
und einer Kammer für das osmotische Agens herstellt, die
durch einen Film bzw. eine Folie getrennt sind. Der Film
ist beweglich von einem Ruhezustand zu einem gedehnten
Zustand. Die osmotische Vorrichtung gibt den Wirkstoff
ab, indem die Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die
das osmotische Agens enthaltene Kammer eingesogen wird,
wodurch eine Lösung entsteht, die dazu führt, daß das Volumen
der Kammer zunimmt und als treibende Kraft dient,
die auf den Film ausgeübt wird. Diese Kraft führt dazu, daß
sich die Folie dehnt und gegen die den Wirkstoff enthaltende
Kammer drückt und folglich das Volumen der Kammer mit dem
Wirkstoff verringert, wodurch der Wirkstoff durch den Durchgang
aus der osmotischen Vorrichtung abgegeben wird. Während
diese Vorrichtung für den vorgesehenen Zweck erfolgreich
arbeitet und während mit ihrer Hilfe zahlreiche Wirkstoffe
mit unterschiedlichen Löslichkeiten abgegeben werden
können, kann ihre Anwendung begrenzt sein aufgrund der Herstellungsstufen
und der Kosten, die erforderlich sind zur
Herstellung und Anordnung des beweglichen Films in der Kammer
der osmotischen Vorrichtung.
In der US-PS 43 27 725 von Richard Cortese und Felix Theeuwes
ist eine osmotische Abgabevorrichtung zur Freisetzung
von Wirkstoffen beschrieben, die aufgrund ihrer Löslichkeiten
in wäßrigen und biologischen Flüssigkeiten schwer in
sinnvollen Mengen mit gesteuerter Geschwindigkeit über einen
Zeitraum abgegeben werden können. Die osmotischen Vorrichtungen
dieser Patentschrift umfassen eine semipermeable
Wand, die eine Kammer umgibt, enthaltend einen Wirkstoff, der
in wäßrigen und biologischen Flüssigkeiten unlöslich bis
sehr gut löslich ist, sowie ein expandierbares Hydrogel. Bei
der Anwendung dehnt sich das Hydrogel in Gegenwart von
äußerer Flüssigkeit, die in die Vorrichtung eintritt, aus
und führt dadurch dazu, daß der Wirkstoff durch den Durchgang
aus der Vorrichtung abgegeben wird. Diese Vorrichtung
arbeitet erfolgreich für die vorgesehenen Anwendungszwecke
und gibt viele schwer freizusetzende Wirkstoffe für den vorgesehenen
Zweck ab. Nun wurde jedoch beobachtet, daß ihre
Anwendbarkeit begrenzt sein kann, da das Hydrogel nicht die
Fähigkeit besitzt, ausreichend Flüssigkeit einzusaugen für
eine maximale Selbstausdehnung, die erforderlich ist, um
den Wirkstoff aus der Vorrichtung abzugeben bzw. auszutreiben.
Es wird von dem Fachmann auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe
anerkannt, daß wenn eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung
gestellt werden könnte, die einen hohen Grad an osmotischer
Aktivität besitzt zur Abgabe eines Wirkstoffs, in
der in situ eine Expansionskraft erzeugt wird, die ausreicht,
um die maximale Menge Wirkstoff mit gesteuerter Geschwindigkeit
aus der Vorrichtung abzugeben, eine solche Vorrichtung
wertvoll wäre und einen Fortschritt auf dem Gebiet
der Wirkstoffabgabe darstellen würde. Ähnlich ist es für den
Fachmann sofort einleuchtend, daß wenn eine osmotische Vorrichtung
zur Verfügung stehen würde, die eine 2fache (duale)
thermodynamische osmotische Aktivität besäße zur Abgabe
erhöhter Mengen eines Wirkstoffs, diese osmotische Vorrichtung
praktische Anwendung auf den Gebieten der Pharmazie
und Medizin finden würde.
Im Hinblick auf das oben Gesagte, ist es unmittelbar Aufgabe
der Erfindung, ein osmotisches System zu entwickeln, das
eine weitere Verbesserung und einen Fortschritt auf dem Gebiet
der Wirkstoffabgabe darstellt. Dieses System soll geeignet
sein, um in vivo einen Wirkstoff, der schwierig abzugeben
ist, in therapeutisch wirksame Mengen über einen Zeitraum
hin abzugeben. Das System soll einen in Wasser
unlöslichen oder einen leicht wasserlöslichen Wirkstoff bzw.
ein Arzneimittel in großer Menge enthalten und geeignet sein,
es in jedem Falle mit gesteuerter Geschwindigkeit kontinuierlich
über einen Zeitraum hin abzugeben. Das System soll auch
geeignet sein, einen pH-abhängigen Wirkstoff abzugeben durch
Zurverfügungstellung eines neutralen Mediums zur Abgabe des
Wirkstoffs in fein dispergierter Form zur Erhöhung der Oberfläche
und zur Maximierung der Lösungsgeschwindigkeit des
Wirkstoffs. Mit Hilfe des osmotischen Systems soll es möglich
sein, einen Wirkstoff mit einer sehr geringen Lösungsgeschwindigkeit,
die den geschwindigkeitsbestimmenden
Schritt zur Abgabe des Wirkstoffs aus dem System darstellt,
abzugeben mit Hilfe eines osmotischen Mittels, das in situ
als Netzmittel und solubilisierendes Mittel dient, um die
Lösungsgeschwindigkeit und die Löslichkeit des Wirkstoffs
zu erhöhen. Das osmotische System soll einen hohen Grad an
osmotischer Aktivität eines Polymers beibehalten, das angewandt
wird zur Abgabe eines Wirkstoffs aus dem osmotischen
System. Mit Hilfe des osmotischen Systems soll es möglich
sein, eine vollständige pharmazeutische Dosierung eines
schwer löslichen bis sehr gut löslichen Wirkstoffs mit gesteuerter
Geschwindigkeit kontinuierlich für eine spezielle
Zeit zu ermöglichen, wobei lediglich der Beginn und möglicherweise
die Beendigung der Verabreichung festgelegt werden
muß.
Die Erfindung wird an Hand der beiliegenden Zeichnungen
näher erläutert. Bei den nicht maßstabsgetreu angegebenen
Zeichnungen sind verschiedene Ausführungsformen der erfindungsgemäßen
Vorrichtung angegeben. Dabei zeigen die Fig.
folgendes:
Fig. 1 ist eine isometrische Ansicht einer osmotischen
Vorrichtung, die vorgesehen ist zur oralen Verabreichung,
eines Wirkstoffs an den Gastrointestinaltrakt.
Fig. 2 ist eine aufgeschnittene Ansicht der osmotischen
Vorrichtung nach Fig. 1, die deren Struktur zeigt.
Fig. 3 ist eine aufgeschnittene Ansicht der osmotischen
Vorrichtung der Fig. 1, die die Vorrichtung während
der Anwendung nach Abgabe eines Teils des
Wirkstoffs aus der Vorrichtung zeigt.
Fig. 4 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Vorrichtung
nach Fig. 1, entsprechend Fig. 3, bei der die
Hauptmenge des Wirkstoffs abgegeben ist.
Fig. 5 zeigt eine osmotische therapeutische Vorrichtung
mit teilweise entfernter Wand, die vorgesehen ist
zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine Körperhöhlung
wie das Rektum und die Scheide.
Fig. 6 zeigt die osmotische Vorrichtung der Fig. 5 mit
einer unterschiedlichen Wandstruktur.
Fig. 7 zeigt die osmotische Vorrichtung der Fig. 5 mit
noch einer anderen Wandstruktur als in Fig. 6 angegeben.
Fig. 8 ist eine Kurve, die die Gewichtszunahme als Funktion
der Zeit für ein Polymer zeigt, das in einer semipermeablen
Membran eingeschlossen ist, wenn das
eingeschlossene Polymer (bzw. die Membran) in Wasser
gegeben wird.
Fig. 9 zeigt die kumulative Menge bzw. Gesamtmenge Arzneimittel,
die aus einer Vorrichtung, umfassend osmotisch
wirksames Polymer mit zwei unterschiedlichen
Molekulargewichten, abgegeben worden ist.
Fig. 10 zeigt die Gesamtmenge an Wirkstoff, die aus einer
Vorrichtung freigesetzt worden ist, unter Anwendung einer
unterschiedlichen Kombination (set) von osmotisch
wirksamen Polymeren.
Fig. 11 zeigt die Kurven für den osmotischen Druck für eine
Anzahl von osmotisch wirksamen Agentien und eine
Anzahl von Mitteln bzw. Kombinationen osmotisches
Polymer/osmotisches Agens.
Fig. 12 zeigt das kumulative Abgabeprofil für ein osmotisches
System unter Verwendung von zwei unterschiedlichen
osmotischen Polymeren.
Fig. 13 zeigt die Abgabemenge pro Stunde für ein osmotisches
System, das sich von demjenigen der Fig. 9 unterscheidet
und ein osmotisches Polymer mit zwei verschiedenen
Molekulargewichten umfaßt.
Fig. 14 zeigt die kumulative Menge (Wirkstoff), die von einer
Vorrichtung mit einem einzigen Mittel, umfassend nur
eine Schicht, abgegeben wird.
Fig. 15 zeigt die kumulative Abgabe in vivo und in vitro
für ein Arzneimittel, das von der osmotischen Vorrichtung
abgegeben wird.
Fig. 16 zeigt die kumulative Freisetzung in vivo und in vitro
für ein unterschiedliches Arzneimittel, das von
einer osmotischen Vorrichtung abgegeben wird.
In den Zeichnungen und der Beschreibung sind jeweils gleiche
Teile durch gleiche Zahlen gekennzeichnet.
Im folgenden werden die Fig., die in Beispiele für unterschiedliche
osmotische Vorrichtungen nach der Erfindung darstellen,
näher erläutert. Fig. 1 zeigt die osmotische Vorrichtung
10, umfassend einen Körper 11 mit einer Wand 12
und einem Durchgang 13 zur Abgabe eines Wirkstoffs aus der
osmotischen Vorrichtung 10.
In Fig. 2 ist die osmotische Vorrichtung 10 der Fig. 1 aufgeschnitten
dargestellt. Sie umfaßt einen Körper 11, eine semipermeable
Wand 12, die eine innere Kammer 14 umgibt und bildet, die
über einen Durchgang 13 mit dem Äußeren der osmotischen Vorrichtung
10 in Verbindung steht. Die Kammer 14 enthält ein
erstes osmotisches Mittel, umfassend einen Wirkstoff 15, der
durch Punkte angegeben ist und der in der in die Kammer 14
eingesaugten Flüssigkeit unlöslich bis sehr gut löslich ist,
ein osmotisches Agens 16, das durch Wellenlinien angegeben
ist und das in der in die Kammer 14 eingesaugten Flüssigkeit
löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über
die semipermeable Wand 12 gegenüber der äußeren Flüssigkeit
erzeugt, und die osmotisches, d. h. osmotisch wirksames
Polymer 17, das durch waagerechte Striche angegeben ist, und
das Flüssigkeit in die Kammer 14 einsaugt und einen osmotischen
Druckgradienden über die semipermeable Wand 12 gegenüber
der in der Anwendungsumgebung vorhandenen äußeren
Flüssigkeit erzeugt. Die Wand 12 ist gebildet aus einem semipermeablen
Mittel, das im wesentlichen für den Durchgang
der äußeren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang
des Mittels 15, des osmotischen Agens 16 und des osmotischen
Polymers 17 undurchlässig ist. Die semipermeable
Wand 12 ist nicht toxisch und bleibt während der Lebensdauer
der Vorrichtung 10 physikalisch und chemisch intakt.
Die Kammer 14 enthält auch ein zweites osmotisches Mittel,
das sich von dem Durchgang 13 entfernt befindet und mit dem
ersten Mittel in Kontakt steht. Das zweite Mittel ist ausdehnbar
bzw. expandierbar und stellt eine treibende Kraft
dar, die zusammen mit dem ersten osmotischen Mittel wirkt,
um die maximale Menge des Wirkstoffs 15 aus der osmotischen
Vorrichtung 10 abzugeben. Das zweite osmotische Mittel umfaßt
ein osmotisches Agens 18, das in der in die Kammer 14
eingesaugten Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen
Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der äußeren
Flüssigkeit erzeugt im Gemisch mit einem osmotischen Polymer
19, das Flüssigkeit in die Kammer 14 einsaugt und einen
osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der
äußeren Flüssigkeit erzeugt. Die osmotischen Polymere 17
und 19 sind hydrophile wasserlösliche oder leicht vernetzte
wasserunlösliche Polymere und besitzen osmotische Eigenschaften
wie die Fähigkeit, äußere Flüssigkeit einzusaugen,
einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable
Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit zu erzeugen und in
Gegenwart der Flüssigkeit zu quellen oder sich auszudehnen.
Die osmotischen Polymere 17 und 19 sind vermischt mit osmotischem
Agens 16 bzw. 18, um ein maximales Volumen äußerer
Flüssigkeit in die Kammer 14 einzusaugen. Diese Flüssigkeit
steht für die osmotischen Polymere 17 und 19 zur Verfügung,
um die Geschwindigkeit der Volumenzunahme und die Gesamtausdehnung
der osmotischen Polymere 17 und 19 optimal zu
erhöhen. Das heißt, die osmotischen Polymere 17 und 19 absorbieren
in die Kammer 14 eingesaugte Flüssigkeit durch
die osmotische Einsaugwirkung der osmotischen Polymere 17
und 19, unterstützt durch die osmotische Einsaugwirkung
der osmotischen Agentien 16 und 18, um eine maximale Ausdehnung
bzw. Expansion der osmotischen Polymere 17 und 19 zu bewirken.
Bei der Anwendung wird die Abgabe des Wirkstoffs 15 aus der
osmotischen Vorrichtung 10 bei einer bevorzugten Arbeitsweise
erreicht durch (1) Einsaugen der Flüssigkeit durch
das erste Mittel unter in situ Bildung einer Suspension und
Abgabe der Suspension durch den Durchgang und gleichzeitig
durch (2) Einsaugen der Flüssigkeit durch das zweite Mittel,
was zu einer Quellung des zweiten Mittels führt, die mit
dem ersten Mittel zusammenwirkt, um die Suspension des Wirkstoffs
durch den Durchgang zu treiben. Gemäß der beschriebenen
Arbeitsweise kann die osmotische Vorrichtung als Zylinder
behandelt werden, wobei sich das zweite Mittel entsprechend
der Bewegung eines Kolbens ausdehnt und zur Abgabe der Wirkstoffsuspension
aus der osmotischen Vorrichtung
beiträgt. Obwohl die Form der in den Fig. 1 und 2
angegebenen osmotischen Vorrichtung kein wirklicher Zylinder
ist, entspricht sie diesem ausreichend für die folgenden
physikalische Analyse. Bei dieser Analyse setzt sich die
Volumengeschwindigkeit für das von der osmotischen Vorrichtung
abgegebene Mittel F t aus zwei Quellen zusammen, nämlich
der Einsauggeschwindigkeit von Wasser durch das erste
Mittel F und der Einsauggeschwindigkeit für Wasser durch
das zweite Mittel Q, wobei:
F t = F + Q (1)
ist. Da die Grenzfläche zwischen dem ersten Mittel und dem
zweiten Mittel während der Wirkung der osmotischen Vorrichtung
nur sehr wenig hydratisiert wird, tritt keine nennenswerte
Wanderung von Wasser zwischen den Mitteln auf. So entspricht
die Einsauggeschwindigkeit für Wasser des zweiten
Mittels Q der Volumenausdehnung
Die Gesamtabgabegeschwindigkeit aus der osmotischen Vorrichtung
ist dann
wobei C die Konzentration des Wirkstoffs in der freigesetzten
Aufschlämmung ist. Bei Konstanthaltung des Volumens der
osmotischen Vorrichtung V und der Oberfläche A erhält man
die Gleichungen 4 und 5
V = V d + V p (4)
A = A d + A p (5)
wobei V d und V p dem Volumen des ersten Mittels bzw. des
zweiten Mittels entsprechen und wobei A d und A p dem Oberflächenbereich
des ersten bzw. zweiten Mittels entsprechen,
der sich in Kontakt mit der Wand befindet. Bei der Anwendung
nehmen sowohl V p als auch A p mit der Zeit zu, während
V d und A d mit der Zeit abnehmen, während die Vorrichtung
den Wirkstoff freisetzt.
Das Volumen des zweiten Mittels, das sich mit der Zeit, wenn
Flüssigkeit in die Kammer eingesaugt wird, ausdehnt, wird angegeben
durch die Gleichung 7
wobei W H das Gewicht der durch das zweite Mittel eingesaugten
Flüssigkeit ist, W p das Gewicht des urpsrünglich in
der Vorrichtung vorhandenen zweiten Mittels ist, W H/W p das
Verhältnis von Flüssigkeit zu anfangs vorhandenem Feststoff
des zweiten Mittels angibt, V p
ist, wobei e die Dichte des zweiten Mittels entsprechend
W H/W p ist. So steht, bezogen auf die Geometrie eines Zylinders
mit dem Radius r, der Einsaugbereich zu dem Volumen
des gequollenen zweiten Mittels in folgender Beziehung
A d = A - A p (9)
Die Geschwindigkeit, mit denen Flüssigkeit in jede Kammer
eingesaugt wird, sind
wobei k die osmotische Permeabilität der Wand, h die Dicke
der Wand ist, Δπ d und Δπ p die osmotischen Gradienten für
das erste bzw. zweite Mittel sind. Die Gesamtabgabegeschwindigkeit
ist daher
Die Fig. 3 und 4 zeigen die osmotische Vorrichtung bei
der Anwendung wie für die Fig. 1 und 2 beschrieben. In
den Fig. 3 und 4 wird bei der osmotischen Vorrichtung 10
Flüssigkeit durch das erste Mittel mit einer durch die Permeabilität
der Wand und den osmotischen Druckgradienten über
die Wand bestimmten Geschwindigkeit eingesaugt. Die eingesaugte
Flüssigkeit bildet kontinuierlich eine wirkstoffhaltige
Lösung oder eine Lösung eines Gels aus osmotischem
Agens und osmotischem Polymer, enthaltend Wirkstoff in
Suspension, wobei die Lösung oder Suspension durch die kombinierte
Wirkung der Vorrichtung 10 freigesetzt wird. Diese
Wirkungen bestehen unter anderem darin, daß die Lösung
oder die Suspension osmotisch durch den Durchgang abgegeben
wird aufgrund der kontinuierlichen Bildung von Lösung oder
Suspension und dadurch Quellen und die Volumenzunahme des zweiten
Mittels, angegeben durch die steigende Höhe der vertikalen
Linien in den Fig. 3 und 4. Durch das zuletzt genannte
Quellen und die Volumenzunahme wird ein Druck gegenüber
der Lösung oder Suspension ausgeübt, wodurch das erste
Mittel unterstützt wird und was gleichzeitig zur Freisetzung
von Wirkstoff nach dem Äußeren der Vorrichtung hin
führt.
Das erste und das zweite Mittel wirken nach zwei Methoden
zusammen, um im wesentlichen sicherzustellen, daß die Abgabe
des Wirkstoffs aus der Kammer über einen längeren Zeitraum
konstant ist. Erstens saugt das erste Mittel äußere
Flüssigkeit über die Wand ein, wodurch entweder eine Lösung
oder eine Suspension entsteht, wobei der letztere Anteil
davon im wesentlichen nicht mit nullter Ordnung abgegeben wird
(ohne daß das zweite Mittel vorhanden ist), da die treibende
Kraft mit der Zeit abnimmt. Zweitens wirkt das zweite
Mittel über zwei gleichzeitige Vorgänge: erstens wirkt das
zweite Mittel, um kontinuierlich den Wirkstoff zu konzentrieren,
indem es etwas Flüssigkeit aus dem ersten Mittel
einsaugt, was dazu beiträgt, die Konzentration des Wirkstoffs
vor einem Abfall unter die Sättigungsgrenze zu bewahren, und
zweitens nimmt das zweite Mittel durch Einsaugen äußerer
Flüssigkeit über die Wand kontinuierlich an Volumen zu, wodurch
es eine Kraft auf das erste Mittel ausübt und das Volumen
des Wirkstoffs verringert und so Wirkstoff auf den
Durchgang in der Kammer hin leitet. Da die extra Lösung oder
Suspension, die in der ersten Kammer gebildet wird,
herausgepreßt wird, kommt das osmotische Mittel
in engen Kontakt mit dem Inneren der Wand und erzeugt einen
konstanten osmotischen Druck und damit eine konstante Abgabegeschwindigkeit
in Verbindung mit dem zweiten Mittel.
Das Quellen und Ausdehnen des zweiten Mittels mit der damit
verbundenen Volumenvergrößerung stellt zusammen mit der
gleichzeitigen entsprechenden Verringerung des Volumens des
ersten Mittels die Abgabe des Wirkstoffs mit gesteuerter
Geschwindigkeit über die Zeit sicher.
Die Vorrichtung 10 der Fig. 1 bis 4 kann in vielen verschiedenen
Formen hergestellt werden einschließlich der
bevorzugten Ausführungsform zur oralen Verabreichung, zur
Freisetzung entweder eines lokal oder eines systemisch wirkenden
therapeutischen Mittels an den Gastrointestinaltrakt.
Das orale System 10 kann verschiedene übliche Formen und
Größen haben, wie z. B. rund mit einem Durchmesser von 4,8 bis
12,7 mm. In diesen Formen kann das System 10 zur Verabreichung
von Wirkstoff an zahlreiche Tiere einschließlich warmblütigen
Tieren, Menschen, Vögeln, Reptilien und Fischen
geeignet sein.
Die Fig. 5, 6 und 7 zeigen eine andere Ausführungsform
einer osmotischen Vorrichtung 10, die geeignet ist in einem
Körperausgang wie z. B. die Scheide oder das Rektum eingeführt zu
werden. Die Vorrichtung 10 besitzt eine längliche zylindrische
selbsttragende Form mit einem runden Führungsende 20,
einem hinteren Ende 21 und ist versehen mit manuell gesteuerten
Fäden 22 zur leichten Entfernung der Vorrichtung 10
aus einem biologischen Ausgang. Die Vorrichtung 10 ist
strukturell identisch mit der Vorrichtung 10, wie sie oben
beschrieben ist, und wirkt auf ähnliche Weise. In Fig. 5 ist
die Vorrichtung 10 mit einer semipermeablen Wand 23 dargestellt,
in Fig. 6 mit einer laminierten Wand 24, umfassend
eine innere semipermeable Schicht 25, die an die Kammer 14
angrenzt, und eine äußere mikroporöse Schicht 26, die von
der Kammer 14 abgewandt ist. In Fig. 7 umfaßt die Vorrichtung
10 eine laminierte Wand 28 aus einer mikroporösen Schicht
29, anschließend an die Kammer 14, und einer semipermeablen
Schicht 30, die der Anwendungsumgebung zugewandt ist und
mit der mikroporösen Schicht 29 laminiert ist. Die Vorrichtung
10 gibt einen Wirkstoff ab zur Absorption durch die
Schiedenschleimhaut oder die Darmschleimhaut zur Erzeugung
einer lokalen oder systemischen Wirkung in vivo über einen
langen Zeitraum.
Die osmotischen Vorrichtungen der Fig. 1 bis 7 können
angewandt werden zur Freisetzung von zahlreichen Wirkstoffen
einschließlich Arzneimitteln mit geregelter Geschwindigkeit,
unabhängig von der pH-Abhängigkeit des Arzneimittels,
oder wenn die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs zwischen
gering bis hoch in flüssigen Umgebungen wie z. B. Magenflüssigkeit
und Darmflüssigkeit variieren kann. Die osmotischen
Vorrichtungen sind auch geeignet, um Wirkstoffe mit geringer
Löslichkeit in großen Mengen zu enthalten und in sinnvollen
therapeutischen Mengen abzugeben. Und während die Fig.
1 bis 7 beispielhaft sind für verschiedene osmotische Vorrichtungen,
die erfindungsgemäß hergestellt werden können,
ist es selbstverständlich, daß diese Vorrichtungen nicht
als Begrenzung anzusehen sind und daß die Vorrichtungen eine
große Vielzahl von Formen und Größen zur Abgabe von Wirkstoffen
an eine Umgebung annehmen können. Zum Beispiel können
die Vorrichtungen verwendet werden zur Abgabe von Wirkstoffen
in Form von Buccaltabletten, Implantaten, künstlichen
Drüsen, in der Cervix, intrauterin, im Ohr, in der
Nase, auf der Haut, subkutan und zur Abgabe von Wirkstoffen
an das Blut. Die Vorrichtungen können eine solche Form,
Größe und Struktur besitzen, daß sie geeignet sind zur Abgabe
von Wirkstoffen an Flüssigkeitsströme in Aquarien, auf
Feldern, in Fabriken, an Reservoirs, in Laboreinrichtungen,
in Treibhäusern, in Transportvorrichtungen, bei der Schiffahrt,
auf militärischem Gebiet, in Krankenhäusern, in Tierkliniken,
in Heimen, Farmen, Zoos, Krankenzimmern, bei chemischen
Reaktionen und an anderen Anwendungsgebieten.
Erfindungsgemäß hat es sich nun gezeigt, daß eine osmotische
Abgabevorrichtung 10 hergestellt werden kann mit einem
ersten osmotischen Mittel und einem zweiten osmotischen Mittel,
die so in der Kammer der Vorrichtung angeordnet sind,
daß sie zusammenwirken. Die Kammer wird gebildet aus einer
Wand, umfassend ein Material, das den Wirkstoff, das osmotische
Agens, das osmotische Polymer und ähnliches nicht
nachteilig beeinflußt. Die Wand ist für den Durchgang einer
äußeren Flüssigkeit wie z. B. Wasser und biologische Flüssigkeiten
durchlässig und im wesentlichen undurchlässig für den
Durchgang von Wirkstoffen, osmotischen Agentien, osmotischen
Polymeren und ähnlichem. Die Wand wird gebildet aus einem
Material, das ein Tier oder einen Wirt nicht nachteilig angreift,
und die selektiv semipermeablen Materialien, die zur
Herstellung der Wand verwendet werden, sind nicht abbaubar
und in Flüssigkeiten unlöslich. Typische Materialien zur
Herstellung der Wand sind bei einer Ausführungsform Cellulose-
ester, Cellulose-ether und Cellulose-ester-ether. Diese
Cellulose-Polymeren besitzen einen Substitutionsgrad
(DS) der Anhydroglukoseeinheit von mehr als 0 bis einschließlich
3. Unter Substitutionsgrad ist die mittlere Anzahl
Hydroxylgruppen zu verstehen, die ursprünglich an der Anhydroglukoseeinheit,
die das Cellulose-Polymer bildet, vorhanden
waren und die durch eine substituierte Gruppe ersetzt
sind. Repräsentative Substanzen umfassen eine Substanz,
ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cellulose-acylat,
Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Cellulose-acetat,
Cellulose-diacetat, Cellulose-triacetat, Mono-, Di- und
Tricellulose-alkanylate, Mono-, Di- und Tricellulose-aroylate
u. ä. Beispielhafte Polymere umfassen Cellulose-acetat mit
einem Substitutionsgrad bis zu 1 und einem Acetylgehalt bis
zu 21%, Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 32 bis
39,8%, Cellulose-acetat mit einem Substitutionsgrad von
1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulose-acetat
mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem
Acetylgehalt von 35 bis 44,8% u. ä. Spezielle Cellulose-
Polymere sind unter anderem Cellulose-propionat mit einem
Substitutionsgrad von 1,8 und einem Propionylgehalt von
39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%,
Cellulose-acetat-butyrat mit einem Substitutionsgrad von
1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt
von 34 bis 39%, Cellulose-acetat-butyrat mit einem
Acetylgehalt von 2 bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17 bis
53% und einem Hydroxylgehalt vn 0,5 bis 4,7%, Cellulose-triacylate
mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3 wie
Cellulose-trivalerat, Cellulose-trilaurat, Cellulose-tripalmitat,
Cellulose-trisuccinat und Cellulose-trioctanoat,
Cellulose-diacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,2
bis 2,6 wie Cellulose-disuccinat, Cellulose-dipalmitat,
Cellulose-dioctanoat, Cellulose-dipental, Coester von
Cellulose wie z. B. Cellulose-acetat-butyrat und Cellulose-acetatpropionat
u. ä.
Weitere semipermeable Polymere umfassen Ethyl-cellulose,
Cellulose-nitrat, Acetaldehyd-dimethyl-acetat, Cellulose-
acetat-ethyl-carbamat, Cellulose-acetat-methyl-carbamat,
Cellulose-acetat-dimethyl-aminoacetat, semipermeable Polyamide,
semipermeable Polyurethane, semipermeable sulfonierte
Polystyrole, vernetzte selektive semipermeable Polymere, die
gebildet worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polyanions
und eines Polykations, wie in den US-PS 31 73 876,
32 76 586, 35 41 005, 35 41 006 und 35 46 142 angegeben,
semipermeable Polymere, wie angegeben von Loeb und Sourirajan
in der US-PS 31 33 132, leicht vernetzte Polystyrolderivate,
vernetztes Poly(natriumstyrolsulfonat), vernetztes
Poly(vinylbenzyltrimethylammonium-chlorid), semipermeable
Polymere mit einer Flüssigkeitsdurchlässigkeit von
2,5 × 10-4 bis 2,5 (ml · µm/cm² · h · bar) [10-5 bis 10-1
(cc · mil/cm² · hr · atm)], angegeben pro bar · 10-8 hydrostatische
oder osmotische Druckdifferenz über die semipermeable Wand.
Die Polymere sind bekannt und angegeben in US-PS 38 45 770,
39 16 899 und 41 60 020 und in Handbook of Common Polymeres
von Scott, J. R. und Roff, W. J. 1971, CRC Press, Cleveland,
Ohio.
Bei der laminierten Wand aus einer semipermeablen Schicht
und einer mikroporösen Schicht sind die Schichten miteinander
laminiert und wirken zusammen unter Bildung einer einheitlichen
laminierten Wand, die physikalisch und chemisch
intakt bleibt und sich während der Lebensdauer der osmotischen
Vorrichtung nicht in einzelne Schichten auftrennt.
Die semipermeable Schicht besteht aus den oben angegebenen
semipermeablen polymeren Materialien, den semipermeablen
Homopolymeren, den semipermeablen Copolymeren u. ä.
Eine mikroporöse Schicht, die geeignet ist zur Herstellung
einer osmotischen Vorrichtung, umfaßt allgemein vorgeformte
mikroporöse polymere Materialien und polymere Materialien,
die in der Umgebung der Anwendung eine mikroporöse Schicht
bilden können. Die mikroporösen Materialien bei beiden Ausführungsformen
sind unter Bildung einer laminierten Wand
(mit der semipermeablen Schicht) laminiert. Die vorgeformten
Materialien, die geeignet sind zur Herstellung der mikroporösen
Schicht, sind im wesentlichen inert und bleiben während
der Zeit der Wirkstoffabgabe physikalisch und chemisch
intakt und können allgemein beschrieben werden als Substanzen
mit einem schwammartigen Aussehen, die eine tragende
Struktur für eine semipermeable Schicht bilden und auch
eine tragende Struktur für mikroskopische, miteinander verbundene
Poren und Hohlräume darstellen. Die Materialien
können isotrop sein, wobei die Struktur über einen Querschnittsbereich
homogen ist, oder sie können anisotrop sein,
wobei die Struktur über einen Querschnittsbereich nicht
homogen ist. Die Poren können kontinuierliche Poren sein,
die auf beiden Seiten einer mikroporösen Schicht Öffnungen
besitzen, Poren, die miteinander verbunden sind durch verschlungene
Pfade gleichmäßiger oder ungleichmäßiger Form,
einschließlich gekrümmte, gekrümmt-lineare, beliebig orientierte
kontinuierliche Poren, gehinderte miteinander verbundene
Poren und andere Porenwege, die durch mikroskopische Untersuchung
erkennbar sind. Allgemein sind mikroporöse
Schichten definiert durch die Porengröße, die Anzahl der Poren,
die Verdrehung der mikroporösen Pfade und die Porosität,
die mit der Anzahl der Poren in Beziehung steht. Die
Porengröße der mikroporösen Schicht kann leicht bestimmt
werden durch Messung des beobachteten Porendurchmessers
an der Oberfläche des Materials unter dem Elektronenmikroskop.
Allgemein können Materialien mit 5 bis 95% Poren und
einer Porengröße von 1 nm bis 100 µm zur Herstellung der
mikroporösen Schicht verwendet werden. Die Porengröße und
andere Parameter, die die mikroporöse Struktur charakterisieren,
können auch durch Strömungsmessungen erhalten werden, wobei
der Flüssigkeitsstrom J durch eine Druckdifferenz Δ P
über die Schicht erzeugt wird. Der Flüssigkeitsstrom durch
eine Schicht mit Poren mit einem gleichmäßigen Radius, die
sich durch die Membran senkrecht zu ihrer Oberfläche mit
der Fläche A erstrecken, wird angegeben durch die Gleichung 13
in der J das per Zeiteinheit und Schichtbereich mit N Poren
des Radius r transportierte Volumen, η die Viskosität der
Flüssigkeit und Δ P die Druckdifferenz über die Wand mit
der Dicke Δ X bedeutet. Für eine derartige Schicht kann die
Anzahl der Poren N berechnet werden aus der Gleichung 14,
wobei ε die Porosität angibt, definiert als Verhältnis von
Hohlraumvolumen zu Gesamtvolumen der Schicht, und A der
Querschnittsbereich der Schicht, enthaltend N-Poren, ist.
Der Porenradius wird dann berechnet nach der Gleichung 15:
wobei J das durch die Schicht pro Flächeneinheit durch die
Druckdifferenz Δ P über die Schicht hindurchgehende Volumen
ist, η, ε und Δ X die oben angegebene Bedeutung haben und
τ die Verdrehung, definiert als Verhältnis der Diffusionsweglänge
in der Schicht zu der Schichtdicke, ist. Beziehungen
der oben angegebenen Art werden diskutiert in Transport
Phenomena In Membranes, von Lakshminatayanaiah, N. Kapitel 6,
1969, Academic Press, Inc., New York.
Wie in dieser Literaturstelle auf S. 336 in Tabelle 6.13
angegeben, kann die Porosität der Schicht mit Poren vom
Radius r, bezogen auf die Größe der transportierten Moleküle
mit einem Radius a angegeben werden, und wenn das Verhältnis
von Molekülradius/Porenradius a/r abnimmt, wird die
Schicht porös gegenüber diesem Molekül. Es heißt, wenn das
Verhältnis a/r kleiner als 0,3 ist, wird die Schicht im wesentlichen
mikroporös wie durch den osmotischen Reflexionskoeffizienten
δ ausgedrückt, der unter 0,5 sinkt.
Mikroporöse Schichten mit einem Reflexionskoeffizienten δ
im Bereich von weniger als 1, üblicherweise von 0 bis 0,5,
und vorzugsweise weniger als 0,1, bezogen auf den Wirkstoff,
sind geeignet zur Herstellung des Systems. Der Reflexionskoeffizient
wird bestimmt, indem man das Material in die
Form einer Schicht bringt und Wasserdurchflußmessungen als
Funktion der hydrostatischen Druckdifferenz und als Funktion
der osmotischen Druckdifferenz, die durch den Wirkstoff
hervorgerufen wird, durchführt. Die osmotische Druckdifferenz
führt zu einem hydrostatischen Volumenfluß und der
Reflexionskoeffizient wird angegeben durch die Gleichung 16
Eigenschaften von mikroporösen Materialien sind angegeben
in Science, Bd. 170, S. 1302 bis 1305, 1970; Nature, Bd. 214,
S. 285, 1967; Polymer Engineering and Science, Bd. 11,
S. 284-288, 1971; US-PS 35 67 809 und 37 51 536 und in
Industrial Processing With Membranes von Lacey R. E., und
Loeb, Sidney 131 bis 134, 1972, Wiley Interscience, New York.
Mikroporöse Materialien mit einer vorgebildeten Struktur sind
im Handel erhältlich und können nach bekannten Verfahren hergestellt
werden. Die mikroporösen Materialien können hergestellt
werden durch Ätzen, Kernziehen (nuclear tracking), durch
Kühlen einer Lösung eines fließfähigen Polymers unter den
Schmelzpunkt, wobei Lösungsmittel aus der Lösung in Form
von in dem Polymer dispergierten Kristallen entfernt wird, und
anschließendes Härten des Polymers und Entfernung der Lösungsmittelkristalle,
durch kaltes oder heißes Strecken bei
niedrigen oder hohen Temperaturen bis Poren entstehen, durch
Auslaugen einer löslichen Komponente aus einem Polymer mit
Hilfe eines entsprechenden Lösungsmittels, durch Ionenaustauschreaktion
und durch Polyelektrolyt-Verfahren. Verfahren
zur Herstellung von mikroporösen Materialien sind beschrieben
in Synthetic Polymer Membranes von R. E. Kesting, Kapitel
4 und 5, 1971, McGraw-Hill, Inc.; Chemical Reviews, Ultrafiltration,
Bd. 18, S. 373 bis 455, 1934; Polymer Eng. and
Sci., Bd. 11, Nr. 4, S. 284 bis 288, 1971; J. Appl. Poly.
Sci., Bd. 15, S. 811 bis 829, 1971 und in den US-PS 35 65 259,
36 15 024, 37 51 536, 38 01 692, 38 52 224 und 38 49 528.
Mikroporöse Materialien, die geeignet sind zur Herstellung
der Schicht, umfassen mikroporöse Polycarbonate, bestehend
aus linearen Polyestern von Kohlensäure, bei denen die Carbonatgruppen
in der Polymerkette wiederkehren, mikroporöse
Materialien, die hergestellt sind durch Phosgenierung eines
Dihydroxylaromaten wie Bisphenol-A, mikroporöses Polyvinylchlorid,
mikroporöse Polyamide wie z. B. Polyhexamethylen-adipinamid,
mikroporöse Modacrylcopolymere einschließlich solchen,
die hergestellt worden sind aus Polyvinylchlorid 60% und
Acrylnitril, Styrol-Acryl und deren Copolymere, poröse Polysulfone,
die gekennzeichnet sind durch Diphenylensulfongruppen
in einer linearen Kette davon, halogeniertes Polyvinyliden,
Polychlorether, Acetalpolymere, Polyester, die hergestellt
worden sind durch Veresterung einer Dicarbonsäure
oder eines Anhydrids mit einem Alkylenpolyol, Polyalkylensulfide,
phenolische Polyester, mikroporöse Polysaccharide,
mikroporöse Polysaccharide mit substituierten und unsubstituierten
Anhydroglukoseeinheiten, die vorzugsweise eine
erhöhte Durchlässigkeit für den Durchgang von Wasser und
biologischen Flüssigkeiten zeigen gegenüber der semipermeablen
Schicht, asymmetrische poröse Polymere, vernetzte
Olefinpolymere, hydrophobe oder hydrophile mikroporöse Homopolymere,
Copolymere oder Interpolymere mit einer verringerten
Schnittdichte und Materialien, wie sie beschrieben sind in den
US-PS 35 97 752, 36 43 178, 36 54 066, 37 09 774, 37 18 532,
38 03 061, 38 52 224, 38 53 601 und 38 52 388, der GB-PS
11 26 849 und in Chem. Abst., Bd. 71 4274 F, 22572 F, 22573 F,
1969.
Weitere mikroporöse Materialien sind unter anderem Polyurethane,
vernetzte kettenverlängerte Polyurethane, mikroporöse
Polyurethane (US-PS 35 24 753), Polyimide, Polybenzimidazole,
Collodium (Cellulosenitrat mit 11% Stickstoff),
regenerierte Proteine, halbfestes vernetztes Polyvinylpyrrolidon,
mikroporöse Materialien, die hergestellt sind durch
Diffusion von mehrwertigen Kationen in Polyelektrolytsole
(US-PS 35 65 259), anisotrope permeable mikroporöse Materialien
aus ionisch assoziierten Polyelektrolyten, poröse
Polymere, die hergestellt worden sind durch gemeinsame Ausfällung
eines Polykations und eines Polyanions, wie in den
US-PS 32 76 589, 35 41 055, 35 41 066 und 35 46 142 beschrieben,
Derivate von Polystyrol, wie z. B. Poly(natriumstyrolsulfonat),
und Polyvinylbenzyl-trimethylammonium-chlorid sowie die mikroporösen
Materialien, die angegeben sind in den US-PS
36 15 024, 36 46 178 und 38 52 224.
Ferner umfassen die Mikroporen bildenden Materialien, die
für die erfindungsgemäßen Zwecke angewandt werden können,
solche, bei denen die mikroporöse Schicht in situ gebildet
wird, indem ein Porenbildner durch Lösen oder Auslaugen aus
der mikroporösen Schicht während der Anwendung des Systems
entfernt wird. Der Porenbildner kann ein Feststoff oder eine
Flüssigkeit sein. Der Ausdruck "Flüssigkeit" umfaßt im Rahmen
dieser Erfindung auch halbfeste und viskose Flüssikeiten.
Die Porenbildner können anorganisch oder organisch sein.
Die Porenbildner, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet
sind, umfassen Porenbildner, die ohne chemische Veränderung
des Polymers extrahiert werden können. Die Poren
bildenden Feststoffe besitzen eine Größe von etwa 0,1 bis
200 µm und sind z. B. Alkalisalze wie Natriumchlorid, Natriumbromid,
Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat,
Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Kaliumnitrat u. ä.
Die Erdalkalisalze umfassen Calciumphosphat, Calciumnitrat
u. ä. Die Übergangsmetallsalze umfassen Eisen-III-chlorid,
Eisen-II-sulfat, Zinksulfat, Kupfer-II-chlorid, Manganfluorid,
Manganfluorsilicat u. ä. Die Porenbildner umfasen auch organische
Verbindungen wie z. B. Polysaccharide. Zu den Polysacchariden
gehören die Zucker Saccharose, Glukose, Fructose, Mannit,
Mannose, Galactose, Aldohexose, Altrose, Talose, Sorbit, Lactose,
Monosaccharide und Disaccharide. Auch organische aliphatische
und aromatische Öle und Feststoffe einschließlich
Diolen und Polyolen wie beispielsweise mehrwertige Alkohole,
Polylalkylenglykole, Polyglykole, Alkylenglykole, Poly(α-ω)-
alkylendiole, Ester von Alkylenglykolen u. ä. können angewandt
werden sowie wasserlösliche Cellulosepolymere wie z. B.
Hydroxy-nieder-alkylcellulose, Hydroxypropylmethyl-cellulose,
Methylcellulose, Methylethylcellulose, Hydroxyethylcellulose
u. ä., wasserlösliche Polymere wie z. B. Polyvinylpyrrolidon,
Natriumcarboxymethyl-cellulose u. ä. Die Porenbildner
sind nicht toxisch und ihre Entfernung aus der
Schicht führt zur Bildung von Kanälen durch die Schicht. Bei
einer beovorzugten Ausführungsformen werden die nicht toxischen
Poren bildenden Mittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus anorganischen und organischen Salzen, Kohlenhydraten,
Polylalkylenglykolen, Poly(α-ω)-alkylendiolen, Estern von
Alkylenglykolen, Glykolen und wasserlöslichen Cellulosepolymeren,
die geeignet sind zur Bildung einer mikroporösen
Schicht in einer biologischen Umgebung. Allgemein ist für
die Zwecke der Erfindung, wenn das die Schicht bildende Polymer
mehr als 25 Gew.-% eines Porenbildners enthält, das Polymer
eine Vorstufe für die mikroporöse Schicht, die nach Entfernung
des Porenbildners eine Schicht ergibt, die im wesentlichen
mikroporös ist, während bei darunterliegenden
Konzentrationen die Schicht sich wie eine semipermeable
Schicht oder Membran verhält.
Der Ausdruck "Durchgang", wie er hier verwendet wird, umfaßt
Mittel und Verfahren, die dafür geeignet sind, den Wirkstoff
oder das Arzneimittel aus dem osmotischen System abzugeben.
Der Ausdruck umfaßt eine Öffnung, ein Loch oder
eine Bohrung durch die semipermeable Wand oder die laminierte
Wand. Der Durchgang kann durch mechanisches Bohren, Laserbohren
oder Abbau eines anbaubaren Elements wie z. B. eines Gelatinepfropfens
in der Umgebung der Anwendung gebildet werden.
Eine detaillierte Beschreibung von osmotischen Durchgängen
und die maximalen und minimalen Dimensionen für einen solchen
Durchgang sind in den US-PS 38 45 770 und 39 16 899
angegeben.
Die osmotisch wirksamen Verbindungen, die für die erfindungsgemäßen
Zwecke angewandt werden können, umfassen anorganische
und organische Verbindungen, die einen osmotischen Druckgradienten
über die semipermeable Wand oder über eine laminierte
semipermeable/mikroporöse-Wand gegenüber der
äußeren Flüssigkeit erzeugen können. Die osmotisch wirksamen
Verbindungen (bzw. osmotischen Agentien) (zusammen mit
den osmotischen Polymeren) saugen Flüssigkeit in die osmotische
Vorrichtung ein und machen dadurch Flüssigkeit in situ verfügbar,
die von einem osmotischen Polymer eingesaugt werden
kann, um dessen Ausdehnung zu verstärken und/oder zur Bildung
einer Lösung oder Suspension, die einen Wirkstoff enthält,
für dessen Freisetzung aus der osmotischen Vorrichtung.
Die osmotisch wirksamen Verbindungen sind auch als osmotisch
wirksame lösliche bzw. gelöste Stoffe oder osmotische
Agentien bekannt. Die osmotisch wirksamen Verbindungen werden
angewandt durch Vermischen mit einem Wirkstoff und osmotischem
Polymer zur Bildung einer Lösung oder Suspension,
die den Wirkstoff enthält, der osmotisch aus der Vorrichtung
abgegeben wird. Der Ausdruck "begrenzte Löslichkeit", wie er
hier verwendet wird, bedeutet, daß die Substanz eine Löslichkeit
von etwa weniger als 5 Gew.-% in der in der Umgebung
vorhandenen wäßrigen Flüssigkeit besitzt. Die osmotisch löslichen
Stoffe werden angewandt durch homogenes oder heterogenes
Vermischen des löslichen Stoffes mit dem Wirkstoff
oder osmotischen Polymer und anschließendes Einbringen in
das Reservoir. Die löslichen Stoffe und osmotischen Polymere
ziehen Flüssigkeit in das Reservoir ein unter Bildung einer
Lösung des gelösten Stoffes in einem Gel, das aus dem System
abgegeben wird und dabei gleichzeitig nicht gelösten und
gelösten Wirkstoff zu dem Äußeren des Systems transportiert.
Osmotisch wirksame lösliche Stoffe, die für den ersten Zweck
angewandt werden, umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid,
Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat,
Natriumsulfat, Lithiumsulfat, saures Kaliumphosphat, d-Mannit,
Harnstoff, Inosit, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate
wie z. B. Raffinose, Saccharose, Glucose, α--d-Lactosemonohydrat
und deren Gemische. Die Menge an osmotischem
Agens in der Kammer beträgt allgemein von 0,01% bis 30%
oder mehr in dem ersten Mittel und üblicherweise 0,01% bis
40% oder mehr in dem zweiten Mittel.
Der osmotisch lösliche Stoff ist zu Beginn in einem Überschuß
vorhanden und er kann in einer beliebigen physikalischen
Form vorliegen, die mit dem Wirkstoff und dem osmotischen
Agens bzw. dem osmotischen Polymer verträglich ist.
Der osmotische Druck von gesättigten Lösungen verschiedener
osmotisch wirksamer Verbindungen und für Gemische von
Verbindungen bei 37°C in Wasser ist in Tabelle 1 angegeben.
In der Tabelle 1 ist der osmotische Druck π in bar (Atmosphären)
angegeben. Der osmotische Druck wird in einem handelsüblichen
Osmometer gemessen, das die Dampfdruckdifferenz
zwischen reinem Wasser und der zu untersuchenden Lösung mißt
und nach Standardprinzipien der Thermodynamik wird das
Dampfdruckverhältnis in die osmotische Druckdifferenz umgerechnet.
In Tabelle 1 sind osmotische Drücke von 20 bis
500 bar (ATM) angegeben. Natürlich umfaßt die Erfindung auch
die Anwendung niederer osmotischer Drücke von 0 an und höherer
osmotischer Drücke als solche die beispielsweise in Tabelle 1
angegeben sind.
Verbindung | |
osmotischer Druck bar (ATM) | |
Lactose-Fructose|507 (500) | |
Dextrose-Fructose | 456 (450) |
Sucrose-Saccharose-Fructose | 436 (430) |
Mannit-Fructose | 420 (415) |
Natriumchlorid | 361 (356) |
Fructose | 360 (355) |
Lactose-Sucrose | 253 (250) |
Kaliumchlorid | 248 (245) |
Lactose-Dextrose | 228 (225) |
Mannit-Dextrose | 228 (225) |
Dextrose-Sucrose | 192 (190) |
Mannit-Sucrose | 172 (170) |
Dextrose | 83 (82) |
Kaliumsulfat | 40 (39) |
Mannit | 38 (38) |
dreibasisches Natriumphosphat · 12 H₂O | 36 (36) |
zweibasisches Natriumphosphat · 7 H₂O | 31 (31) |
zweibasisches Natriumphosphat · 12 H₂O | 31 (31) |
zweibasisches Natriumphosphat, wasserfrei | 29 (29) |
einbasisches Natriumphosphat · H₂O | 28 (28) |
Die osmotischen Polymere, die geeignet sind zur Herstellung
des ersten osmotischen Mittels und ebenfalls geeignet sind
zur Herstellung des zweiten osmotischen Mittels, sind osmotische
Polymere, die Flüssigkeit einsaugen. Die osmotischen
Polymere sind quellfähige hydrophile Polymere, die mit Wasser
und wäßrigen biologischen Flüssigkeiten in Wechselwirkungen
treten und quellen oder sich ausdehnen bis zu einem
Gleichgewichtszustand. Die osmotischen Polymere zeigen die
Fähigkeit in Wasser zu quellen und einen wesentlichen Anteil
des eingesaugten Wassers innerhalb der Polymerstruktur festzuhalten.
Die osmotischen Polymere quellen oder dehnen sich
in starkem Maße aus und zeigen üblicherweise eine Volumenzunahme
um das 2- bis 50fache. Die quellfähigen hydrophilen
Polymere sind bei einer bevorzugten Ausführungsform
leicht vernetzt, wobei solche Vernetzungen durch kovalente
oder ionische Bindungen gebildet werden. Die osmotischen
Polymere können pflanzlichen, tierischen oder synthetischen
Ursprungs sein. Die osmotischen Polymere sind hydrophile
Polymere. Hydrophile Polymere, die für die erfindungsgemäßen
Zwecke geeignet sind, sind unter anderem Polyhydroxyalkylmethacrylat
mit einem Molekulargewicht von 30 000 bis
5 000 000, Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht
von 10 000 bis 360 000, anionische und kationische Hydrogele,
Polyelektrolytkomplexe, Polyvinylalkohol mit einem
niederen Acetatrestgehalt vernetzt mit Glyoxal, Formaldehyd
oder Glutaraldehyd und mit einem Polymerisationsgrad
von 200 bis 30 000, ein Gemisch von Methylcellulose, vernetztem
Agar und Carboxymethylcellulose, ein wasserunlösliches
in Wasser quellbares Copolymer, hergestellt durch Bildung
einer Dispersion von feinteiligem Copolymer aus Maleinsäureanhydrid
mit Styrol, Ethylen, Propylen, Butylen oder
Isobutylen, vernetzt mit 0,001 bis etwa 0,5 Mol mehrfach ungesättigtem
Vernetzungsmittel pro Mol Maleinsäureanhydrid
in dem Copolymer, in Wasser quellbare Polymere von N-Vinyllactamen
u. ä.
Andere osmotische Polymere umfassen Polymere, die Hydrogele bilden
wie saure Carboxypolymere mit einem Molekulargewicht
von 450 000 bis 4 000 000, Polyacrylamide,
vernetzte in Wasser quellbare Inden-Maleinsäureanhydrid-
Polymere, Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht
von 80 000 bis 200 000, Polyethylenoxid-
Polymere mit einem Molekulargewicht von 100 000 bis
5 000 000, mit Stärke gepfropfte Copolymere,
Acrylatpolymere, mit Diester vernetztes Polyglucan u. ä.
Repräsentative Polymere, die Hydrogele bilden, sind bekannt
aus US-PS 38 65 108 (Hartop), US-PS 40 02 173 (Manning),
US-PS 42 07 893 (Michaels) und Handbook of Common Polymers
von Scott und Roff, the Chemical Rubber Company, Cleveland,
Ohio. Die Menge an osmotischem Polymer in dem ersten osmotischen
Mittel beträgt etwa 0,01 bis 90% und die Menge an
osmotischem Polymer in dem zweiten osmotischen Mittel beträgt
15 bis 95%. Bei einer bevorzugten Ausführungsform
ist das Molekulargewicht des osmotischen Polymers in dem
zweiten osmotischen Mittel größer als das Molekulargewicht
des osmotischen Polymers in dem ersten osmotischen Mittel.
Die Bestimmung der Flüssigkeiteinsaugung eines osmotischen
Polymers für ein bestimmtes Polymer kann nach dem folgenden,
unten beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Auf eine
runde Scheibe mit ⌀ 1,27 cm, die mit einem Stempel aus korrosionsbeständigem
Stahl mit ⌀ 1,27 cm versehen war, wurde
eine bekannte Menge Polymer aufgegeben, wobei die Stempel
an jedem Ende überstanden. Die Stempel und die Preßplatte
wurden in eine Carverpresse mit Platten zwischen 93 und
150°C gegeben. Auf die Stempel wurde ein Druck von 6900
bis 10 350 N/cm² (10 000 bis 15 000 psi) angelegt. Nach 10 bis
20 min langem Einwirken von Hitze und Druck wurde die elektrische
Beheizung der Platten abgestellt und Leitungswasser
durch die Platten geleitet. Die erhaltenen Scheiben mit ⌀
1,27 cm wurden mit 1,8 kg Saccharidkernen beladener Luft
verwirbelt und mit Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt
von 39,8% gelöst in 94/6 (Gewicht) CH₂Cl₂/CH₃OH unter
Bildung einer 3%igen (Gewicht) Lösung beschichtet.
Die beschichteten Systeme wurden über Nacht bei 50°C getrocknet.
Die beschichteten bzw. überzogenen Scheiben wurden
in Wasser von 37°C getaucht und in bestimmten Zeitabständen
zur gravimetrischen Bestimmung des eingesaugten Wassers entfernt.
Der Anfangseindruck wurde berechnet unter Anwendung
der Wasserübergangskonstanten für Celluloseacetat
nach Normalisierung der Einsaugwerte für die Membranoberfläche
und -dicke. Das bei dieser Bestimmung angewandte Polymer
war das Natriumderivat von saurem Carboxyvinylpolymer, das
hergestellt worden war nach dem Verfahren von B. F. Goodrich
Service Bulletin GC-36, "Carbopol® Water-Soluble Resins",
S. 5, B. F. Goodrich, Akron, Ohio.
Die Werte für die Gesamgewichtszunahme y als Funktion der Zeit t
für die mit dem Celluloseacetat überzogene Scheibe aus löslichem
Polymer wurden angewandt, um die Gleichung der Kurve y = c + bt + at²,
die durch solche Punkte geht, zu bestimmen mit Hilfe des Verfahrens
des kleinsten Fehlerquadrats.
Die Gewichtszunahme für das Natriumderivat des Carboxyvinylpolymers
wird folgendermaßen durch die Gleichung 17 angegeben:
Die Gewichtszunahme ist 0,359 + 0,665t - 0,0016t², wobei t die
vertrichene Zeit in min bedeutet. Die Geschwindigkeit des Wasserdurchgangs
zu einer beliebigen Zeit ist gleich der Steigerung
der Kurve, die angegeben wird durch die folgenden Gleichungen
18 und 19:
Um die Anfangsgeschwindigkeit des Wasserdurchtritts zu bestimmen,
wird die Ableitung bei t = 0 und dy/dt = 0,665 µl/min
berechnet, die gleich ist dem Koeffizienten b. Dann kann
nach Normalisieren der Einsauggeschwindigkeit für die Zeit
der Oberflächenbereich und die Dicke der Membran und der
Durchlässigkeitskonstanten der Membran für Wasser K,π bestimmt
werden nach der folgenden Gleichung 20:
wobei K = 1,13 × 10-4 cm²/h ist. Der (π) Wert für NaCl wurde
mit einem Dampfdruckosmometer zu 345 atm (349 bar) ± 10% bestimmt
und der K-Wert für Celluloseacetat, das in diesem Versuch
angewandt wurde, wurde aus den NaCl-Einsaugwerten zu
1,9 × 10-7 cm²/h · atm (1,88 × 10-7 cm²/h · bar) berechnet.
Beim Einsetzen dieser Werte in den berechneten Ausdruck Kπ
(1,9 × 10-7/cm²/h · atm (bar)) (π) = 1,13 × 10-4 cm²/h erhält
man π = 600 atm
bzw. 608 bar bei t = 0. Als Verfahren zur Bewertung der Wirksamkeit
eines Polymers in Beziehung auf die Dauer der treibenden
Kraft nullter Ordnung wurde der Prozentsatz der Wasseraufnahme
ausgewählt, bevor die Werte für den Wasserdurchfluß
auf 90% ihrer Anfangswerte absanken. Der Wert für die
Steigung einer Geraden, die durch die Achse der % Gewichtszunahme
hindurchgeht, ist gleich dem Anfangswert von
dy/dt, berechnet zum Zeitpunkt t = 0, wobei der y-Abschnitt
c (Abstand c auf der y-Achse) die lineare Quellungszeit
definiert mit (dy/dt) 0 = 0,665 und der y-Abschnitt = 0,
y = 0,665t + 0,359 ergibt. Um zu bestimmen, wann der Wert der
Gesamtwasseraufnahme 90% unter der anfänglichen Geschwindigkeit
liegt, wird die folgende Gleichung nach t aufgelöst,
und aufgelöst nach t,
-0,00106t² + 0,0665t + 0,0359 = 0
t = 62 min und die Gewichtszunahme ist -0,00106(62)² +
(0,655)(62) + 0,359 = 38 µl mit einem Anfangsgewicht der
Probe = 100 mg, wodurch (Δ W/W) 0,9 × 100 = 38% wird. Die
Ergebnisse sind in Fig. 8 in graphischer Form angegeben.
Andere Methoden zur Untersuchung der Hydrogel-Lösungs-
Grenzfläche umfassen die rheologische Analyse, viskometrische
Analyse, Ellipsometrie, Kontaktwinkelmessungen, elektrokinetische
Bestimmungen, Infrarotspektroskopie, optische
Mikroskopie, Grenzflächenmorphologie und mikroskopische
Untersuchung einer Vorrichtung während der Arbeit(sweise).
Der Ausdruck "aktives Mittel" oder "Wirkstoff", wie er hier verwendet
wird, umfaßt irgendeinen Wirkstoff oder eine wirksame
Verbindung, der (die) aus der Vorrichtung abgegeben werden
kann, um eine vorteilhafte und nützliche Wirkung zu
erzielen. Der Wirkstoff kann in der äußeren Flüssigkeit, die
in die Vorrichtung eintritt, unlöslich bis sehr gut löslich
sein und er kann mit einer osmotisch wirksamen Verbindung
und einem osmotischen Polymer vermischt sein. Der Ausdruck "Wirkstoff"
umfaßt Pestizide, Herbizide, Germizide, Biozide,
Algizide, Rodentizide, Fungizide, Insektizide, Antioxidantien,
Mittel zur Beschleunigung des Pflanzenwachstums,
Mittel zur Hemmung des Pflanzenwachstums, Konservierungsmittel,
Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren,
chemische Reaktionspartner, Fermentationsmittel,
Sexualsterilisierungsmittel, die Fruchtbarkeit
hemmende Mittel, die Fruchtbarkeit fördernde Mittel, Luftreinigungsmittel,
Anziehungsmittel für Mikroorganismen und
andere Mittel, die in der Umgebung ihrer Anwendung von
Vorteil sind.
In der Beschreibung und den Ansprüchen umfaßt der Ausdruck
"Wirkstoff" Arzneimittel und der Ausdruck "Arzneimittel" umfaßt
irgendeine physiologisch oder pharmakologisch wirksame
Substanz, die bei Tieren einschließlich warmblütigen
Tieren, Menschen und Primaten, Vögeln, Haustieren, Sport-
und Landwirtschaftstieren, Labor- bzw. Versuchstieren,
Fischen, Reptilien und Zootieren eine lokale oder systemische
Wirkung hervorruft. Der Ausdruck "pharmakologisch"
bezeichnet Veränderungen als Reaktion auf die an den Wirt
verabreichte Menge an Arzneimittel (s. Stedman's Medical
Dictionary; 1966, Williams und Wilkins, Baltimore, Md.).
Die Bezeichnung "Wirkstoffzubereitung" bzw. "Arzneimittel", wie
sie hier verwendet wird, bezeichnet das Arzneimittel in der
Kammer, vermischt mit einem osmotisch wirksam löslichen
Stoff und/oder einem osmotischen Polymer und gegebenen
falls mit einem Bindemittel und Gleitmittel. Das wirksame
Arzneimittel, das abgegeben werden kann, umfaßt anorgani
sche und organische Verbindungen ohne Begrenzung ein
schließlich Arzneimitteln, die auf die peripheren Nerven,
adrenerge Rezeptoren, cholinerge Rezeptoren, das Nerven
system, die Skelettmuskulatur, das Herz-Kreislaufsystem,
die glatten Muskeln, das Kreislaufsystem, synoptische
Stellen, Neuroeffektoren (neuroeffector junctional sites), das
endocrine System, Hormonsysteme, das immunologische System,
Organsysteme, Fortpflanzungssystem, Skelettsystem, auto
coides System, Ernährungs- und Ausscheidungssysteme, die
Hemmung von autocoiden und Histaminsystemen wirken. Das
wirksame Arzneimittel, das abgegeben werden kann, um auf
diese Systeme der Tiere einzuwirken, umfaßt dämpfende Mit
tel, Hypnotica bzw. Schlafmittel, Sedativa, psychische
Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskel
relaxantien, Antiparkinsonmittel, Analgetica, entzündungs
hemmende Mittel, Lokalanästhetica, Muskelkontraktionsmittel,
Antimikrobenmittel, Antimalariamittel, hormonelle Mittel,
Contraceptiva bzw. empfängnisverhütende Mittel, Sympatho
mimetica, Diuretica, Antiparasitenmittel, Neoplastica (die
Geschwulstbildung hemende Mittel), Hypoglycämica, Ophthal
mica bzw. Augenheilmittel, Elektrolyte, diagnostische Mit
tel und Kreislaufmittel.
Beispiele für Arzneimittel, die in Wasser sehr gut löslich
sind und durch die erfindungsgemäße Vorrichtung abgegeben
werden können, umfassen Prochlorperazin-edisylat, Eisen-
II-sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchorid, Mecamylamin
hydrochlorid, Procainamid-hydrochlorid, Amphetamin-sulfat,
Benzphetamin-hyrochlorid, Isoproternol-sulfat, Methamphet
amin-hydrochlorid, Phenmetrazin-hydrochlorid, Bethanechol
chlorid, Methacholin-chlorid, Pilocarpin-hydrochlorid,
Atropin-sulfat, Methascopolamin-bromid, Isopropamid-iodid,
Tridihexethyl-chlorid, Phenformin-hydrochlorid, Methyl
phenidat-hydrochlorid, Oxprenolol-hydrochlorid, Metoprolol
tartrat, Cimetidin-hydrochlorid, Theophyllin-cholinat,
Cephalexin-hydrochlorid u. ä.
Beispiele für Arzneimittel, die in Wasser schwer löslich
sind und die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Vorrichtun
gen abgegeben werden können, sind unter anderem Diphenidol,
Meclizin-hydrochlorid, Prochlorperazin-maleat, Phenoxy
benzamin, Thiethylperazin-maleat, Anisindon, Diphenadion
erythrityl-tetranitrat, Dizoxin, Isofurophat, Reserpin,
Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorprop
amid, Tolazamid, Chlormadinon-acetat, Phenaglycodol,
Allopurinol, Aluminium-aspirin, Methotrexat, Acetyl-sulfis
oxazol, Erythromycin, Progestine, österogene prämenstruelle
Mittel, Corticosteroide, Hydrocortison, Hydrocorticosteron
acetat, Cortison-acetat, Triamcinolon, Methyltesteron,
17β-Östradiol, Ethinyl-östradiol, Prazosin-hydrochlorid-
ethinyl-östradiol-3-methyl-ether, Prednisolon, 17β-Hydroxy
progesteron-acetat, 19-nor-Progesteron, Norgestrel, Norethin
don, Norethideron, Progesteron, Norgesteron, Norethynodrel
u. ä.
Beispiele für andere Arzneimittel, die mit Hilfe der osmo
tischen Vorrichtung abgegeben werden können, sind Aspirin,
Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulidac, Diclofenac,
Indoprofen, Nitroglycerin, Propranolol, Metoprolol, Val
proat, Oxprenolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimeti
din, Clonidin, Imipramin, Levodopa, Chlorpromazin, Reserpin, Methyl
dopa, Dihydroxyphenylalanin, Pivaloyloxyethyl, Ester von
a-Methyldopa-hydrochlorid, Theophyllin, Calcium-gluconat,
Ketoprofen, Ibuprofen, Cephalexin, Erythromycin, Proszin,
Haloperidol, Zomepirac, Eisen-II-lactat, Vincamin, Diaze
pam, Phenoxybenzamin, α-Blocker, Calcium-Antagonisten
(calcium-channel blocking drugs) wie Nifedipin, Diliazen,
Verapamil, β-Blocker u. ä. Die Wirkstoffe sind bekannt aus
Pharmaceutical Sciences, herausgegeben von Remington 14.
Aufl., 1979, Mack Publishing Co., Easton, Penna.; The
Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Hand
book, 1974-1976 von Falconer et al., Saunder Company,
Philadelphia, Penna. und Medicinal Chemistry, 3. Aufl.,
Bd. 1 und 2 von Burger, Wiley-Interscience, New York.
Das Arzneimittel kann in verschiedenen Formen vorliegen wie z. B.
als ungeladene Moleküle, Molekülkomplexe, pharmakologisch
annehmbare Salze wie z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat,
Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Borat, Acetat, Maleat,
Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren Arzneimitteln kön
nen Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen
z. B. quaternäre Ammoniumsalze angewandt werden. Derivate
von Arzneimitteln wie z. B. Ester, Ether und Amide können eben
falls angewandt werden. Ferner kann ein Arzneimittel, das
in Wasser unlöslich ist, in einer Form angewandt werden,
die ein wasserlösliches Derivat davon ist, um als lösli
cher Stoff zu dienen, und bei der Freisetzung aus der Vor
richtung kann dieses Derivat durch Enzyme umgewandelt, durch
den pH-Wert des Körpers oder andere metabolische Prozesse
hydrolysiert und so wieder zu der ursprünglichen biologisch
wirksamen Form rückverwandelt werden. Das das Arzneimittel
enthaltende Mittel kann in der Kammer zusammen mit einem
Bindemittel, Dispergiermittel, Netzmittel, Suspendiermittel,
Gleitmittel und Farbstoff vorhanden sein. Beispiele für
diese zusätzlich vorhandenen Stoffe sind Suspendiermittel
wie z. B. Acacia, Agar, Calcium-carrageen, Alginsäure, Algin,
Agarosepulver, Collagen, kolloidales Magnesiumsilicat,
kolloidale Kieselsäure, Hydroxyethyl-cellulose, Pectin,
Gelatine und Calcium-silicat, Bindemittel wie z. B. Polyvinyl
pyrrolidon, Gleitmittel wie z. B. Magnesium-stearat, Netzmittel
wie z. B. Fettsäureamine, quaternäre Ammoniumsalze von Fettsäu
ren u. ä. Der Ausdruck "Arzneimittelzubereitung" zeigt an,
daß das Arzneimittel in der Kammer zusammen mit einem os
motischen Agens, osmotischen Polymer, einem Bindemittel
oder ähnlichem vorhanden ist. Die Menge an Wirkstoff in der
Vorrichtung beträgt im allgemeinen etwa 0,05 ng bis 5 g
ober darüber, wobei einzelne Vorrichtungen z. B. 25 ng,
1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g oder
ähnliche Mengen enthalten. Die Vorrichtungen können 1, 2
oder 3× täglich verabreicht werden.
Die Löslichkeit eines Wirkstoffs in der Flüssigkeit kann
nach bekannten Verfahren bestimmt werden. Ein Verfahren
besteht darin, daß man eine gesättigte Lösung, umfassend die
Flüssigkeit plus den Wirkstoff, herstellt und die Löslichkeit
durch Untersuchung der in einer bestimmten Menge der Flüssigkeit
vorhandenen Wirkstoffmenge bestimmt. Eine einfache Vorrich
tung zu diesem Zweck besteht in einem Reagensglas mittlerer
Größe, das aufrecht im Wasserbad bei konstanter Tempera
tur und Druck festgehalten wird und in dem sich die Flüssig
keit und der Wirkstoff befinden und mit Hilfe einer sich
drehenden Glaspirale gerührt werden. Nach einer bestimmten
Rührdauer wird ein Gewichtsanteil der Flüssigkeit unter
sucht und eine weitere Zeit lang gerührt. Wenn die Analyse
keine Zunahme des gelösten Mittels nach aufeinanderfolgen
den Zeiträumen in Gegenwart von überschüssigem festem Wirk
stoff in der Flüssigkeit zeigt, ist die Lösung gesättigt
und die Ergebnisse werden als Löslichkeit des Produktes in
der Flüssigkeit angesehen. Wenn das Mittel löslich ist,
kann gegebenenfalls die zusätzliche osmotisch wirksame Ver
bindung weggelassen werden. Wenn das Mittel bzw. der Wirk
stoff eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzt,
kann eine osmotisch wirksame Verbindung in die Vorrichtung
eingeführt werden. Zahlreiche andere Methoden sind bekannt,
um die Löslichkeit eines Stoffes in einer Flüssigkeit zu
bestimmen. Typische Methoden, die angewandt werden zur
Messung der Löslichkeit, sind chemische und elektrische Leit
fähigkeitsmessungen. Details der verschiedenen Methoden zur
Bestimmung von Löslichkeiten sind beschrieben in United
States Public Health Service Bulletin, Nr. 67 des Hygenic
Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology, Bd. 12,
S. 542 bis 556, 1971, McGraw-Hill, Inc. und Encyclopedia
Dictionary of Physics, Bd. 6, S. 547 bis 557, 1962 Pergamon
Press, Inc.
Die osmotische Vorrichtung nach der Erfindung wird nach
Standardverfahren hergestellt. Zum Beispiel wird bei einer
Ausführungsform der Wirkstoff mit einem osmotischen Agens
und osmotischen Polymer vermischt und zu einem Feststoff
verpreßt, dessen Dimensionen den inneren Dimensionen der
an den Durchgang angrenzenden Kammer entsprechen, oder der
Wirkstoff und andere die Zubereitung bildende Bestandteile
und ein Lösungsmittel werden zu einem Feststoff oder einem
halbfesten Produkt nach üblichen Verfahren wie in der Ku
gelmühle, durch Kalandern, Rühren oder auf dem Walzenstuhl
vermischt und zu der gewählten Form verpreßt. Anschließend
wird eine Schicht eines Mittels, bestehend aus einem os
motischen Agens und einem osmotischen Polymer, mit der
Schicht der Wirkstoffzubereitung in Berührung gebracht und
die beiden Schichten mit einer semipermeablen Wand umgeben.
Das Aufeinanderschichten des den Wirkstoff enthaltenden
Mittels und des das osmotische Agens und/oder das osmoti
sche Polymer enthaltenden Mittels können durch übliche
2-Schichten-Tabletten-Preßverfahren erreicht werden. Die
Wand kann aufgebracht werden durch Formpressen, Aufsprühen
oder Eintauchen der gepreßten Formkörper in ein die Wand
bildendes Material. Ein anderes und bevorzugtes Verfahren,
das angewandt werden kann, um die Wand aufzubringen, ist
das Beschichten im Wirbelbett (air suspension coating pro
cedure). Dieses Verfahren besteht darin, daß man die ge
preßten Mittel in einem Strom aus Luft und einem die Wand
bildenden Mittel verwirbelt, bis die Wand die beiden zusam
mengepreßten Massen bzw. Mittel umgibt und überzieht. Das
Verfahren wird mit einem anderen eine Schicht bildenden Mit
tel wiederholt, um eine laminierte Wand zu erhalten. Das
Luftverwirbelungsverfahren ist beschrieben in US-PS 27 99 241,
J. Am. Pharm. Assoc., Bd. 48, S. 451 bis 459, 1979 und ibid,
Bd. 49, S. 82 bis 84, 1960. Andere Standardherstellungs
verfahren sind beschrieben in Modern Plastics Encyclopedia,
Bd. 46, S. 62 bis 70, 1969 und in Pharmaceutical Sciences
von Remington, 14. Aufl., S. 1626 bis 1678, 1970, Mack
Publishing Co., Easton, Penna.
Beispiele für Lösungsmittel, die zur Herstellung der Lami
nate und Schichten geeignet sind, umfassen inerte anorganische
und organische Lösungsmittel, die die Materialien und die
erhaltene laminierte Wand nicht nachteilig beeinflussen.
Solche Lösungsmittel umfassen allgemein Glieder aus der
Gruppe, bestehend aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen,
Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen,
halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen, aromati
schen und heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemische.
Typische Lösungsmittel sind unter anderem Aceton, Diaceton
alkohol, Methanol, Ethanol, Isopropyl-alkohol, Butyl-alko
hol, Methyl-acetat, Ethyl-acetat, Isopropyl-acetat, n-Butyl
acetat, Methyl-isobutyl-keton, Methyl-propyl-keton, n-Hexan,
n-Heptan, Ethylen-glykol-monoethyl-ether, Ethylen-glykol
monoethyl-acetat, Methylen-dichlorid, Ethylen-dichlorid,
Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Nitro
ethan, Nitropropan, Tetrachlorethan-Ethyl-ether, Isopropyl-
ether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha,
1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylen-glykol-dimethyl-ether,
Wasser und Gemische davon wie z. B. Aceton und Wasser, Aceton
und Methanol, Aceton und Ethyl-alkohol, Methylen-dichlorid
und Methanol sowie Ethylen-dichlorid und Methanol.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher er
läutert.
Eine osmotische Abgabevorrichtung, die in Form und Größe
als osmotische Tabelle zur oralen Verabreichung an den
Gastrointestinaltrakt geeignet war, wurde folgendermaßen
hergestellt: Ein erstes osmotisches wirkstoffhaltiges Mit
tel wurde hergestellt durch Sieben von 355 g Polyethylen
oxid mit einem ungefähren Molekulargewicht von 200 000 durch
ein Sieb aus korrosionsbeständigem Stahl mit einer lichten
Maschenweite von 0,42 mm (40 mesh screen). Anschließend wur
den 100 g Nifedipin durch das Sieb mit der lichten Maschen
weite von 0,42 mm gesiebt, 25 g Hydroxypropyl-methylcellulose
und schließlich 10 g Kaliumchlorid jeweils ebenfalls durch
das Sieb gesiebt. Anschließend wurden die gesiebten Bestand
teile in die Schale eines Labormischers gegeben und 15 bis
20 min trocken vermischt, um ein homogenes Gemisch zu er
halten. Dann wurde eine Granulierflüssigkeit hergestellt aus
250 ml Ethanol und 250 ml Isopropyl-alkohol und diese
Flüssigkeit in die Mischschale gegeben, dabei wurden zu
nächst 50 ml unter konstantem Rühren in die Schale gesprüht
und dann 350 ml der Granulierflüssigkeit langsam zugegeben
und die nasse Masse weitere 15 bis 20 min gerührt. Das nasse
Granulat wurde dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschen
weite von 1,19 mm (16 mesh) gegeben und 24 h bei Raumtem
peratur getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch
ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm ge
siebt. Anschließend wurden 10 g Magnesiumstearat zu dem
trockenen Granulat gegeben und die Bestandteile in einer
Standardmühle mit 2 Kugeln (Walzen) 20 bis 30 min gemischt.
Anschließend wurde ein zweites osmotisches Mittel folgender
maßen hergestellt: Zunächst wurden 170 g Polyethylenoxid mit
einem Molekulargewicht von 5 000 000 durch ein Sieb mit
einer lichten Maschenweite von 0,42 mm gegeben und an
schließend 72,5 g Natriumchlorid durch das gleiche Sieb und
die Bestandteile in eine Mischerschale eingebracht und 10
bis 15 min gemischt. Dann wurde eine Granulierflüssigkeit, die
hergestellt worden war durch Vermischen von 350 ml Methanol
und 150 ml Isopropanol, hergestellt und in 2 Stufen in die
Mischerschale gegeben. Zunächst wurden 50 ml der Granulier
flüssigkeit unter konstantem Rühren in die Schale gesprüht
und anschließend 350 ml langsam zugegeben und das nasse
Gemisch 15 bis 20 min homogen vermischt. Das nasse Gemisch
wurde dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von
1,19 mm gegeben, auf einen Träger aus korrosionsbeständigem
Stahl augebreitet und bei Raumtemperatur von 22,5°C 24 h
getrocknet. Das getrocknete Gemisch wurde durch ein
Sieb von 1,19 mm gegeben und mit 5 g Magnesiumstearat in
einer üblichen Mühle mit 2 Kugeln (Walzen) 20 bis 30 min
vermischt.
Es wurde eine Anzahl von Arzneimittelkernen hergestellt durch
Verpressen der beiden Mittel auf einer Manesty Schicht
presse. Das Arzneimittel enthaltende Mittel wurde in die Höh
lung der Presse gegeben und zu einer festen Schicht ver
preßt. Dann wurde das zweite osmotische Mittel über die ge
preßte Schicht in die Höhlung gegeben und zu einer festen
Schicht unter Bildung eines Arzneimittelkernes mit zwei
Schichten verpreßt.
Die Arzneimittelkerne wurden anschließend mit einem eine
semipermeable Wand bildenden Mittel, enthaltend 95 g Cellulose-acetat
mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 5 g Polyethylen-glykol
4000 in einem Lösungsmittel aus 1960 ml
Methylenchlorid und 820 ml Methanol überzogen. Die Arznei
mittelkerne wurden mit dem die semipermeable Wand bilden
den Mittel überzogen, bis die Wand den Arzneimittelkern um
gab. Es wurde eine Wurster-Verwirbelungsvorrichtung ange
wandt, um die semipermeable Wand herzustellen. Die über
zogenen Kerne wurden dann auf einem Träger ausgebreitet und
das Lösungsmittel in einem Ofen mit Umluft 65 h bei 50°C
entfernt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde mit Hil
fe eines Laserstrahls ein Durchgang von 0,26 mm durch die
semipermeable Wand gebohrt, der das Äußere der osmotischen
Vorrichtung mit dem das Arzneimittel enthaltenden Mittel
verband. Die osmotische Vorrichtung wog 262 g und ent
hielt 30 mg Arzneimittel in dem ersten Mittel, das 150 mg
wog, das zweite Mittel wog 75 mg und die semipermeable Wand
37 mg. Das erste osmotische Mittel der osmotischen Vorrich
tung enthielt 30 mg Nifedipin,106 mg Polyethylenoxid, 3 mg
Kaliumchlorid, 7,5 mg Hydroxypropyl-methylcellulose und 3 mg
Magnesiumstearat. Das zweite osmotische Mittel enthielt 51 mg
Polyethylenoxid, 22 mg Natriumchlorid und 1,5 mg Magnesium
stearat. Die Vorrichtung besaß einen Durchmesser von 8 mm,
eine Oberfläche von 1,8 cm² und die semipermeable Wand war
0,17 mm dick. Die Gesamtmenge an freigesetzem Arzenimittel
ist in Fig. 9 angegeben.
Es wurden osmotische Abgabesysteme hergestellt mit einem
ersten Mittel, enthaltend 25 bis 100 mg Nifedipin, 100
bis 325 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von
200 000, 2 bis 10 mg Kaliumchlorid, 5 bis 30 mg Hydroxy
propyl-methylcellulose und 2 bis 10 mg Magnesiumstearat, und
einem zweiten Mittel, enthaltend 30 bis 175 mg Polyethylen
oxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000, 20 bis 75 mg
Natriumchlorid und 1 bis 5 mg Magnesiumstearat. Das Ver
fahren des Beispiels 1 wurde zur Herstellung von osmotischen
Vorrichtungen der folgenden Zusammensetzung angewandt: a) eine
osmotische Vorrichtung mit einem ersten Mittel, enthaltend
60 mg Nifedipin, 212 mg Polyethylenoxid, 6 mg Kaliumchlorid,
15 mg Hydroxypropyl-methylcellulose und 6 mg Magnesium
stearat und einem zweiten Mittel, enthaltend 102 mg Poly
ethylenoxid, 44 mg Natriumchlorid und 3 mg Magnesiumstearat
und b) eine osmotische Vorrichtung mit einem ersten Mittel,
enthaltend 90 mg Nifedipin, 318 mg Polyethylenoxid, 9 mg
Kaliumchlorid, 22,5 mg Hydroxypropyl-methylcellulose und
9 mg Magnesiumstearat und einem zweiten Mittel, enthaltend
102 mg Polyethylenoxid, 66 mg Natriumchlorid und 4,5 mg
Magnesiumstearat. Bei einer Ausführungsform enthielt die un
ter a) und b) beschriebene osmotische Vorrichtung zusätz
lich einen "Stoß" überzug über der äußeren semipermeablen
Wand. Dieser "Stoß" überzug enthielt 30 mg Nifedipin und Hy
droxypropyl-methylcelluslose. Bei der Anwendung in der flüs
sigen Umgebung führt der Stoßüberzug zu einer sofortigen Ab
gabe von Arzneimittel zur schnellen Therapie.
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt mit allen
Bedingungen wie oben beschrieben mit der Ausnahme, daß der
Wirkstoff in der Kammer ersetzt wurde durch eine Substanz,
ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus β-Blockern, entzün
dungshemmenden Mitteln, Analgetica, Sympathomimetica, Anti
parkinsonmitteln und diuretischen Mitteln.
Eine osmotische therapeutische Vorrichtung zur geregelten
und kontinuierlichen Abgabe des Calciumantagonisten Verapa
mil wurde folgendermaßen hergestellt: 90 mg Verapamil, 50 mg
Natriumcarboxyvinyl-Polymer mit einem Molekulargewicht von
200 000, 3 mg Natriumchlorid,
7,5 mg Hydroxypropyl-methylcellulose und 3 mg Magnesium
stearat wurden wie in Beispiel 1 beschrieben gründlich ver
mischt und in einer Manesty Presse mit einem 7,9 mm (5/16
inch) Stempel unter Anwendung eines Druckes von 1,5 t ver
preßt, um eine Schicht des arzneimittelhaltigen Mittels zu
erhalten. Anschließend wurden 51 mg des Carboxyvinyl-Polymers
mit Molekulargewicht 3 000 000,
22 mg Natriumchlorid und 2 mg Magnesiumstearat gründ
lich vermischt und ebenfalls in die Manesty Presse gegeben
und unter Bildung einer Schicht eines ausdehnungsfähigen
osmotischen Mittels, die mit der Schicht des osmotischen
arzneimittelhaltigen Mittels in Berührung steht, verpreßt.
Anschließend wurde eine semipermeable Wand hergestellt durch
Vermischen von 170 mg Cellulose-acetat mit einem Acetylge
halt von 39,8% und 900 ml Methylenchlorid und 400 ml Metha
nol und Überziehen des die zweischichtige Kammer bildenden
Körpers durch Aufsprühen in einer Verwirbelungsvorrichtung,
bis eine 130 µm (5,1 mil) dicke semipermeable Wand die Kam
mer umgab. Die überzogene Vorrichtung wurde 72 h bei 50°C
getrocknet und dann mit Hilfe eines Laserstrahls ein 203 µm
großer Durchgang durch die semipermeable Wand gebohrt, der
die den Wirkstoff enthaltende Schicht mit dem Äußeren der
Vorrichtung verbindet, um das Arzneimittel über eine län
gere Zeit abzugeben.
Das Verfahren des Beispiels 3 wurde wiederholt, wobei alle
Bedingungen wie beschrieben eingehalten wurden mit der Aus
nahme, daß das Arzneimittel in der osmotischen Vorrichtung
Fendilin, Diazoxid, Prenylamin oder Diltiazen ist.
Eine osmotische therapeutische Vorrichtung zur Abgabe des
Wirkstoffs Natriumdiclofenac als entzündungshemmendes Mittel
wurde hergestellt, indem zunächst in einer Manesty Presse
ein osmotisches wirkstoffhaltiges Mittel, enthaltend 75 mg
Natriumdiclofenac, 300 mg Sorbit, 30 mg Natriumbicarbonat,
26 mg Pectin, 10 mg Polyvinylpyrrolidon und 5 mg Stearin
säure, in einer Höhlung zu einer festen Schicht verpreßt wurde.
Anschließend wurde in die Höhlung ein zweites und eine stär
kere Kraft entwickelndes Mittel, enthaltend 122 mg Pectin
mit einem Molekulargewicht von 90 000 bis 130 000, 32 mg
Mannit, 20 mg Polyvinylpyrrolidon und 2 mg Magnesiumstearat,
gegeben und unter Bildung einer zweiten Schicht, die mit
der ersten Schicht in Berührung stand, verpreßt. Die zweite
Schicht besaß eine Dichte von 1,28 g/cm² und eine Scorehärte
von mehr als 12 kg. Anschließend wurde der zweischichtige
Kern mit einer semipermeablen Wand umgeben, enthaltend 85 g
Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 15 g
Polyethylen-glykol 4000, 3 Gew.-% Feststoff in einem die
Wand bildenden Lösungsmittel aus 1960 ml Methylenchlorid und
819 ml Methanol. Die überzogene Vorrichtung wurde 72 h bei
50°C getrocknet und anschließend mit Hilfe eines Laserstrahls
ein Durchgang von 0,26 mm Durchmesser durch die Wand ge
bohrt. Die semipermeable Wand war 0,1 mm dick und die Vor
richtung besaß eine Oberfläche von 3,3 cm² und ergab eine
mittlere Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel von
5,6 mg/h über einen Zeitraum von 12 h. Die abgegebene Ge
samtmenge ist in Fig. 10 angegeben. Die kleinen senkrechten
Striche zeigen die minimale und maximale Arzneimittelabgabe
für 5 untersuchte Systeme zum jeweiligen Zeitpunkt.
Das Verfahren des Beispiels 5 wurde wiederholt zur Herstel
lung einer osmotischen Vorrichtung, in der die Kammer ein Ge
misch von osmotischen Polymeren enthält. Die Kammer enthielt
312 g eines ersten Mittels, bestehend aus 48% Natriumdiclo
fenac Wirkstoff, 38% Polyethylenoxid als osmotisches Polymer
mit einem Molekulargewicht von 200 000, 10% Polyethylen
glykol als osmotisches Polymer mit einem Molekulargewicht von
20 000, 2% Natriumchlorid und 2% Magnesiumstearat und
150 mg eines zweiten Mittels, bestehend aus 93% Polyethylen
oxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000, 5% Natrium
chlorid und 2% Magnesiumstearat.
In diesem Beispiel wird die Zunahme des osmotischen Drucks
für eine Anzahl von Mitteln, umfassend ein osmotisches
Agens und ein osmotisches Polymer, gezeigt, um die Vorteile
der erfindungsgemäßen Vorrichtung bei der Anwendung zu
demonstrieren. Die Messungen wurden durchgeführt durch Mes
sung der Menge Wasser, die über eine semipermeable Wand
eines Beutels, enthaltend ein osmotisches Agens oder ein
osmotisches Polymer oder ein Mittel, umfassend ein osmoti
sches Agens und ein osmotisches Polymer, eingesaugt wird.
Die semipermeable Wand des Beutels bestand aus Cellulose
acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%. Die Messungen
wurden durchgeführt durch Wiegen der trockenen Bestandtei
le des semipermeablen Beutels und anschließendes Wiegen
des außen abgetrockneten semipermeablen Beutels, nachdem dieser ver
schiedene Zeiten in ein Wasserbad von 37°C getaucht wor
den war. Die Gewichtszunahme beruht auf dem Einsaugen von
Wasser über die semipermeable Wand, das hervorgerufen wird
durch den osmotischen Druckgradienten über die Wand. Die
osmotischen Druckkurven sind in Fig. 11 angegeben. In die
ser Figur gibt die Kurve mit den Dreiecken den osmotischen
Druck für Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von
5 000 000 an, die Kurve mit den Kreisen beschreibt den os
motischen Druck für ein Mittel, enthaltend Polyethylenoxid
mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 und Natriumchlorid,
wobei die Bestandteile in dem Mittel im Verhältnis von
9,5 Teilen osmotischem Polymer und 0,5 Teilen osmotischem
Agens vorhanden sind, die Kurve mit den Quadraten be
trifft ein Mittel, enthaltend das gleiche osmotische Poly
mer und osmotische Agens im Verhältnis von 9 Teilen osmo
tischem Polymer zu 1 Teil osmotischem Agens, die Kurve mit
den Sechsecken bezeichnet das gleiche Mittel, enthaltend das
osmotische Polymer und osmotische Agens im Verhältnis von
8 : 2 Teilen und die gestrichelte Linie bezieht sich auf das
osmotische Agens Natriumchlorid. Die mathematischen Be
rechnungen wurden durchgeführt unter Verwendung der Formel
dw/dt=A (KΔπ)/h, wobei dw/dt die Geschwindigkeit ist, mit
der Wasser eingesaugt wird, A der Bereich der semipermeablen
Wand und K der Permeablilitätskoeffizient ist. Ebenfalls in
Fig. 11 ist W H/W p die eingesaugte Wassermenge dividiert
durch das Gewicht von osmotischem Polymer plus osmotischem
Agens.
Eine osmotische therapeutische Vorrichtung zur Abgabe von
Natrium-diclofenac wurde hergestellt durch Sieben eines Mit
tels, enthaltend 49% Natrium-diclofenac, 44% Polyethylen
oxid mit einem Molekulargewicht von 100 000, 2% Natrium
chlorid und 3% Hydroxypropyl-methylcellulose, durch ein
Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm und an
schließendes Vermischen des Mittels mit einem Alkohollö
sungsmittel im Verhältnis von 75 ml Lösungsmittel: 100 g
Granulierungsmasse. Das nasse Granulat wurde durch ein Sieb
mit einer lichten Maschenweiste von 1,19 mm gegeben, bei
Raumtemperatur 48 h unter Vakuum getrocknet, erneut durch
ein Sieb von 1,19 mm gesiebt und mit 2% Magnesiumstearat,
das durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,18 mm
gesiebt war, vermischt. Das Mittel wurde wie oben verpreßt.
Anschließend wurde ein Mittel, enthaltend 73,9% Pectin mit
einem Molekulargewicht von 90 000 bis 130 000, 5,8% mikro
kristalline Cellulose, 5,8% Polyvinylpyrrolidon, 14,3%
Natriumchlorid und 2% Saccharose durch ein Sieb mit einer
lichten Maschenweite von 0,42 mm gesiebt, mit einem organi
schen Lösungsmittel im Verhältnis 100 ml Lösungsmittel auf
100 g Granulierungsmasse 25 min vermischt, durch ein Sieb
mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm gesiebt, 48 h
bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet und erneut durch
das Sieb von 1,19 mm gesiebt und mit 2% Magnesiumstearat
vermischt und dann auf die im vorigen Absatz beschriebene
verpreßte Schicht aufgepreßt. Der Arneimittelkern aus 2
Schichten wurde überzogen durch Eintauchen in ein die Wand
bildendes Mittel, enthaltend 80% Cellulose-acetat mit
einem Acetylgehalt von 39,8%, 10% Polyethylen-glykol 4000
und 10% Hydroxypropyl-methylcellulose. Ein Durchgang wurde
durch die Wand gebohrt, der das arzneimittelhaltige Mittel
mit dem Äußeren der Vorrichtung verbindet. Der Durchgang
besitzt einen Durchmesser von 0,38 mm. Das Profil der theo
retischen Gesamtfreisetzungsmenge für die Vorrichtung ist
in Fig. 12 angegeben. Fig. 13 zeigt die theoretische Abgabe
geschwindigkeit in mg/h für die osmotische Vorrichtung.
Das Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt, wobei alle
Bedingungen wie beschrieben waren mit der Ausnahme, daß das
osmotische Polymer in dem das Arzneimittel enthaltenden
Mittel Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer mit
einem Molekulargewicht von etwa 12 500 war.
Eine osmotische Vorrichtung wird unter Anwendung der oben
beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Vorrichtung dieses
Beispiels umfaßte ein einziges Mittel, enthaltend 50%
Natriumdiclofenac, 46% Polyethylenoxid mit einem Moleku
largewicht von 100 000, 2% Natriumchlorid und 2% Magnesium
stearat. Die Vorrichtung besaß eine semipermeable Wand,
enthaltend 90% Cellulose-acetat mit 39,8% Acetylgruppen
und 10% Polyethylen-glykol 4000. Die von dieser Vorrich
tung, die nur ein Mittel enthält, abgegebene Gesamtmenge,
beträgt 40% derjenigen, die aus einer Vorrichtung, enthal
tend zwei Mittel, abgegeben wird. Die abgegebene Gesamt
menge ist in Fig. 14 angegeben.
Die kumulative Freisetzung von Diclofenac-natrium in vivo
und in vitro wurde für eine osmotische Vorrichtung gemes
sen, umfassend ein erstes osmotisches Mittel, enthaltend
75 mg Diclofenac-natrium, 67 mg Polyethylenoxid mit einem
Molekulargewicht von 100 000, 3,0 mg Natriumchlorid, 4,5 mg
Hydroxypropyl-methylcellulose und 3,0 mg Magnesiumstearat,
ein zweites osmotisches Mittel, das sich von dem Abgabe-
Durchgang entfernt befand, enthaltend 51 mg Polyethylen
oxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000, 22,5 mg
Natriumchlorid und 1,5 mg Magnesiumstearat und umgeben von
einer semipermeablen Wand, enthaltend 90% Cellulose-acetat
mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 10% Polyethylenglykol
4000, wobei die in vivo Messungen an Laborhunden durchge
führt wurden. Die zu verschiedenen Zeiten in vivo freige
setzten Arzneimittelmengen wurden bestimmt durch Verab
reichung einer Reihe von Vorrichtungen an das Tier und Mes
sung der von der entsprechenden Vorrichtung nach der ent
sprechenden Verweilzeit abgegebenen Menge. Die Ergebnisse
sind in Fig. 15 angegeben, wobei die Kreise mit den Strichen
die mittlere kumulative in vitro Abgabe und die Dreiecke
mit den Strichen die mittlere kumulative in vivo Abgabe an
geben.
Die mittlere kumulative Freisetzung in vivo und in vitro
für eine Vorrichtung, enthaltend Nifedipin, wurde, wie unmittel
bar oben beschrieben, gemessen. Die osmotische Vorrichtung
umfaßte ein Mittel, das an den Durchgang angrenzte, enthal
tend 30 mg Nifedipin, 106,5 mg Polyethylenoxid mit einem
Molekulargewicht von 200 000, 3 mg Kaliumchlorid, 7,5 mg
Hydroxypropyl-methylcellulose und 3 mg Magnesiumstearat,
ein Mittel, das sich von dem Durchgang entfernt befand, ent
haltend 52 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von
5 000 000, 22 mg Natriumchlorid und 1,5 mg Magnesiumstearat,
und eine semipermeable Wand, enthaltend 95% Cellulose-acetat
mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 5% Hydroxypropyl
methylcellulose. Fig. 16 zeigt die Abgabe aus diesem System.
In Fig. 16 bedeuten die Kreise die kumulative Abgabe in vivo
und die Dreiecke die kumulative Abgabe in vitro.
Das Verfahren des Beispiels 10 wurde angewandt zur Her
stellung eines osmotischen therapeutischen Abgabesystems,
umfassend 638 mg eines ersten oder arzneimittelhaltigen
Mittels, bestehend aus 96% Cephalexin-hydrochlorid, 2%
Poviclon (Polyvinylpyrrolidon) und 2% Magnesiumstearat,
200 mg eines zweiten oder osmotischen Mittels, bestehend
aus 68,5% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von
5×10⁶, 29,5% Natriumchlorid und 2% Magnesiumstearat,
sowie eine semipermeable Wand mit einem Gewicht von 55,8 mg,
bestehend aus 80% Cellulose-acetat mit einem Acetylge
halt von 39,8%, 14% Polyethylen-glykol 4000 und 14%
Hydroxypropyl-methylcellulose und einer osmotischen Öffnung
mit einem Durchmesser von 0,039 mm. Die Vorrichtung besitzt
eine mittlere Abgabegeschwindigkeit von ungefähr 54 mg/h
über einen Zeitraum von 9 h.
Bei den neuen erfindungsgemäßen osmotischen Systemen wer
den zwei Mittel angewandt, um genaue Abgabegeschwindigkei
ten von Wirkstoffen zu erzielen, die schwierig in die An
wendungsumgebung abzugeben sind, während gleichzeitig die
Integrität und der Charakter bzw. die Form des Systems er
halten bleiben.
Claims (7)
1. Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs mit gesteuerter
Geschwindigkeit, umfassend eine zumindest teilweise für
den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit durchlässige Wand,
die eine Kammer umgibt und bildet, in der ein osmotisch wirksames
wirkstoffhaltiges Mittel enthalten ist, sowie einen
Durchgang in der Wand, der mit dem Mittel und dem Äußeren
der Vorrichtung in Verbindung steht, dadurch gekennzeichnet,
daß in der Kammer ein erstes Mittel, enthaltend
einen Wirkstoff und ein osmotisch wirksames Polymer,
und ein zweites Mittel, enthaltend ein osmotisch wirksames
Agens und ein osmotisch wirksames Polymer, vorhanden
sind.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das erste und zweite Mittel
jeweils in Form einer Schicht in der Kammer vorliegen.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß das osmotisch wirksame Polymer
in dem zweiten Mittel ein höheres Molekulargewicht
besitzt als dasjenige in dem ersten Mittel.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß die Wand ein Laminat aus
einer semipermeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht
ist.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß die Wand Polyethylen-glykol
enthält.
6. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß das osmotisch wirksame Polymer
in dem ersten und/oder zweiten Mittel Polyethylenoxid ist.
7. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß das erste Mittel zusätzlich
ein osmotisch wirksames Agens enthält.
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