DE3337880C2

DE3337880C2 -

Info

Publication number: DE3337880C2
Application number: DE3337880A
Authority: DE
Inventors: Juuro Tokio/Tokyo Jp Aoyagi; Toshiji Chofu Tokio/Tokyo Jp Ichikawa; Mikio Yamanashi Jp Koide
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1982-10-18
Filing date: 1983-10-18
Publication date: 1993-09-16
Also published as: FR2534477B1; FR2534477A1; JPS6157786B2; JPS5971760A; DE3337880A1; BE898017A

Description

Die Erfindung betrifft Konservierungsbehälter oder -gefäße für Blut bzw. Blutübertragungssets aus Polyvinylchloridharzen, die sich durch hervorragende Eigenschaften, z. B. eine Bewahrung der Funktionen von Blutbestandteilen während der Konservierung, auszeichnen.

Bekanntlich besitzt Blut Selbstschutzeigenschaften. Wenn es z. B. mit Fremdoberflächen - außer den Innenwandflächen von Blutgefäßen - in Berührung gelangt, kommt es einerseits zu einem Haftenbleiben (des Blutes) an den Fremdoberflächen, zu einer Agglutination der Thrombozyten und zu einer Gelierung des Blutplasmas (Fibrinbrückenbildung). Bei den bekannten Blutbeuteln agglutinieren die im Blut befindlichen Thrombozyten an der Kunststoffoberfläche, wobei die Thrombozytenagglutinationsaktivität 6 h nach der Blutabnahme auf etwa 60% und 24 h nach der Blutabnahme auf etwa 40% sinkt. Folglich besteht ein erheblicher Bedarf nach aus Kunststoff bestehenden Konservierunsgefäßen oder -behältern oder sonstigen medizinischen Gegenständen, die Blutzellen über längere Zeit hinweg zu konservieren vermögen. Diese Gefäße oder Behälter sollten so gut mit Blut verträglich sein, daß sie zur Aufnahme von Thrombozytenzubereitungen eingesetzt werden können.

Derzeit werden als einschlägige Behälter oder Gefäße bzw. sonstige medizinische Gegenstände in hohem Maße Blutbeutel aus Weichpolyvinylchloridmassen zum Einsatz gebracht. Dies ist darauf zurückzuführen, daß solche Weichpolyvinylchloridmassen und daraus gefertigte Blutbeutel hervorragende Eigenschaften, z. B. eine gute Bearbeitbarkeit und Biegsamkeit, eine geringe Durchlässigkeit für Wasserdampf und eine hohe Hitzebeständigkeit, aufweisen.

Der aus Weichpolyvinylchlorid gefertigte Behälter enthält als Plastifizierungsmittel 30-60% Phthalsäureester, z. B. Di-2-ethylhexylphthalat (im folgenden als "DOP" bezeichnet). Es ist jedoch bekannt, daß der in hohem Maße wanderungsfreudige Phthalsäureester im Blutplasma in Lösung geht, wenn beispielsweise die Weichpolyvinylchloridmasse den das Blutplasma aufnehmenden Blutkonservierungsbehälter bildet. Aus "Nihon Yuketsu Gakkaishi" (Journal of the Blood Transfusion Society of Japan), 28, 282 (1982) ist es bekannt, daß es zu einer Verminderung der Koagulierbarkeit, die eine Funktion der Thrombozyten darstellt, kommt, wenn Phthalsäureester in Thrombozytenkonzentrat enthaltendem Plasma in Lösung gehen.

Aus der JP-1 36 773 (J5 7062-241) sind Biphenyltetracarbonsäureester bekannt, die als Weichmacher für PVC Verwendung finden. Derartig "weichgemachte" PVC-Sorten können zu Formlingen verarbeitet werden, die eine verbesserte Kriechstrombeständigkeit aufweisen.

Andererseits wurden auch bereits als nicht-wanderungsfreudige Plastifizierungsmittel Polyesterplastifizierungsmittel zum Einsatz gebracht. Es ist jedoch bekannt, daß die im Prinzip aus aliphatischen Estern bestehenden Polyesterplastifizierungsmittel in der Regel den Phthalsäureestern, die eine Phenylgruppe als Skelett enthalten, in der Wasserbeständigkeit und Hydrolysierbarkeit unterlegen sind.

Der Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, neue und mit Blut gut verträgliche Blutkonservierungsbehälter, Blutübertragungssets, Blutkonservengefäße, Katheter und Blutschläuche bzw. -kreisläufe, bei denen eine Wanderung des Plastifizierungsmittels zumindest weitestgehend ausgeschlossen ist und die eine hohe Wasserbeständigkeit aufweisen, zu entwickeln.

Gegenstand der Erfindung sind somit Konservierungsbehälter oder -gefäße für Blut bzw. Blutübertragungssets, die aus einer Harzmasse aus einem Polyvinylchloridharz und einem Biphenyltetracarbonsäuretetraester der allgemeinen Formel

worin R für eine aliphatische, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, hergestellt sind.

Die erfindungsgemäßen Konservierungsbehälter oder -gefäße für Blut bzw. Blutübertragungssets sind aus Harzmassen hergestellt, die jeweils bezogen auf 100 Gew.-Teile Polyvinylchloridharz, 20-120, vorzugsweise 30-100 Gew.-Teile mindestens eines Biphenyltetracarbonsäuretetraesters der allgemeinen Formel (I) enthalten.

In der allgemeinen Formel (I) steht R jeweils für eine (gesättigte) aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit zweckmäßigerweise 4-12, vorzugsweise 8-12 Kohlenstoffatomen. Die verschiedenen Reste R können gleich oder verschieden sein.

Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform enthalten die medizinischen Gegenstände als Biphenyltetracarbonsäuretetraester einen 3,3′,4,4′-Biphenyltetracarbonsäuretetraester der allgemeinen Formel

worin R die angegebene Bedeutung besitzt.

Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen medizinischen Gegenstände als Biphenyltetracarbonsäuretetraester einen 2,3,3′,4′- Biphenyltetracarbonsäuretetraester der allgemeinen Formel

worin R die angegebene Bedeutung besitzt.

Vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Konservierungsbehälter oder -gefäße für Blut bzw. Blutübertragungssets sind Katheter, Infusionssets für wäßrige Infusionen, Fluidumübertragungssets oder Blutschläuche bzw. -kreisläufe.

Die Erfindung wird anhand der Zeichnung näher erläutert.

Zur Zubereitung einer zur Herstellung der erfindungsgemäßen Konservierungsbehälter oder -gefäße für Blut bzw. Blutübertragungssets geeigneten Harzmasse verwendbare Polyvinylchloridharze bestehen aus Vinylchloridhomopolymerisaten, Polyvinylidenchlorid und Mischpolymerisaten (von Vinylchlorid) mit sonstigen Comonomeren, wobei die Mischpolymerisate allgemein mindestens 50, zweckmäßigerweise mindestens 60, und vorzugsweise mindestens 90 Gew.-% Vinylchlorideinheiten enthalten. Der durchschnittliche Polymerisationsgrad reicht von 700-3000, vorzugsweise von 1000-2700. In den Mischpolymerisaten mit Vinylchlorid mischpolymerisierte Comonomere sind beispielsweise Vinylidenchlorid, Ethylen, Propylen, Vinylacetat, Vinylbromid, Vinylfluorid, Styrol, Vinyltoluol, Vinylpyridin, Acrylsäure, Alkylacrylate, z. B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder 2-Ethylhexylacrylate, Methacrylsäure, Alkylmethacrylate, z. B. Methyl-, Ethyl- oder 2-Ethylhexylmethacrylate, Acrylnitril und Methacrylnitril. Dem Vinylchloridharz kann auch ein Styrol/Acrylnitril- oder Styrol/Methacrylnitril- Mischpolymerisat einverleibt sein.

Unter die allgemeine Formel (I) fallen beispielsweise 3,3′,4,4′-Biphenyltetracarbonsäuretetraester der allgemeinen Formel (II) und 2,3,3′,4′-Biphenyltetracarbonsäuretetraester der allgemeinen Formel (III).

Beispiele für 3,3′,4,4′-Biphenyltetracarbonsäuretetraester der allgemeinen Formel (II) sind Tetra-(n-octyl)-, Tetra-(2-ethylhexyl)-, Tetra-(2-methylheptyl)-, Tetra- (n-nonyl)-, Tetra-(n-decyl)-, Tetra-(n-undecyl)-, Tetra- (n-dodecyl)-, Tetra-(n-tetradecyl)-, Tetra-(n-pentadecyl-, Tetra-(n-hexadecyl)-, Tetra-(n-heptadecyl)- und Tetra- (n-octadecyl)-3,3′,4,4′-biphenyltetracarboxylate.

Beispiele für 2,3,3′,4′-Biphenyltetracarbonsäuretetraester der allgemeinen Formel (III) sind Tetra-(n-octyl)-, Tetra-(2-ethylhexyl)-, Tetra-(2-methylheptyl)-, Tetra- (n-nonyl)-, Tetra-(n-decyl)-, Tetra-(n-undecyl)-, Tetra- (n-dodecyl)-, Tetra-(n-tridecyl)-, Tetra-(n-tetradecyl)-, Tetra-(n-pentadecyl)-, Tetra-(n-hexadecyl)-, Tetra-(n- heptadecyl)- und Tetra-(n-octadecyl)-2,3,3′,4′-biphenyltetracarboxylate.

Die Biphenyltetracarbonsäuretetraester der allgemeinen Formel (I) sind bekannte Verbindungen (vgl. JP-OS 62 241/1982). Von diesen Tetraestern heißt es in der angegebenen Literaturstelle, daß sie in hohem Maße als Plastifizierungsmittel für thermoplastische Harze oder Modifizierungsmittel für wärmehärtbare Harze zu wirken vermögen. In der genannten Literaturstelle findet sich jedoch keinerlei Hinweis darauf, daß sich die Tetraester der allgemeinen Formel (I) insbesondere als Weichmacher für aus Polyvinylchlorid gefertigte medizinische Gegenstände eignen.

Bei der Herstellung der Tetraester der allgemeinen Formel (I) wird eine Biphenyltetracarbonsäure oder ein Dianhydrid derselben in einem organischen Lösungsmittel, z. B. p-Xylol, o-Xylol, einem Xylolgemisch, Benzol, Toluol, Cyclohexan oder n-Heptan, oder in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Titantetraabutoxid, einer organischen Sulfonsäure, z. b. p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder eines Phosphorsäureesters, bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von 170-250°C während 5 bis 100 h mit einem geeigneten aliphatischen Alkohol umgesetzt.

Die aus einem Polyvinylchloridharz und einem Plastifizierungsmittel der beschriebenen Art bestehenden Harzmassen können als Stabilisator eine Metallseife, z. B. Zinkstearat, enthalten.

Gegebenenfalls können der Harzmasse auch noch epoxydierte Pflanzenöle, z. B. epoxydiertes Sojabohnenöl oder epoxydiertes Leinsaatöl, Gleit- oder Schmiermittel und Antioxidantien einverleibt werden.

Die Konservierungsbehälter oder -gefäße für Blut bzw. Blutübertragungssets gemäß der Erfindung erhält man durch Schmelzkneten einer Harzmasse der beschriebenen Art nach einem üblichen Verfahren und Ausformen der durchgekneteten Masse mit Hilfe einer Spritzguß- oder Strangpreßvorrichtung.

Im folgenden werden die Konservierungsbehälter oder -gefäße für Blut bzw. Blutübertragungssets gemäß der Erfindung anhand des in der Zeichnung dargestellten Blutsammelbeutels näher erläutert.

Der Blutbeutel 3 aus Polyvinylchlorid ist mit mehreren Auslässen 1 mit jeweils einem Abziehstreifen und einem Auslaß 2 versehen. An seinem Umfangsteil ist er durch Hochfrequenzerhitzung oder sonstige Erhitzungsmaßnahmen heißgesiegelt. Mit einem Innenraum 5 des Blutsammelbeutels 3 ist ein Blutsammelschlauch 6 aus Polyvinylchlorid verbunden. Im Innenraum des Blutsammelbeutels 3 befindet sich eine ACD-A-Lösung mit beispielsweise 2,20 g Natriumcitrat, 0,80 g Zitronensäure und 2,20 g Glukose in 100 ml wäßriger Lösung oder eine CPD-Lösung mit beispielsweise 206 mg Zitronensäure, 1,66 g Natriumcitrat, 140 mg Dinatriumhydrogenphosphat und 1,46 g Dextrose in 100 ml wäßriger Lösung. Am oberen Ende des Blutsammelschlauchs 6 ist eine Blutsammelnadel 7 vorgesehen. Diese ist in der Regel mit einer Kappe 8 abgedeckt.

An den Blutbeutel 3 können auch Nebenbeutel 13 und 21 angeschlossen sein. Der erste Nebenbeutel 13 besteht aus einer am Umfangsteil 10 hitzeversiegelten Polyvinylchloridfolie und ist mit Auslässen 9 mit jeweils einem Abziehstreifen versehen. Sein Innenraum 11 ist über einen Sammelschlauch 12 aus Polyvinylchlorid und über eine Rohrverzweigung 14 mit dem Anschlußschlauch 16 verbunden. Letzterer ist über eine obere Verbindungsnadel 15 mit dem Auslaß 2 an den Blutbeutel 3 angeschlossen.

Auch der Nebenbeutel 21 besteht aus einer an seinem Umfangsteil hitzeversiegelten Polyvinylchloridfolie und ist mit Auslässen 17 mit jeweils einem Abziehstreifen versehen. Sein Innenraum 19 ist über einen Anschlußschlauch 20 und die Rohrverbindung 14 mit den Anschlußschläuchen 12 und 16 verbunden.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen der zur Herstellung der erfindungsgemäßen Konservierungsbehälter oder -gefäße für Blut bzw. Blutübertragungssets verwendeten Harzmasse sind Blutübertragungssysteme, wäßrige Infusionssysteme, Katheter, Blutkreisläufe, Dialyseschläuche und dergleichen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

Ein 1 l fassender Dreihalskolben wird mit 88,2 g (0,3 Mol) 3,3′,4,4′-Biphenyltetracarbonsäureanhydrid, 625 g (4,8 Mole) 2-Ethylhexanol, 1,98 g Aluminiumoxid und 0,2 g Natriumhydroxid beschickt, worauf der Kolbeninhalt 4 h lang bei einer Reaktionstemperatur von 180° bis 200°C reagieren gelassen wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert, um überschüssiges 2-Ethylhexanol abzutreiben. Danach wird der Destillationsrückstand mit einer verdünnten wäßrigen Alkalilösung und dann mit Wasser gewaschen und schließlich erneut unter vermindertem Druck destilliert, wobei 242,9 g Tetra-(2-ethylhexyl)- 3,3′,4,4′-Biphenyltetracarboxylat erhalten werden. Der Ester besitzt einen Brechungsindex von 1,493, ein spezifisches Gewicht d²⁰ von 0,988 und einen Veresterungsgrad von 276.

Danach wird eine aus 50 Gewichtsteilen des in der geschilderten Weise zubereiteten Plastifizierungsmittels, Polyvinylchlorid eines Polymerisationsgrades von 1100, drei Teilen eines epoxidierten Sojabohnenöls und einem Gewichtsteil Kalziumstearat und Zinkstearat bestehende Polyvinylchloridmasse mittels einer Doppelwalzen-Walzvorrichtung bei einer Temperatur von 150°C gründlich durchgeknetet und zu einer 0,5 mm starken Folie ausgewalzt.

Die Folie besitzt einen 100%-Modul von 5 kg/cm². Teststücke der Folie werden eine gegebene Zeit lang in verschiedene Flüssigkeiten eingetaucht und dann 10 h lang bei einer Temperatur von 70°C getrocknet, um die Gewichtsänderung vor und nach dem Eintauchen, (d. h. das Gewicht des in Lösung gegangenen Plastifizierungsmittels) zu ermitteln. Die Ergebnisse finden sich in der später folgenden Tabelle I.

Darüber hinaus werden die Prüflinge 120 h lang bei einer Temperatur von 100°C getrocknet. Der hierbei durch Verdampfung erfolgte Gewichtsverlust beträgt 0,03 Gew.-%.

Schließlich wird entsprechend der Testmethode B-302-318 der japanischen Pharmacopoe (Lösungstest für Kunststoffbehälter für wäßrige Infusionslösungen) ein Lösungstest durchgeführt. Die hierbei erreichten Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt. Die Ergebnisse von Tests bezüglich physikochemischer Eigenschaften sind in Tabelle IV zusammengestellt.

Beispiel 2

Zur Herstellung einer 0,4 mm dicken Folie wird eine Harzmasse aus 50 Gewichtsteilen Tetra-(n-dodecyl)- 3,3′,4,4′-biphenyltetracarboxylat (entsprechend Beispiel 1 hergestellt), Polyvinylchlorid eines Polymerisationsgrades von 1700, drei Gewichtsteilen eines epoxidierten Sojabohnenöls und einem Teil Kalziumstearat und Zinkstearat mit Hilfe einer Doppelwalzen-Walzvorrichtung bei einer Temperatur von 150°C gründlich durchgeknetet und ausgeformt.

Die erhaltene Folie wird entsprechend Beispiel 1 getestet. Die Gewichtsänderungen sind in Tabelle I angegeben. Der Gewichtsverlust durch Verdampfung beträgt 0,04 Gew.-%. Die Ergebnisse des Lösungstests, die Toxizitätsergebnisse und die Ergebnisse physikochemischer Tests sind in den Tabellen II bis IV angegeben.

Beispiel 3

Zur Herstellung einer 0,4 mm dicken Folie wird eine Harzmasse aus 50 Gewichtsteilen Tetra-(2-ethylhexyl)- 2,3,3′,4′-biphenyltetracarboxylat (entsprechend Beispiel 1 hergestellt), Polyvinylchlorid eines Polymerisationsgrades von 1300, drei Gewichtsteilen eines epoxidierten Sojabohnenöls und einem Gewichtsteil Kalziumstearat und Zinkstearat mittels einer Doppelwalzen-Walzvorrichtung gründlich durchgeknetet und ausgeformt.

Die erhaltene Folie wird den in Beispiel 1 beschriebenen Tests unterworfen. Die Gewichtsänderungen sind in Tabelle I angegeben. Der Gewichtsverlust durch Verdampfen beträgt 0,04 Gew.-%. Die Ergebnisse der Tests hinsichtlich des Lösungsverhaltens, der Toxizität und physikochemischer Eigenschaften sind in den Tabellen II bis IV angegeben.

Beispiel 4

Zur Herstellung einer Folie einer Stärke von 0,4 mm wird eine Harzmasse aus 50 Gewichtsteilen Tetra-(n-dodecyl)- 2,3,3′,4′-biphenyltetracarboxylat, Polyvinylchlorid eines Polymerisationsgrades von 1100, drei Gewichtsteilen eines epoxidierten Sojabohnenöls und einem Gewichtsteil Kalziumstearat und Zinkstearat mittels einer Doppelwalzen-Walzvorrichtung bei einer Temperatur von 150°C gründlich durchgeknetet und ausgeformt.

Die Folie wird entsprechend Beispiel 1 getestet. Die Gewichtsänderungen sind in Tabelle I angegeben. Der Gewichtsverlust durch Verdampfung beträgt 0,2 Gew.-%. Die Ergebnisse bezüglich Lösungsverhalten, Toxizität und physikochemischer Eigenschaften sind in den Tabellen II bis IV angegeben.

Vergleichsbeispiel 1

Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch an Stelle des Tetraesters bei der Herstellung einer Folie einer Stärke von 0,4 mm als Plastifizierungsmittel Di-2-ethylhexylphthalat verwendet wird.

Die erhaltene Folie wird entsprechend Beispiel 1 getestet. Die Gewichtsänderungen sind in Tabelle I angegeben. Der Gewichtsverlust durch Verdampfung beträgt 3,7 Gew.-%. Die Ergebnisse bezüglich Lösungsverhalten, Toxizität und physikochemischer Eigenschaften sind in den Tabellen II bis IV angegeben.

Vergleichsbeispiel 2

Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch bei der Herstellung einer Folie einer Stärke von 0,04 mm an Stelle des Tetraesters als Plastifizierungsmittel Di-(2-ethylhexyl)- 2,2′-biphenyldicarboxylat verwendet wird.

Die erhaltene Folie wird entsprechend Beispiel 1 getestet. Die Gewichtsänderungen sind in Tabelle I angegeben. Der Gewichtsverlust durch Verdampfung beträgt 2,5 Gew.-%. Die Ergebnisse bezüglich Lösungsverhalten, Toxizität und physikochemischer Eigenschaften sind in den Tabellen II bis IV angegeben.

Vergleichsbeispiel 3

Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch bei der Herstellung einer 0,4 mm dicken Folie an Stelle des Tetraesters als Plastifizierungssmittel Tetra-(2-ethylhexyl)- bicyclo[2,2,2]-oct-7-en-2,3,5,6-tetracarboxylat verwendet wird.

Die erhaltene Folie wird den in Beispiel 1 geschilderten Tests unterworfen. Die Gewichtsänderungen sind in Tabelle I angegeben. Der Gewichtsverlust durch Verdampfung beträgt 4,2 Gew.-%. Die Ergebnisse der Tests bezüglich Lösungsverhalten, Toxizität und physikochemischer Eigenschaften sind in den Tabellen II bis IV angegeben.

Beispiel 5

Aus 40 Volumina venösen Humanbluts, das mit Hilfe einer Kunststoffspritze mit 6 Volumina der Lösung ACD-A gesammelt wurde, wird durch zehnminütiges Zentrifugieren mit 160 G ein thrombozytenreiches Plasma (PRP) gewonnen. Das PRP wird aseptisch in 2-ml-Portionen unterteilt und in Minibeutel aus den Folien gemäß Beispiel 1 bis 4 bzw. Vergleichsbeispiel 1 bis 3 gefüllt. In Anbetracht individuell unterschiedlicher Blutproben werden für jeden Test drei Blutproben verwendet. Es werden Tests bezüglich der Thrombozytenagglutinationsaktivität für das PRP mit den in den Beuteln bei Raumtemperatur 2,6 bzw. 24 h lang konservierten PRP-Proben durchgeführt.

Verwendete Vorrichtung: handelsübliches Aggregationsmeßgerät AUTORAM-11
Meßtemperatur: 37°C
Rührgeschwindigkeit: 1000 U/min
Reagens: Endkonzentration ADP 10^-5 M
Reagenskonzentration: PRP/Reagens=10/1

Das maximale Agglutinationsverhältnis nach der Unterteilung in einen Beutel wird als A₁ bezeichnet. Das maximale Agglutinationsverhältnis bei einer Messung nach einer bestimmten Zeit wird als A₂, A₆ oder A₂₄ bezeichnet. Nun werden die Durchschnittswerte A₂/A₁, A₆/A₁ und A₂₄/A₁ für drei Proben M(A₂/A₁), M(A₆/A₁) und M(A₂₄/A₁) miteinander verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Bei den Konservierungsbehältern oder -gefäßen für Blut bzw. Blutübertragungssets gemäß der Erfindung aus einer Harzmasse aus einem Polyvinylchloridharz und einem Biphenyltetracarbonsäuretetraester der allgemeinen Formel (I) ist im Vergleich zur Verwendung eines üblichen Plastifizierungsmittels, z. B. von Di-2-ethylhexylphthalat, die extrahierte Menge an Plastifizierungsmittel weit geringer (etwa nur 1/20), der Verdampfungsverlust beträchtlich vermindert und das Wanderungsbestreben zur Oberfläche weit geringer. Folglich erreicht man eine erhebliche Verbesserung der Reduktion der Thrombozytenagglutinationsaktivität infolge Inlösunggehens des Plastifizierungsmittels im Blutplasma bei Inberührunggelangen des medizinischen Gegenstandes mit einer Körperflüssigkeit, z. B. Blut. Insbesondere ist beim Thrombozytenagglutinationsaktivitätstest das Reduktionsverhältnis weit geringer als bei den bekannten medizinischen Gegenständen, d. h. die Konservierungsdauer läßt sich erheblich verlängern.

Bei Mitverwendung von 20 bis 120, vorzugsweise 30 bis 100 Gewichtsteilen (pro 100 Gewichtsteile Polyvinylchloridharz) an mindestens einem Biphenyltetracarbonsäuretetraester der allgemeinen Formel (I) lassen sich unter Erhaltung der geschilderten Vorteile auch akzeptable physikochemische Eigenschaften gewährleisten. Folglich lassen sich erfindungsgemäß dem Fachmann hervorragend als Konservierungsgefäße oder -behälter für Körperflüssigkeiten, z. B. Behälter oder Gefäße für Blutplasmakonserven, Katheder, Blutübertragungssets, Sets für wäßrige Infusionen und Blutkreisläufe geeignete medizinische Gegenstände an die Hand geben. Deren Vorteile kommen insbesondere dann zur Geltung, wenn sie mit Körperflüssigkeiten oder Mitteln, die dem Körper zugeführt werden, in direkte Berührung gelangen. Bei Verwendung als Kathetern oder Blutschläuche bzw. Blutkreisläufe wird selbst nach langdauerndem Gebrauch nur so wenig Plastifizierungsmittel herausgelöst, daß - anders als bei den bekannten medizinischen Gegenständen - das Weichpolyvinylchlorid nicht steif wird. Auf diese Weise lassen sich also auch sämtliche Schwierigkeiten beim Entfernen des Katheters aus dem Körper vermeiden.

Vergleichsversuch: (nachgereicht)

Um die verbesserte "Blutverträglichkeit" der erfindungsgemäßen Weichmacher gegenüber den auf dem einschlägigen Fachgebiet bislang als sicherste Weichmacher angesehenen "DOP's" zu verdeutlichen, wurde folgender Vergleichsversuch durchgeführt:

1. Wanderung der Weichmacher aus Blutbeuteln in Blutserum

5 ml Humanblutserum wurden unter sterilen Bedingungen in die Testblutbeutel (50 mm×50 mm, 46 cm² Innenfläche) aus PVC-Folien mit jeweils 70-75 Gew.-Teilen Weichmacher gefüllt. Die Beutel wurden unter den später angegebenen Bedingungen aufbewahrt, worauf die Konzentrationen an den Weichmachern im Blutserum durch Hochdruckflüssigchromatographie ermittelt wurden. Zu diesem Zweck wurden zu 1 ml Blutserum 1 ml NaOH zugegeben, worauf das Ganze gerührt wurde. Nach Zugabe von 3 ml Tetrahydrofuran zu dem jeweils erhaltenen Gemisch wurde weitergerührt und dann 5 min lang bei 2000 Umdrehungen/min zentrifugiert. 4 µl der THF-Schicht wurde in die Hochdruckflüssigchromatographie- Vorrichtung eingeführt. Die Rückgewinnungsraten von sowohl DOP als auch BPTE betrugen bei dem Verfahren 105%.

Die Meßergebnisse sind folgende:

Bedingungen bei der Hochdruckflüssigchromatographie:
Vorrichtung:
Hochdruckflüssigchromatographie-Vorrichtung des Typs TRIROTAR III der Fa. NIPPON BUNKO
Säule:	HITACHI GEL, 3053 (ODS) 4,6 mm Querschnitt×25 cm
Lösungsmittel:	Acetonitril 100%ig, 1,0 ml/min
Detektor:	UV-Monitor
Menge der eingeführten Probe:	4 µl.

2. Löslichkeit der Weichmacher im Blut

10 ml Humanblutserum wurden jeweils in 100 ml Scheidetrichter gefüllt. Auf die Blutserumschicht wurden 2 ml DOP (Dioctylphthalat) bzw. BPTE (Biphenyltetracarbonsäuretetraester) aufgetragen, worauf die Scheidetrichter etwa 66 h lang in einem Ofen bei 37°C stehengelassen wurden. Danach wurde das Blutserum der unteren Schicht abgetrennt und durch Hochdruckflüssigchromatographie auf die Konzentrationen an DOP bzw. BPTE hin untersucht. Die Ergebnisse sind folgende:

3. Toxizität der Weichmacher

Eine ethanolische Lösung von BPTE bzw. DOP wurde in einer physiologischen Kochsalzlösung mit Hilfe von Tween 80 zur Zubereitung einer Probenemulsion suspendiert. Die jeweilige Emulsion besaß folgende Zusammensetzung:

Jede Probeemulsion wurde an zehn zwischen 21 und 25 g wiegende ICR-Mäuseböcke durch die Schwanzvene in einer Dosis von 1 ml/20 g Körpergewicht (1500 mg Weichmacher pro Kilogramm Körpergewicht) verabreicht. Einen Tag nach der Verabreichung wurden die Anzahl der überlebenden Versuchstiere gezählt. Die Ergebnisse sind folgende:


Anzahl der überlebenden Versuchstiere
Emulsionsprobe 1\|10/10
Emulsionsprobe 2	7/10
Blindprobe	10/10

Der Vergleichsversuch zeigt, daß ein erfindungsgemäß einsetzbarer Weichmacher (BPTE=Biphenyltetracarbonsäuretetraester) eine Wanderungsneigung im Blutplasma von weniger als 1/100 derjenigen von DOP und eine Löslichkeit im Blut von weniger als 1/300 derjenigen von DOP aufweist und darüber hinaus weit weniger toxisch ist als DOP.

Claims

1. Konservierungsbehälter oder -gefäße für Blut bzw. Blutübertragungssets, hergestellt aus einer Harzmasse aus einem Polyvinylchloridharz und einem Biphenyltetracarbonsäuretetraester der allgemeinen Formel: worin R für eine aliphatische, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen steht.

2. Behälter oder Gefäße nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie, jeweils pro 100 Gew.-Teile Polyvinylchloridharz, 20-120 Gew.-Teile Biphenyltetracarbonsäuretetraester der allgemeinen Formel (I) enthalten.

3. Behälter oder Gefäße nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Biphenyltetracarbonsäuretetraester einen 3,3′,4,4′-Biphenyltetracarbonsäuretetraester der allgemeinen Formel oder einen 2,3,3′,4′-Biphenyltetracarbonsäuretetraester der allgemeinen Formel worin R die angegebene Bedeutung besitzt, enthalten.