DE3303116A1 - Perfluorchinolidin-verbindungen und ihre verwendung in form waessriger emulsionen als blutersatzmittel und perfusionsfluessigkeit - Google Patents

Perfluorchinolidin-verbindungen und ihre verwendung in form waessriger emulsionen als blutersatzmittel und perfusionsfluessigkeit

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DE3303116A1 DE19833303116 DE3303116A DE3303116A1 DE 3303116 A1 DE3303116 A1 DE 3303116A1 DE 19833303116 DE19833303116 DE 19833303116 DE 3303116 A DE3303116 A DE 3303116A DE 3303116 A1 DE3303116 A1 DE 3303116A1
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Description

Es ist bekannt, daß Emulsionen auf der Basis von Fluorkohlenstoff verbindungen als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit eingesetzt werden können; vgl. LelandC. Clark, jr., F. Fecattini, S. Kaplan, The Physiology of Synthetic Blood, Journal of Thoracic Cardiovascular Surgery, Bd. 60 (1970)» S. 757-773; R.P. Geyer, Fluorocarbon - Polyol Artificial Blood Substitutes, New England J.Med., Bd. 289 (1973), S.1077-1082.
Die bisher bekannten Emulsionen auf der Basis von Fluorkohlenstoffverbindungen haben den Nachteil, daß sie pharmazeutisch instabil sind. Es ist deshalb notwendig, stabile Präparate zu entwickeln, bei denen die Teilchengröße der Fluorkohlenstoffverbindungen während der Lagerung sich nicht ändert.
Bei den Emulsionen der Fluorkohlenstoffverbindungen spielt die Teilchengröße eine wichtige Rolle hinsichtlich der Toxizität und Wirksamkeit der Emulsion; vgl. K. Yokoyama, K. Yamanouchi, M. Watanabe, R. Murashima, T. Matsumoto, T. Hamano, H. Okamoto, T. Suyama, R. Watanabe und R. Naito, Preparation of Perfluorodecalin Emulsion, an Approach to the Red Cells Substitute, Federation Proceedings,Bd. 34- (1975), S. 1478-1483. Emulsionen mit großer Teilchengröße des Perfluordecalins haben eine hohe Toxizität und die Retentionszeit der Teilchen im Blutstrom ist kurz. Bei der Verwendung einer Emulsion auf der Basis von Fluorkohlenstoffverbindungen als Blutersatzmittel für Patienten mit massiven Blutungen soll die Teilchengröße der emulgierten Teilchen höchstens 0,3 Mikron, vorzugsweise höchstens 0,2 Mikron sein; vgl. DE-OS 21 44 094. Abgesehen von der Teilchengröße der Fluorkohlenstoffverbindungen müssen sie rasch aus dem Körper ausgeschieden werden, sobald sie ihre Aufgabe als Mittel zum
L J
Γ - 4 - · Π
Säuerstofftransport erfüllt haben; vgl. US-PS 3 911 138. Clark bezeichnet solche Fluorkohlenstoffverbindungen als RES-phobe Verbindungen zum Unterschied von BES-philen Verbindungen, die durch die Gegenwart eines Heteroatoms, z.B. eines Sauerstoff- oder Stickstoffatoms in ihrem Molekül gekennzeichnet sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, EES-phile Perfluorkohlenstoffverbindungen zu entwickeln, welche die vorstehenden Bedingungen für als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeiten geeignete wäßrige Emulsionen erfüllen.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, Perfluorchinolidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I 15
(D
zu schaffen, in der E eine Perfluormethyl- oder Perfluoräthylgruppe bedeutet,
20
die über lange Zeit stabile Emulsionen mit extrem feiner Teilchengröße bilden und die besonders rasch aus dem Körper' ausgeschieden werden.
Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Stellung des Substituenten R nicht kritisch. Vorzugsweise enthalten die Verbindungen einen Substituenten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Fluorierung der entsprechenden Perhydroverbindung hergestellt werden. Beispiele für Fluorierungsverfahren sind die unmittelbare Fluorierung, die Fluorierung mittels Kobaltfluorid und die elektrolytische Fluorierung. Die elektrolytische
L · J
Fluorierung ist bevorzugt. In diesem Fall wird in eine Elektrolysezelle wasserfreier Fluorwasserstoff und die Perhydroverbindung gegeben und das Gemisch der Elektrolyse unterworfen. Normalerweise beträgt die Spannung bei der Elektrolyse
2 bis 9 V, die Anodenstromdichte 1 bis 300 A/dm und die Zellentemperatur 4 bis 100C. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I ist in wasserfreiem Fluorwasserstoff unlöslich und scheidet sich am Boden der Elektrolysezelle ab. Die Isolierung und Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt beispielsweise durch Vermischen der Fällung mit dem gleichen Volumen einer wäßrigen Alkalilösung und einer Aminverbindung, Rückflußkochen, Abtrennung der Verbindungen der allgemeinen Formel I von der untersten Schicht (zu diesem Zeitpunkt sind partiell fluorierte Verbindungen in der Aminschicht gelöst), Waschen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der entsprechenden Mengeeines Gemisches aus Wasser und Aceton, das Kaliumiodid enthält, um Verbindungen mit Fluoratomen am Stickstoff abzutrennen. Danach wird das Produkt fraktionierend destilliert.
Als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit geeignete wäßrige Emulsionen auf der Basis von Fluorkohlenstoffverbindungen sind an sich bekannt. Die vorliegende Erfindung betrifft lediglich das Merkmal der Verwendung bestimmter Perfluorchinolidine der allgemeinen Formel I. Die Emulsionen selbst sind ähnlich den bekannten Emulsionen. Es handelt sich um Öl-inWasser-Emulsionen, bei denen das Perfluorchinolidin in Wasser dispergiert ist und der Gehalt an Perfluorchinolidin 5 bis
50# (Gew./Vol.), vorzugsweise 10 bis M-0% (Gew./Vol.) beträgt. 30
Zur Herstellung der Emulsionen wird ein polymeres nichtionogenes iensid oder ein Phospholipid oder deren Gemisch als Emulgator in einer Menge von 1 bis 5$ (Gew./Vol.) verwendet.
Das polymere nichtionogene Tensid hat ein Molekulargewicht von etwa 2000 bis 20000. Spezielle Beispiele sind Polyoxy-
L- J
äthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisate, Polyoxyäthylen-Fettsäureester und Polyoxyäthylen-Castoröl-Derivate. Beispiele für Phospho lipide sind Vitellinphospholipid und Sojabohnenphospholipid.
5
Der Emulsion kann zusätzlich noch mindestens eine Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 14 bis 20 Kohlenstoffatomen, oder ein physiologisch verträgliches Salz, z.B. ein Alkalimetallsalz,wie das Natrium- oder Kaliumsalz, oder deren Monoglycerid als Emulgator zugesetzt werden. Spezielle Beispiele für die verwendbaren Fettsäuren sind Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure,Stearinsäure, Behensäure, Palmitoleylsäure, ölsäure, Linolsäure, Arachidonsäure oder deren Natrium- oder Kaliumsalze oder Monoglyceride. Die verwendete Menge beträgt 0,001 bis 0,01# (Gew./Vol.).
Als wäßriges Medium kann eine physiologisch verträgliche wäßrige Lösung, beispielsweise physiologische Kochsalzlösung oder Milchsäure enthaltende Ringer-Lösung verwendet werden.
Erforderlichenfalls kann die Emulsion der Erfindung auf den osmotischen Druck des Blutes eingestellt werden. Zu diesem Zweck wird z.B. Glycerin verwendet. Ferner kann der Emulsion ein Plasmaexpander, z.B. Hydroxyäthylstärke oder Dextran, einverleibt werden, um den kolloid-osmotischen Druck der Emulsion einzustellen.
Die Emulsionen der Erfindung können durch Vermischen der entsprechenden Bestandteile in beliebiger Reihenfolge, grobes Emulgieren und anschließendes feines Homogenisieren mit Hilfe eines Hochdruck-Homogenisators z.B. eines Homogenisators des Manton-Gaulin-Typs hergestellt werden, bis die Teilchengröße höchstens 0,3 Mikron beträgt; vgl. auch DE-AS 24 04 564.
L J
Die Emulsionen der Erfindung können Tieren oder Menschen als Blutersatzmittel in Gegenwart von Sauerstoff in einer Menge, die der zu ersetzenden Blutmenge entspricht, verabfolgt werden. Außer als Blutersatzmittel kann die Emulsion der Erfindung auch zur Perfusion für die Konservierung von inneren Organen verwendet werden.
Bei der Verwendung als Blutersatzmittel zum Sauerstofftransport werden die Emulsionen gewöhnlich intravenös in einer Dosis von 50 bis 2000 ml an Patienten gegeben.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Als Elektrolysezelle wird ein Behälter aus Monel-Metall mit einer Kapazität von 1,5 Liter verwendet. Die Zelle enthält Elektroden aus Nickel einer Reinheit von mindestens 99>6# (6 Anoden und 7 Kathoden), die abwechselnd in einem Abstand von 1,7 bis 2,0 mm angeordnet sind. Die effektive Anodenober o
fläche beträgt 10,5 dm . Weiterhin ist die Zelle mit einem
Rückflußkühler aus Kupfer ausgerüstet.
Die Elektrolysezelle wird mit 1,2 Liter wasserfreier Fluorwasserstoffsäure beschickt. Gegebenenfalls vorhandene geringe Mengen an Verunreinigungen (Wasser und Schwefelsäure) werden durch vorherige Elektrolyse entfernt. Sodann werden 130 g (0,85 Mol) 4-Methyloctahydrochinolidin in der Fluorwasserstoffsäure gelöst. In den Bodenteil der Elektrolysezelle wird Helium in einer Geschwindigkeit von 100 ml/min eingeleitet. Die Elektrolyse wird bei einer Anodenstromdichte von 1,0 bis 2,0 A/dm2, einer Spannung von 4,0 bis 6,2 V und einer Badtemperatur von 4 bis 10 C durchgeführt. Die Elektrolyse wird während IO5I A«Std. durchgeführt, bis die Elektrolysenspannung 9,0 V erreicht. Sodann werden weitere 200 ml wasserfreie Fluorwasserstoffsäure pro 2A Stunden zugegeben. Das während der Elektrolyse erzeugte Gas wird durch
L . · J
ι— >« ■»· J1Ig W —I
ein mit Natriumfluoridplatzchen gefülltes Eisenrohr geleitet,, um den mitgerissenen wasserfreien Fluorwasserstoff abzutrennen. Sodann werden die Gase in einer Kühlfalle verflüssigt, die mit einem Gemisch aus Trockeneis und Aceton gekühlt wird.·
•5 Die Falle enthält 9,5 S einer farblosen Flüssigkeit. Die Badlösung in der Elektrolysezelle trennt sich in zwei Phasen. Die obere Schicht enthält Fluorwasserstoff und die untere Schicht organische Fluorverbindungen. Die untere Schicht · wird abgetrennt. Ausbeute 263 g·
Die beim Abkühlen der Gase in der Kühlfalle aufgefangene Flüssigkeit sowie die untere Schicht der Elektrolysezelle werden vereinigt, und mit einem gleichen Volumen 70prozentiger Kalilauge und Diisobutylamin versetzt. Das Gemisch wird 7 Tage unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das PerfluorcMnolidin in einem Scheidetrichter abgetrennt und mit 90prozentiger wäßriger Acetonlösung gewaschen, die 10 Gewichtsprozent Kaliumiodid enthält. Hierauf wird das rohe Perfluorchinolidin mittels einer Drehbandkolonne fraktionierend destilliert. Es werden 44 g (10$ d.Th.) Perfluor-4-methyloctahydrochinolidin vom Kp. 14-5 bis 155°C/760 Torr erhalten. Die Struktur der Verbindung wird bestätigt durch das IR-Absorptionsspektrum, das F-kernmagnetische Resonanzspektrum und das Massenspektrum.
25 Beispiel2
Gemäß Beispiel 1 werden folgende Perfluorchinolidin-Verbin-
dungen hergestellt:
Perfluor-2-methyloctahydrochinolidin, Kp. 14-5 bis 155°C/ 760 Torr,
Perfluor-i-methyloctahydrochinolidin, Kp. 14-5 bis 1550C/
760 Torr,
Perfluor-9a~methyloctahydrochinolidin, Kp. 14-5 bis 1550C/
760 Torr,
Perfluor-^-äthyloctahydrochinolidin, Kp. 165 bis 175°C/ 760 Torr.
L J
1 Beispiel 3
400 g Vitellin-Phospholipid werden in 8,5 Liter Milchsäure enthaltende Einger-Lösung eingetragen und verrührt. Sodann wird die erhaltene Emulsion mit 2,5 kg Perfluor-4-methyloctahydrochinolidin versetzt und kräftig gerührt. Die erhaltene grobe Emulsion wird in den Flüssigkeitsbehälter eines Homogenisators des Manton-Gaulin-Typs gegeben und bei einer Temperatur von 50 i 5°C umgewälzt. Die Konzentration des Perfluor-4-methyloctahydrochinolidins in der erhaltenen Emulsion beträgt 27,3$ (Gew./Vol.). Die Teilchengröße wird nach der Zentrifugen-Sedimentationsmethode bestimmt. Sie beträgt 0,05 bis 0,25 Mikron. Die Emulsion wird in Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Die Teilchengröße ändert sich nur unwesentlich.
Beispiel 4
Gemäß Beispiel 3 wird eine Emulsion mit Perfluor-4- -äthyloctahydrochinolidin hergestellt. Die Teilchengröße der erhaltenen Emulsion beträgt 0,05 bis 0,25 Mikron.
Versuchsbericht:
1. Stabilität der Emulsionen
20 g der Perfluorchinolidin-Verbindung und 4 g Vitellinphospholipid werden mit Wasser auf ein Volumen von 200 ml aufgefüllt. Die Emulgierung wird in einem Homogenisator des Manton-Gaulin-Typs im Stickstoffstrom bei einem Druck von 200 bis 600 kg/cm und einer Plüssigkeitstemperatur von 40 bis 450C/ durchgeführt. Jede Emulsion wird durch ein 0,65 Mikron Membranfilter filtriert, in 20 ml fassende Ampullen abgefüllt und nach dem Verdrängen der Luft durch Stickstoff 30 Minuten auf 1000C erhitzt. Anschließend werden die Ampullen bei Raumtemperatur und 40C gelagert. Die Teilchengröße der Emulsion wird nach der Zentrifugen-Sedimentationsmethode von Yokoyama et al., Chem. Pharm. Bull., Bd. 22 (1974),
S. 2966ybestimmt. Aus den erhaltenen V/erten wird die durchschnittliche Teilchengrößenverteilung mit einem Mikrorechner berechnet.
L -I
Γ - 10 - Π
. 1 Die Teilchengrößenverteilung der Perfluorchinolidin-Emulsionen vor und nach dem Erhitzen und der Lagerung bei 4°C und Raumtemperatur (15 bis 280C) sind in den Tabellen I und II zusammengefaßt· Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Emulsionen der Erfindung sehr stabil gegen Erhitzen sind, daß sich die durchschnittliche Teilchengröße praktisch nicht ändert. Auch bei der Lagerung bei 4°C nach dem Erhitzen ist keine Zunahme der durchschnittlichen Teilchengröße der Emulsionen selbst nach 5 Monaten zu beobachten.
10
15
20 25 30 35
co cn
ω ο
cn
Tabelle I
Stabilität der Perfluor-4~methyloctahydrochinolidin-Emulsion
Durchs chnitt-
liche Teilchen
größe;		 Teilchengrößenverteilung, Gew.% 0.1^-0.2 μ 0.2-0.3 μ >0.3 μ
. Vor dem Erhitzen μ <0.1 μ 49.9 14.2 0.9
unmittelbar nach dem
' Erhitzen		 0.122 39.0 56.3 8.5 0
Nach 2 Wochen 0.122 35.2
bei4°C 59.4 3.5 0
bei Raumtemperatur 0.116 37.1 60.1 8.7 0
rnach 4- Wochen 0.127 31.2
'bei 40C 61.5 5.5 0
bei Raumtemperatur 0.122 33.0 68.6 0.2 0
nach 5 Monaten 0.114 31.3
bei 4 0C 64.2 10.4 0
0.135 25.5
CjO GO CD GO
Ν3
οι
~1
Tabelle II Stabilität der Perfluor-4—äthyloctahydrochinolidin-Emulsion
Durchs chnitt-
Iiehe Teil
chengröße,
μ		 Teilchengrößenvert^ilung, Gew.%~ 0.1-0.2 μ 0.2-0.3 μ >0.3 μ
. Vor dem Erhitzen 0.122 <0.1 μ 51.2 10.8 0
unmittelbar. nach, dem
Erhitzen		 0.122 38.0 57.5 8.2 · 0
* Nach 2 Wochen 34.3 .
b.ei 4 0C 0.118 61.0 1.9 0
bei Raumtemperatur 0.128 37.1 63.5 5.2 0
Nach 4- Wochen 31.3
bei 4°C 0.123 60.2 ,1.3 0
bei Raumtemperatui 0.119 38.5 60.5 5.4 0
■ Nach 5 Monaten 34.1
bei 40C 0.126 58.1 4.0 0
37.9
10
2. Akute Toxizität . ' ·
Die Bestimmung der akuten Toxizität erfolgt an Emulsionen der Erfindung, . deren Zusammensetzung in der Tabelle III angegeben ist. Die Emulsionen sind auf den osmotischen Druck des Blutes eingestellt worden. Für die Versuche werden männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 120 g verwendet. Die Emulsion wird intravenös gegeben, und die Tiere werden 1 Woche beobachtet. Bei einer Dosis von 100 ml/kg Körpergewicht können weder bei einer Perfluor-4-methyloctahydrochinolidin noch bei einer Perfluor-4-äthyloctahydrochinolidin enthaltenden Emulsion toxische Symptome beobachtet werden.
Tabelle III
15 20 25 30
Zusammensetzung 'Ülkompo-'
hente
(9 Volum
teile)		 Perfluorchinolidin ■■-.- Menge,#
Gew. AoI.)		 pH 8.0
Elektro
lyt
(1 Volum
teil) ·		 Emulgator ,. yitellin -Phospholipid 30
NaCl
NaHCO3
KCl
MgCl2'6H2O
CaCl2-2H2O
D-Glucose		 4.0
6.00
2.1
0.336
0.427
0.356
1.802
35
~l
3. Verteilung der Perfluorchinolidine in Organen Männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 120 bis 13Og wird die in Beispiel 3 hergestellte Emulsion durch die Schwanzvene in einer Menge von 4- g Perfluor-4—methyloctahydrochinolidin pro kg Körpergewicht gegeben. Während eines Zeitraums von 3 Monaten wird die PerfluorchinolidinrKonzentration in der Leber, Milz und im Fettgewebe gaschromatographisch bestimmt.
In Tabelle IV ist der Gehalt an Perfluor-4~methyloctahydrochinolidin in den Organen nach 1 Woche, nach 2 Wochen und 4 Wochen sowie 3 Monaten nach der Verabreichung angegeben. Die Verbindung wird in größerer Menge in den reticulo-endothelialen Organen kurz nach der Verabreichung aufgenommen, danach jedoch rasch ausgeschieden. Es gibt keine Hinweise auf eine Schädigung der Leber oder Milz.
Die Halbwertszeit des Perfluor-4—methyloctahydrochinolidins beträgt 7,33 Tage.
Tabelle IV
Organ Zeitspanne nach
der-Infusion 		Restmenge an Per-
fluorchinolidin-Ver-
bindung, % '
1 Woche 19.92
Leber .__ 2 Wochen ..
4 Wochen		 8.66 ....
1.88
3 Monate 0.30
1 Woche 11.61
Milz 2 Wochen
4 Wochen		 9.33
2.45
3 Monate 0.09
Γ "* -"15""- """■.■ -ι
. 1 4-, Anatomische Befunde
Männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 120 bis 130 g werden 4- g/kg der Perfluorchinolidin-Emulsion von Beispiel 3'oder 4 intravenös gegeben. Während eines Zeitraums von 3 Monaten nach der Infusion werden Proben aus der Leber und Milz entnommen und untersucht. Ferner werden die Leber und Milz gewogen, um eine Gewichtsveränderung festzustellen.
Die Lunge, die Leber und die Milz werden 1 Woche, 2 Wochen, 4 Wochen und 3 Monate nach der Infusion beobachtet. Aufgrund der raschen Elimination sind keine Organveränderungen festzustellen.
L J

Claims (13)

  1. γ , "" ■ π
    VOSSIUS · VOSSlUS · TAUCHNER
    HEUNEMANN · RAUH
    PATENTANWALT,"
    SIEBERTSTR. Λ, 8ΟΟΟ MDNCHEN 8Ο TEL. (O89) 47 4075
    31. Jan. 1383
    u.Z.: S 266 (Vo/H) Case: A 74-55-03
    The Green Cross Corporation Osaka, Japan
    "Perfluorchinolidin-Verbindungen und ihre Verwendung in Form wäßriger Emulsionen als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit"
    Patentansprüche
    MJPerfluorchinolidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I 20
    (I)
    in der R eine Perfluormethyl- oder Perfluorathylgruppe 25 bedeutet.
  2. 2. Perfluor-A—methyloctahydrochinolidin.
  3. 3.. Perfluor-2-methyloctahydrochinolidin. 30
  4. 4. Perfluor-1-methyloctahydrochinolidin.
  5. 5. Perfluor^a-methyloctahydrochinolidin. 6. Perfluor-4--äthyloctahydrochinolidin.
  7. 7· Als Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeit.geeignete wäßrige Emulsion, enthaltend 5 bis 50# (Gew./YoI.).. einer ■·· Perf luorchinolidin-Verbindung nach Anspruch 1 als Sauerstoff träger, 1 bis 5$ (Gew./Vol.) eines Emulgators sowie eine physiologisch verträgliche wäßrige Lösung, und wobei die Emulsion eine Teilchengröße von höchstens etwa 0,3 Mikron hat.
  8. 8. Emulsion nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß das Perfluorchinolidin Perfluor-4—methyloctahydrochinolidin, Perfluor-2-methyloctahydrochinolidin, Perfluor-1-methyloctahydrochinolidin, Perf luor-9a-methyloctahydrochinolidin oder Perflüor-4~äthyloctahydrochinolidin ist. .
  9. 9-Emulsion nach Anspruch 7S dadurch gekennzeichnet, daß der Emulgator ein polymeres nichtionogenes Tensid oder ein Phospholipide oder deren Gemisch ist.
  10. 10. Emulsion nach Anspruch 7> gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt von 0,001 bis 0,01$ (Gew./Vol.) an mindestens einer Fettsäure mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen, deren Salz oder Monoglycerid als Emulgator.
  11. 11. Emulsion nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß
    sie mittels eines Isotonisierungsmittels auf den osmotischen Druck des Blutes eingestellt ist.
  12. 12. Emulsion nach Anspruch 7? dadurch gekennzeichnet, daß
    sie zusätzlich noch einen Plasmaexpander enthält. 30
  13. 13. Emulsion nach Anspruch 7? dadurch gekennzeichnet, daß sie mit Sauerstoff beladen ist.
    L J
DE19833303116 1982-09-09 1983-01-31 Perfluorchinolidin-verbindungen und ihre verwendung in form waessriger emulsionen als blutersatzmittel und perfusionsfluessigkeit Granted DE3303116A1 (de)

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