DE3312399C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft biologisch aktive Peptide und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen Peptide sind Fragmente oder modifizierte Fragmente von Sauvagin, einem natürlichen Peptid, bestehend aus 40 Aminosäureresten (P. C. Montecucchi, A. Henschen, Int. J. Peptide Protein Res. 18, 113-120, 1981), und zeigt eine Reihe von interessanten pharmakologischen Aktivitäten, z. B. die Freigabe von ACTH und von β-Endorphin und die Inhibierung der Freigabe des Wachstumshormons, TSH und von Prolactin (P. C. Montecucchi et al, "Hormone receptor in Digestion and Nutrition, G. Rosselin et al. eds., Elsevier/North-Holland Biomed. Press, 1979, 101-108).
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Peptide ganz oder zum Teil das biologische Aktivitätsspektrum von Sauvagin beibehalten. Die Bedeutung dieser Entdeckung ist außerordentlich groß. Die Synthese eines Tridecapeptids oder eines kürzeren Homologs ist naturgemäß einfacher als die Synthese eines Peptids von 40 Aminosäureresten. Man erhält reinere oder leichter zu reinigende Produkte.
In der nachfolgenden Beschreibung werden die Symbole und Abkürzungen so verwendet, wie sie in der Peptidchemie üblich sind (siehe J. Biol. Chem., 1972, 247, 977-983).
Die Erfindung betrifft ein Peptid der allgemeinen Formel
X-A-Pro-Pro-Ile-Ser-B-C-Leu-D-E-F-G-W
worin bedeuten:
X ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe, eine Propionylgruppe oder eine Benzoylgruppe, eine Benzyloxycarbonyl(Z)-gruppe, eine 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, eine 4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, eine 2,4-Dichlorobenzyloxycarbonylgruppe, eine 2-Bromobenzyloxycarbonylgruppe, eine 9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe (Fmoc) oder eine 3,5-Dimethoxy-α,α′-dimethylbenzyloxycarbonylgruppe (Ddz) oder eine t-Butyloxycarbonyl (Boc)-gruppe, eine 1-Methyl-cyclobutyloxycarbonylgruppe, eine Adamantyloxycarbonylgruppe oder eine Isobornyloxycarbonylgruppe, oder eine Tritylgruppe, eine Benzylgruppe (Bzl), eine Methyl- oder Isopropylgruppe oder Pyr, Gln, Pro und 2-Oxo-L-pipecolinsäure,
A Glu, Gln oder Gly,
B Ile, Leu, Nle, Val oder Phe,
C Asn, Gln, Asp oder Glu,
D Ser, Hse und Thr und, falls die Hydrogruppe des durch D dargestellten Restes geschützt ist, als Schutzgruppe eine t-Butyl-, Trityl-, Benzyl-, 2,4-Dichlorobenzyl-, Benzyloxycarbonyl-, 2-Bromobenzyloxycarbonyl-, Tetrahydropyranyl-, t-Butyloxycarbonyl- oder eine Niedrigacylgruppe, wie Formyl-, Acetyl-, Trifluoroacetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe, vorliegt,
E Phe, Leu und Nle oder eine Valenzbindung,
F Glu, Gln und His oder eine Valenzbindung,
G Leu und Phe oder eine Valenzbindung, und
W eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel OR, NHR, NR₂ oder NH-NH-R′, worin R eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, s-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, 2,2,2-Trifluoroethyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenyl-, Benzyl- und Phenethylgruppe,
R′ ein Wasserstoffatom, eine Allyl- oder Pentylgruppe oder eine der für R in diesem Anspruch genannten Gruppen bedeuten, oder eine Formyl-, Acetyl-, Trifluoroacetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Adamantylcarbonyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl- oder Cinnamylgruppe, oder Benzyloxycarbonyl-(Z), 4-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 2,4-Dichlorobenzyloxycarbonyl-, 2-Bromobenzyloxycarbonyl-, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc)- und 3,5-Dimethoxy-α,α′-dimethylbenzyloxycarbonyl (Ddz)-gruppe; t-Butyloxycarbonyl (Boc)-, 1-Methylcyclobutyloxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl- und Isobornyloxycarbonylgruppe,
sowie ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Salze der erfindungsgemäßen Peptide mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen sind in die Erfindung eingeschlossen. Solche Säureadditionssalze können von zahlreichen anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet werden, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Trifluoroessigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glukonsäure, Ascorbinsäure und ähnliche Säuren. Basische Additionssalze können von zahlreichen anorganischen oder organischen Salzen abgeleitet werden, z. B. von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Diethylamin, Triethylamin und Dicyclohexylamin.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Peptide kann entweder nach der klassischen Lösungsmethode oder durch eine Festphase auf polymeren Trägern erfolgen. Bei der klassischen Lösungsmethode besteht die Synthese im wesentlichen in einer geeigneten Reihenfolge von Kondensationen von geschützten Aminosäuren oder Peptiden. Die Kondensation wird so durchgeführt, daß die gewünschten Peptide die gewünschte Sequenz von 9 bis 13 Aminosäureresten aufweisen. Bei den Aminosäuren und Peptiden, die nach den in der Polypeptidchemie an sich bekannten Methoden kondensiert werden, sind die Amino- und Carboxygruppen, die nicht bei der Peptidbindungsbildung benötigt werden, durch eine geeignete Schutzgruppe blockiert. Die Hydroxyfunktionen von Hydroxyaminosäuren können durch geeignete Schutzgruppen (während der Gesamtsynthese oder nur während einiger Stufen) geschützt werden oder sie können auch ungeschützt bleiben.
Die Schutzgruppen können durch Acidolyse, Verseifung oder Hydrogenolyse entfernt werden. Zum Schutz der Aminogruppen kann man beispielsweise die nachfolgenden Schutzgruppen anwenden: Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Trityl, Formly, Trifluoroacetyl, o-Nitrophenylsulfenyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl oder 3,5-Dimethoxy-α,α′-dimethylbenzyloxycarbonyl. Zum Schutz der Carboxygruppen kann man beispielsweise die folgenden Schutzgruppen verwenden: Methyl, Ethyl, t-Butyl, Benzyl oder p-Nitrobenzyl. Zum Schutz der Hydroxygruppen kann man beispielsweise die folgenden Schutzgruppen anwenden: Acetyl, n-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Bromobenzyloxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, t-Butyl, Trityl, benzyl oder 2,4-Dichlorobenzyl.
Die Kondensation zwischen einer Aminogruppe eines Moleküls und einer Carboxylgruppe eines anderen Moleküls unter Ausbildung der Peptidbindung, kann mittels eines aktivierten Acylderivates, wie einem Mischanhydrid, einem Azid oder einem aktivierten Ester oder durch Direktkondensation zwischen einer freien Aminosäure und einer freien Carboxygruppe, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, allein oder zusammen mit einem die Razemisierung verhindernden Mittel, wie N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxybenzotriazol, durchgeführt werden.
Hydrazido- oder substituierte Hydrazidoderivate gemäß der Erfindung erhält man durch Kondensation des N-geschützten Peptids oder der Aminosäure mit einem geeigneten substituierten Hydrazido, wie Benzylcarbazat, t-Butylcarbazat, Adamantylcarbazat, Phenylhydrazin oder Adamantylhydrazin, oder indem man das N-geschützte Peptid oder das Aminosäurehydrazid mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie einem Alkylchlorid, oder mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie Benzylchloroformiat, t-Butylchloroformiat, Di-t-butyldikarbonat oder Adamantylfluoroformiat, umsetzt.
Die Kondensation kann in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder N-Methyl-2-pyrrolidon durchgeführt werden. Die Umsetzungstemperatur kann von -30°C bis zu Umgebungstemperatur betragen. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 120 Stunden. Das Syntheseschema, die Schutzgruppen und die Kondensationsmittel werden so ausgewählt, daß man eine Razemisierung möglichst vermeidet. Die Abspaltung der Schutzgruppen wird nach der Polypeptidchemie üblichen Methoden durchgeführt. Peptide, bei denen W OR bedeutet, stellt man beispielsweise her, indem man von der C-endständigen Aminosäure, die mit einem geeigneten Alkohol verestert ist, ausgeht.
Peptide, bei denen W OH bedeutet, kann man beispielsweise herstellen durch Hydrolyse von Peptiden, worin W OR bedeutet. Peptide, bei denen W NH₂, NHR oder NR₂ bedeutet, kann man herstellen durch Aminolyse des entsprechenden Esters oder indem man von C-endständigen Aminosäuren, die mit einem geeigneten Amin amidiert sind, ausgeht.
Bei der sogenannten Festphasenmethode wird ein polymerer Träger verwendet. Das Polymer ist vorzugsweise ein Copolymer aus Styrol mit 1 bis 2 Gew.-% Divinylbenzol als Vernetzungsmittel, wodurch das Polystyrolpolymer in den meisten organischen Lösungsmitteln vollständig unlöslich wird. Die Synthese beginnt an dem C-endständigen Ende des Peptids, indem man die gewünschte Aminosäure an ein chloromethyliertes Harz, ein Hydroxymethylharz oder ein Benzhydrylaminharz anbringt. Die Amino- und Seitenkettenschutzgruppen sind solche, wie sie auch bei der klassischen Lösungssynthese beschrieben werden.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird eine aminogeschützte Aminosäure an das chloromethylierte Harz über das Cäsiumsalz oder an ein Hydroxymethyl- oder Benzhydrylaminharz mit Hilfe eines Kondensationsmittels, wie Cyclohexylcarbodiimid, gekuppelt.
Nach dem Anfangskuppeln wird die Aminoschutzgruppe unter geeigneter Auswahl eines Reagens, einschließlich Trifluoroessigsäure oder einer Salzsäurelösung in einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur, entfernt. Nach Entfernen der Aminoschutzgruppe werden die restlichen geschützten Aminosäuren stufenweise in der gewünschten Reihenfolge gekuppelt, unter Erhalt des gewünschten Peptids. Jede geschützte Aminosäure wird im allgemeinen in einem dreifachen Überschuß unter Verwendung eines geeigneten Carboxygruppenaktivators, wie Dicyclohexylcarbodiimid in Lösung von z. B. Methylendichlorid : Dimethylformamid-Mischungen umgesetzt.
Nachdem man die gewünschte Aminosäuresequenz erzielt hat, wird das Peptid von dem Harzträger mittels eines Reagenzes, wie Fluorwasserstoff, welches das Peptid auf dem Harz nicht spaltet, sondern nur die meisten der verbleibenden Seitenkettenschutzgruppen abspaltet, entfernt. Verwendet man ein chloromethyliertes oder hydroxymethyliertes Harz, ergibt die Behandlung mit Fluorwasserstoff die Bildung der freien Peptidsäure (W=OH). Verwendet man ein Benzhydrylaminharz, so ergibt die Fluorwasserstoffbehandlung direkt das freie Peptidamid (W=NH₂). Alternativ kann man dann, wenn ein chloromethyliertes oder hydroxymethyliertes Harz angewendet wird, das in der Seitenkette geschützte Peptid spalten durch Behandlung des Peptidharzes mit Ammoniak oder mit einem Mono- oder Dialkylamin unter Erhalt des gewünschten seitenkettengeschützten Amids, Alkylamids oder Dialkylamids (W = NH₂, NHR, NR₂). Den Seitenkettenschutz kann man nach den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren entfernen. Bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Estern (W = OR), wendet man die Harze, wie sie zur Herstellung der Säure (W = OH) verwendet werden, an und das seitenkettengeschützte Peptid wird mit einer Base und dem entsprechenden Alkohol abgespalten. Der Seitenkettenschutz wird dann in üblicher Weise entfernt.
Alternativ kann man die Peptidsäure und die Peptidamide aus den Peptidestern durch Verseifung oder Ammonolyse gewinnen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine interessante pharmakologische Aktivität bei der Inhibierung der Prolactinfreigabe auf. Darüber hinaus weisen einige der erfindungsgemäßen Verbindungen die folgenden pharmakologischen Aktivitäten auf: Freigabe von ACTH und von β-Endorphin, Inhibierung der Freigabe von Wachstumshormon und von TSH. Die Inhibierung der Prolactinsekretion wurde sowohl in vitro als auch in vivo bestimmt; bei den in vitro-Versuchen wurden Hypophysezellen (von Ratten oder Rindern), suspendiert in Bio-Gel-Säulen, verwendet und bei den in vivo-Versuchen wurde die Inhibierung der Serumbasalprolactinsekretion bei männlichen Ratten und die Inhibierung der durch Saugen simulierten Prolactinsekretion bei milchgebenden Ratten gemessen.
Die Inhibierung der Prolactinfreigabe wurde in vitro nach der Methode von P. J. Lowry in J. Endocrinol. 63, 163 (1974) bestimmt.
Die synthetisierten Peptide waren in der Lage, die Prolactinsekretion in isolierten und durchbluteten Hypophysezellen bei einer Konzentration im Bereich von 10-4 bis 10-6 M zu inhibieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch eine angstlösende Aktivität, die durch eine Modifizierung der qualitativen und quantitativen spontanen Aktivität bei Ratten nach der Methode von A. E. Whimbey und V. H. Denenberg in J. Comparative Physiology and Psychology, 63, 500-504 (1967) bestimmt wurde.
Die synthetisierten Verbindungen konnten bei subkutaner Verabreichung an Ratten in Dosen im Bereich von 20 mcg bis 100 mcg/kg das Angstniveau, das durch eine neue Umgebung (offenes Feld) verursacht wurde, zu vermindern und die Neugier (explorativity) in einer gewohnten Umgebung (Wohnkäfig) zu erhöhen.
Erfindungsgemäß werden weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen aus einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger zur Verfügung gestellt, wobei solche Zubereitungen den aktiven Bestandteil direkt oder auch verzögert freigeben können.
Bevorzugte erfindungsgemäße Peptide sind die folgenden:
  1. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
  2. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH₂
  3. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Phe-OH
  4. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Phe-NH₂
  5. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Gln-Leu-OH
  6. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Gln-Leu-NH₂
  7. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-His-Leu-OH
  8. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-His-Leu-NH₂
  9. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-Leu-OH
 10. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-Leu-NH₂
 11. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-Glu-Leu-OH
 12. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-Glu-Leu-NH₂
 13. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
 14. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH₂
 15. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
 16. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH₂
 17. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
 18. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH₂
 19. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
 20. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH₂
 21. H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
 22. H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH₂
 23. H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
 24. H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH₂
 25. H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
 26. H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH₂
 27. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-His-Leu-OH
 28. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-His-Leu-NH₂
 29. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-OH
 30. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-NH₂
 31. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-OH
 32. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-NH₂
 33. H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-OH
 34. H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-NH₂
 35. H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-OH
 36. H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-NH₂
 37. H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
 38. H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH₂
 39. H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
 40. H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH₂
 41. H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Leu-Glu-Leu-OH
 42. H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Leu-Glu-Leu-NH₂
 43. H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-Glu-Leu-OH
 44. H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-Glu-Leu-NH₂
 45. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH
 46. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu--NH₂
 47. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-His-OH
 48. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-His-NH₂
 49. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-OH
 50. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-NH₂
 51. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-Glu-OH
 52. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-Glu-NH₂
 53. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-Glu-OH
 54. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-Glu-NH₂
 55. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-Glu-OH
 56. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-Glu-NH₂
 57. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH
 58. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-NH₂
 59. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH
 60. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-NH₂
 61. H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH
 62. H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-NH₂
 63. H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH
 64. H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-NH₂
 65. H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH
 66. H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-NH₂
 67. H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-OH
 68. H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-NH₂
 69. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-OH
 70. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-NH₂
 71. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-OH
 72. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-NH₂
 73. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-OH
 74. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-NH₂
 75. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-OH
 76. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-NH₂
 77. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-OH
 78. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-NH₂
 79. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-OH
 80. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-NH₂
 81. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-OH
 82. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-NH₂
 83. H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-OH
 84. H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-NH₂
 85. H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-OH
 86. H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-NH₂
 87. H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-OH
 88. H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-NH₂
 89. H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-OH
 90. H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-NH₂
 91. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-OH
 92. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH₂
 93. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-OH
 94. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-NH₂
 95. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-OH
 96. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-NH₂
 97. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-OH
 98. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-NH₂
 99. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-OH
100. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-NH₂
101. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-OH
102. H-Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-NH₂
103. H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-OH
104. H-Pyr-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH₂
105. H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-OH
106. H-Pyr-Gln-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH₂
107. H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-OH
108. H-Gln-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH₂
109. H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-OH
110. H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-NH₂
111. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-OH
112. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH₂
113. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-OH
114. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-NH₂
115. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-OH
116. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-NH₂
117. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-OH
118. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-NH₂
119. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-OH
120. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-NH₂
121. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-OH
122. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-NH₂
123. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-OH
124. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH₂
125. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-OH
126. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-NH₂
127. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-OH
128. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-NH₂
129. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-OH
130. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-NH₂
131. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-OH
132. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-NH₂
133. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-OH
134. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-NH₂
135. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-OH
136. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-NH₂
137. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-OH
138. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-NH₂
139. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-OH
140. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-NH₂
141. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-OH
142. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-NH₂
143. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-OH
144. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-NH₂
145. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH
146. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-NH₂
147. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-His-OH
148. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-His-NH₂
149. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-OH
150. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-NH₂
151. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-Glu-OH
152. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-Glu-NH₂
153. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-Glu-OH
154. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-Glu-NH₂
155. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-Glu-OH
156. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-Glu-NH₂
157. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH
158. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-NH₂
159. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH
160. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-NH₂
161. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-OH
162. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-NH₂
163. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-OH
164. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-NH₂
165. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
166. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH₂
167. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Phe-OH
168. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Phe-NH₂
169. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-His-Leu-OH
170. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-His-Leu-NH₂
171. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-Leu-OH
172. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Phe-Glu-Leu-NH₂
173. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-Glu-Leu-OH
174. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Leu-Glu-Leu-NH₂
175. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
176. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH₂
177. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
178. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Glu-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH₂
179. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
180. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH₂
181. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
182. H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Phe-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH₂
183. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH
184. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-NH₂
185. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-OH
186. H-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-NH₂
In den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung beschrieben. Die Rf-Werte wurden auf vorbeschichteten Kieselgelplatten 60 F₂₅₄ (Merck) mit einer Schichtdicke von 0,25 mm und einer Länge von 20 cm nach den folgenden Entwicklungssystemen bestimmt:
System A: n-Butanol : Essigsäure : Wasser (4 : 1 : 1 Volumen)
System B: Chloroform : Methanol : 32%iges Ammoniumhydroxid (65 : 45 : 20 Volumen).
"Merck" ist eine Handelsbezeichnung.
Die TLC-Analyse wurde bei einer Temperatur im Bereich von 18 bis 25°C durchgeführt, so daß die Rl-Werte um ±5% variieren können.
Die Hochdruck-Flüssigchromatografie (HPLC) wurde über einer Säule mit Hibar Lichrosorb R9-18® (5 µm) unter Verwendung von
Eluiermittel A: KH₂PO₄  0,02 M,  pH 7, 10% Acetonitril
Eluiermittel B: KH₂PO₄  0,02 M,  pH 7, 60% Acetonitril
durchgeführt. Mobile Phase: Man mischt A und B und erhält eine Lösung, die 10% B enthält. Dann erhöht man den Prozentsatz von B innerhalb von 25 Minuten von 10 auf 60%.
Eine Hochspannungs-Papierelektrophorese wurde mit einer Pherograph-Original-Frankfurt-Typ 64-Vorrichtung mit Schleicher und Schüll-Papier Nr. 2317 bei pH 5,8 durchgeführt. (Pyridin : Essigsäure : Wasser 45 : 5 : 450 Volumen; 32,5 V/cm). Elektrophoretische Mobilitäten (E5,8) werden in bezug auf Glutaminsäure angegeben.
Die Synthese auf einem polymeren Träger kann z. B. nach folgenden Verfahren erfolgen:
Verfahren A Herstellung von Boc-(AA) n -(AA) n-1 . . . (AA)₁-Hydroxy- methyl-polystyrolester.
Chlormethyliertes Polystyrolharz wird mit der ersten Boc-Aminosäure (Boc-AA₁-OH) gemäß Gisin, Helv. Chim. Acta, 56, 1476 (1973) verestert. Dann wird der Polystyrolester nach dem Schema A zum Einführen von Boc-(AA)₂-OH . . . Boc(AA) n -OH behandelt, wobei man das obige Harz erhält.
Schema A
(1)  man wäscht 3mal mit Dichlormethan;
(2)  man behandelt 2mal 1 Minute mit Trifluoroessigsäure : Dichlormethan (10 : 40 Volumen);
(3)  man behandelt 30 Minuten mit Trifluoroessigsäure : Dichlormethan (40 : 60 Volumen);
(4)  man wäscht 4mal mit Dichlormethan;
(5)  man behandelt 2mal 1 Minute mit 10% N- Methylmorpholin in Dichlormethan;
(6)  man behandelt 5 Minuten mit 10% N-Methylmorpholin in Dichlormethan;
(7)  man wäscht 8mal mit Dichlormethan;
(8)  man gibt 2 oder 3 Äquivalente des symmetrischen Anhydrids des entsprechenden Aminosäurederivats, zubereitet gemäß Hagemayer und Frank, Hoppe-Seyler's Z Physiol. Chem., 353, 1973 (1972), gelöst in Dichlormethan, zu. Die Reaktionszeit beträgt 0,5 bis 2 Stunden;
(9)  man wäscht 3mal mit Dichlormethan;
(10)  man wäscht 3mal mit Isopropanol;
(11)  man wäscht 3mal mit Dichlormethan;
(12)  man prüft mit der Ninhydrin-Reaktion gemäß Kaiser et al., Annal. Biochem., 34, 595 (1970). Im Falle einer unvollständigen Reaktion wiederholt man die Stufen (4) bis (11).
Verfahren B Herstellung von H-(AA) n -(AA) n-1 . . . (AA)₁-Hydroxymethyl- polystyrolester
Nach Einführung von wenigstens einem Aminosäurederivat nach dem Schema A (Verfahren A) wiederholt man die Stufen (1) bis (7) von Schema A und wäscht 4mal mit Isopropanol.
Verfahren C Herstellung von Boc-(AA) n -(AA) n-1 . . . (AA)₁-Benzhydrylaminharz
Boc-(AA)₁-OH wird an ein Benzhydrylaminharz mittels Dicyclohexylcarbodiimid gemäß Pietta et al., J. Org. Chem. 39, 44 (1974), gebunden. Nicht-umgesetzte Aminogruppen werden mit Essigsäureanhydrid : Pyridin : Dichlormethan (2 : 1 : 10 Volumen) acetyliert. Das Polystyrolamid wird dann nach dem Schema A (Verfahren A) zum Einführen der anderen Aminosäurereste unter Erhalt des im Titel angegebenen Harzes behandelt.
Verfahren D Herstellung von H-(AA) n-1 . . . (AA)₁-Benzhydrylaminharz
Man arbeitet wie beim Verfahren B und geht von dem Peptidharz des Verfahrens C aus.
Beispiel 1 Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu- Leu-OH-Natriumsalz (1)
1 g des nach Verfahren A festgehaltenen Peptidharzes mit der gewünschten Aminosäurerestesequenz (eingeführt als Boc-Leu-OH, Boc-Glu(OBzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Ser(Bzl)- OH, Boc-Leu-OH, Boc-Asp(OBzl)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Gly-OH, H-Pyr-OH in dieser Reihenfolge) wurde 1 Stunde bei 0°C in 10 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff (destilliert über 500 mg Kobalttrifluorid), enthaltend 1 ml Anisol, suspendiert. Der Fluorwasserstoff wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Anisol wurde durch Waschen mit Diisopropylether (3mal 10 ml) entfernt. Das Rohpeptid wurde aus dem Harz mit Dimethylformamid (3mal 10 ml) extrahiert und durch Gelfiltration über Sephadex LH-20 unter Verwendung von Dimethylformamid als Eluiermittel und durch Austauschchromatografie über DEAE- Sephadex A-25 unter Verwendung eines Ammoniumacetatpuffers bei pH 6 als Eluiermittel gereinigt. Das Produkt wurde dann mit einem Überschuß an Natriumbikarbonat in das Natriumsalz überführt, über Sephadex G-15 entsalzt und lyophilisiert. 0,120 g des Peptids (1) wurden enthalten.
RlA 0,17;  RfB 0,44;
E₅₈ 0,60 Glu; Rt (HPLC) ca. 15′
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,94; Glu 1,69; Pro 1,98; Gly 1,01; Leu 2,96; Ile 1,97.
Beispiel 2 Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu- NH₂-Natriumsalz (2)
1 g des nach Verfahren C erhaltenen Peptidharzes mit der gewünschten Sequenz an Aminosäureresten (eingeführt als Boc-Leu-OH, Boc-Glu(OBzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Asp(OBzl)-OH, Boc-Ile- OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Gly-OH, H-Pyr-OH in dieser Reihenfolge) wurde 1 Stunde in 10 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff (destilliert über 500 mg Kobalttrifluorid), enthaltend 1 ml Anisol, suspendiert. Der Fluorwasserstoff wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Anisol wurde durch Waschen mit Diisopropylether (3×10 ml) entfernt. Das Rohpeptid wurde aus dem Harz mit Dimethylformamid (3× 10 ml) extrahiert und durch Gelfiltration über Sephadex LH-20 unter Verwendung von Dimethylformamid als Eluiermittel und durch Ionenaustauschchromatografie über DEAE-Sephadex A-25 unter Verwendung eines Ammoniumacetatpuffers bei pH 6 als Eluiermittel gereinigt. Das Produkt wurde dann in das Natriumsalz mit einem Überschuß an Natriumbikarbonat überführt, über Sephadex G-15 entsalzt und lyophilisiert. Man erhielt 0,130 g des Peptids (2).
E5,8 0,30.
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,95; Glu 1,97; Pro 1,96; Gly 1,00; Leu 2,94; Ile 1,98.
Beispiel 3 H-Pyr-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH- Natriumsalz (165)
1 g des gemäß Verfahren B erhaltenen Peptidharzes mit der gewünschten Sequenz an Aminosäureresten (eingeführt als Boc-Leu-OH, Boc-Glu(OBzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Asp(OBzl)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Gly-OH in der genannten Reihenfolge) wurde 1 Stunde bei 0°C in 10 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff (destilliert über 500 mg Kobalttrifluorid), enthaltend 1 ml Anisol, suspendiert. Der Fluorwasserstoff wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Anisol wurde durch Waschen mit Diisopropylether (3 × 10 ml) entfernt. Das Rohpeptid wurde aus dem Harz mit Dimethylformamid (3 × 10 ml) extrahiert und durch Gelfiltration über Sephadex LH-20 unter Verwendung von Dimethylformamid als Eluiermittel und durch Ionenaustauschchromatografie über CH-Sephadex C-25 unter Verwendung eines Ammoniumacetatpuffers bei pH 4 gereinigt. Das Produkt wurde dann mit einem Überschuß an Natriumbikarbonat in das Natriumsalz überführt, über Sephadex C₁-15 entsalzt und lyophilisiert. Man erhielt 0,110 g des Peptids (165).
RfA 0,16; RfB 0,44;
E5,8 0,34; Rt (HPLC) ca. 17′
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,97; Glu 1,00; Pro 1,99; Gly 0,99; Leu 2,97; Ile 1,98.
Beispiel 4 H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu- NH₂-Natriumsalz (166)
1 g des gemäß Verfahren D erhaltenen Peptidharzes mit der gewünschten Sequenz an Aminosäureresten (eingeführt als Boc-Leu-OH, Boc-Glu(OBzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Asp(OBzl)-OH, Boc- Ile-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Gly-OH in der genannten Reihenfolge) wurde 1 Stunde bei 0°C in 10 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff (destilliert über 500 mg Kobalttrifluorid), enthaltend 1 ml Anisol, suspendiert. Der Fluorwasserstoff wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Anisol wurde durch Waschen mit Diisopropylether entfernt. Das Rohpeptid wurde von dem Harz mit Dimethylformamid (3 × 10 ml) extrahiert und durch Gelfiltration über Sephadex LH-20 unter Verwendung von Dimethylformamid als Eluiermittel und durch Ionenaustauschchromatografie über CH-Sephadex C-25 unter Verwendung eines Ammoniumacetatpuffers bei pH 4 gereinigt. Das Produkt wurde dann mit einem Überschuß an Natriumbikarbonat in das Natriumsalz überführt, über Sephadex G-15 entsalzt und lyophilisiert. Man erhielt 0,110 g des Peptids (166).
E5,8∼0.
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,97; Glu 0,99; Pro 1,97; Gly 1,00; Leu 2,96; Ile 1,96.
Beispiel 5 H-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-OH- Natriumsalz (89)
1 g des nach Verfahren BC erhaltenen Peptidharzes mit der gewünschten Sequenz an Aminosäureresten (Boc-Phe- OH, Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Asp(OBzl)-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Pro-OH- Boc-Pro-OH, Boc-Glu(OBzl)-OH, Boc-Gln-OH in der genannten Reihenfolge) wurde 1 Stunde bei 0°C in 10 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff (destilliert über 500 mg Kobalttrifluorid), enthaltend 1 ml Anisol, suspendiert. Der Fluorwasserstoff wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Anisol wurde durch Waschen mit 3 × 10 ml Diisopropylether entfernt. Das Rohpeptid wurde von dem Harz mit Dimethylformamid (3 × 10 ml) extrahiert und durch Gelfiltration über Sephadex LH-20 unter Verwendung von Dimethylformamid als Eluiermittel und durch Ionenaustauschchromatografie über CH-Sephadex C-25 unter Verwendung von Ammoniumacetat als Eluiermittel bei pH 4 gereinigt. Das Produkt wurde dann mit einem Überschuß an Natriumbikarbonat in das Natriumsalz überführt, über Sephadex G-15 entsalzt und lyophilisiert. Man erhielt 0,130 g des Peptids (89).
RfA 0,22; RfB 0,45;
E5,8 0,75; Rt (HPLC) ca. 12′
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Thr 0,88; Ser 0,96; Glu 1,98; Pro 1,98; Leu 2,00; Ile 0,98; Phe 0,99.
In ähnlicher Weise wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt.
(6) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser- Leu-Glu-OH-Natriumsalz (45)
E5,8 0,63
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,96; Glu 1,98; Pro 1,99; Gly 1,00; Leu 1,97; Ile 1,98.
(7) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu- Glu-NH₂-Natriumsalz (46)
E5,8 0,30
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,95; Glu 1,97; Pro 1,98; Gly 1,00; Leu 1,98; Ile 1,97.
(8) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu- OH-Natriumsalz (69)
E5,8 0,32
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,97; Glu 0,98; Pro 1,98; Gly 1,00; Leu 1,99.
(9) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu- NH₂-Natriumsalz (70)
E5,8 0,15
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,98; Glu 0,99; Pro 1,97; Gly 1,00; Leu 1,99; Ile 1,99.
(10) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-OH- Natriumsalz (91)
E5,8 0,35
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,97; Ser 1,96; Glu 0,97; Pro 1,96; Gly 0,99; Leu 1,00; Ile 1,98.
(11) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser- NH₂-Natriumsalz (92)
E5,8 0,16
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,97; Glu 1,01; Pro 1,97; Gly 1,00; Leu 1,00; Ile 1,97.
(12) H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-OH- Natriumsalz (111)
E5,8 0,18
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,98; Pro 1,99; Gly 1,01; Leu 1,00; Ile 1,99.
(13) H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-NH₂- Natriumsalz (112)
E5,8 ca. 0
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,98; Pro 1,98; Gly 0,99; Leu 1,00; Ile 1,98.
(14) H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu- OH-Natriumsalz (127)
E5,8 0,15
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,97; Pro 1,99; Gly 1,00; Leu 1,99; Ile 1,98.
(15) H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu- NH₂-Natriumsalz (128)
E5,8 ca. 0
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,97; Pro 1,97; Gly 1,00; Leu 2,00; Ile 1,99.
(16) H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu- Glu-OH-Natriumsalz (145)
E5,8 0,32
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,98; Glu 0,97; Pro 1,98; Gly 1,00; Leu 2,01; Ile 1,99.
(17) H-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu- Glu-NH₂-Natriumsalz (146)
E5,8 0,16
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,98; Glu 0,98; Pro 1,99; Gly 1,00; Leu 1,98; Ile 1,98.
(18) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu- Glu-Leu-OH-Natriumsalz (13)
E5,8 0,28
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,99; Glu 1,99; Pro 1,98; Gly 1,00; Leu 2,97; Ile 1,97.
(19) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Leu-Ser-Leu- Glu-Leu-NH₂-Natriumsalz (11)
E5,8 0,14
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,97; Glu 1,97; Pro 1,99; Gly 1,00; Leu 2,98; Ile 1,99.
(20) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu- Gln-Leu-OH-Natriumsalz (5)
E5,8 0,28
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,97; Ser 1,98; Glu 1,96; Pro 1,97; Gly 1,00; Leu 2,97; Ile 1,97.
(21) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu- Gln-Leu-NH₂-Natriumsalz (6)
E5,8 0,14
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,97; Glu 1,97; Pro 1,99; Gly 1,00; Leu 3,01; Ile 1,99.
(22) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser- Leu-Glu-Phe-OH-Natriumsalz (3)
RfA 0,16; RfB 0,42; E5,8 0,60
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,99; Ser 1,95; Glu 1,99; Pro 1,00; Gly 1,00; Leu 1,97; Ile 1,98; Phe 1,00.
(23) Pyr-Gly-Pro-Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser- Leu-Glu-Phe-NH₂-Natriumsalz (4)
E5,8 0,30
Aminosäureverhältnis:
Asp 0,98; Ser 1,98; Glu 1,96; Pro 1,98; Gly 1,01; Leu 1,99; Ile 1,98; Phe 1,00.
Beispiele 24 bis 186
Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und von entsprechenden Zwischenverbindungen wurden die Peptide mit den Nummern 7 bis 12, 15 bis 44, 47 bis 68, 71 bis 90, 93 bis 110, 113 bis 126, 129 bis 144 und 147 bis 186 analog zu den vorerwähnten Beispielen hergestellt.

Claims (3)

1. Peptid der allgemeinen Formel X-A-Pro-Pro-Ile-Ser-B-C-Leu-D-E-F-G-Wworin bedeuten:X ein Wasserstoffatom, eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe, eine Propionylgruppe oder eine Benzoylgruppe, eine Benzyloxycarbonyl (Z)-gruppe, eine 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, eine 4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, eine 2,4-Dichlorobenzyloxycarbonylgruppe, eine 2-Bromobenzyloxycarbonylgruppe, eine 9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe (Fmoc) oder eine 3,5- Dimethoxy-α,α′-dimethylbenzyloxycarbonylgruppe (Ddz) oder eine t-Butyloxycarbonyl (Boc)-gruppe, eine 1-Methyl-cyclobutyloxycarbonylgruppe, eine Adamantyloxycarbonylgruppe oder eine Isobornyloxycarbonylgruppe, oder eine Tritylgruppe, eine Benzylgruppe (Bzl), eine Methyl- oder Isopropylgruppe oder Pyr, Gln, Pro und 2-Oxo-L-pipecolinsäure,
A Glu, Gln oder Gly,
B Ile, Leu, Nle, Val oder Phe,
C Asn, Gln, Asp oder Glu,
D Ser, Hse und Thr und, falls die Hydrogruppe des durch D dargestellten Restes geschützt ist, als Schutzgruppe eine t-Butyl-, Trityl-, Benzyl-, 2,4-Dichlorobenzyl-, Benzyloxycarbonyl-, 2-Bromobenzyloxycarbonyl-, Tetrahydropyranyl-, t-Butyloxycarbonyl- oder eine Niedrigacylgruppe, wie Formyl-, Acetyl-, Trifluoroacetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe, vorliegt,
E Phe, Leu und Nle oder eine Valenzbindung,
F Glu, Gln und His oder eine Valenzbindung,
G Leu und Phe oder eine Valenzbindung, und
W eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel OR, NHR, NR₂ oder NH-NH-R′, worin R eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, s-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, 2,2,2-Trifluoroethyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenyl-, Benzyl- und Phenethylgruppe,
R′ ein Wasserstoffatom, eine Allyl- oder Pentylgruppe oder eine der für R in diesem Anspruch genannten Gruppen bedeutet, oder eine Formyl-, Acetyl-, Trifluoroacetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Adamantylcarbonyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl- oder Cinnamylgruppe, oder Benzyloxycarbonyl-(Z), 4-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 2,4-Dichlorobenzyloxycarbonyl-, 2-Bromobenzyloxycarbonyl-, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc)- und 3,5-Dimethoxy-α,α′-dimethylbenzyloxycarbonyl (Ddz)-gruppe; t-Butyloxycarbonyl (Boc)-, 1-Methylcyclobutyloxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl- und Isobornyloxycarbonylgruppe,
sowie ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Peptid gemäß Anspruch 1, der Formel H-Pyr-Gly-Pro- Pro-Ile-Ser-Ile-Asp-Leu-Ser-Leu-Glu-Leu-OH.
3. Arzneimittel, enthaltend ein Peptid gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel oder Träger.
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