NL8300358A - Perfluorbicycloverbindingen en emulsiepreparaat, dat een dergelijke verbinding bevat. - Google Patents

Description

f A

Ν.0· 31.625 1

Perfluorbicycloverbindingen en emulsiepreparaat, dat een dergelijke verbinding bevat.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe perfluorbicycloverbindingen, die geschikt zijn als zuurstof dragende componenten, alsmede emulsies, die een dergelijke verbinding bevatten.

Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking 5 op perfluorbicycloverbindingen van de algemene formule van het formuleblad, waarin R een perfluormethylgroep of perfluorethylgroep voorstelt, alsmede op therapeutische fluorkoolstofemulsies met zuurstof dragend vermogen, die deze verbinding als een zuurstof dragende component bevatten, om gebruikt te worden bij het redden van het leven van enorm 10 bloedende patiënten, opslag van een orgaan, betrokken bij de transplantatie van het orgaan enz.

Het is reeds vermeld, dat de fluorkoolstofemulsies de mogelijkheid bezitten gebruikt te worden als vervangingsmiddelen voor rode cellen bij zoogdieren en als perfusieprodukten voor de opslag van organen voor 15 de transplantatie van organen, in het bijzonder als transfusies met het doel het zuurstof dragend vermogen uit te voeren [Leland C.Clark, Jr., Becattini, F., Kaplan, S., The Physiology of Synthetic Blood, Journal of Thoracic Cardiovacular Surgery. 60, (1970) 757-773, Geyer, R.P., Fluorocarbon - Polyol Artificial Blood Substitutes, New Engl.J.Med., 20 289, (1973) 1077-1082].

Echter kan van de reeds bekende fluorkoolstofemulsies niet gezegd worden dat zij praktisch zijn vanwege hun farmaceutische instabiliteit en het is noodzakelijk een stabiel preparaat te ontwikkelen, waarin de deeltjesdiameter gedurende een voortgezette tijdsperiode niet verandert 25 teneinde de fluorkoolstofemulsies als kunstmatige rode cellen in praktisch gebruik te brengen.

In de fluorkoolstofemulsies speelt de afmeting van de deeltjes een belangrijke rol bij de toxiciteit en de werkzaamheid van de emulsie. [Ïokoyama, K., Yamanouchi, K., Watanabe, M., Murashima, R., Matsumoto, 30 T., Hamano, T., Okamoto, H., Suyama, T., Watanabe, R., Naito, R., Preparation of Perfluorodecalin Emulsion, an Approach to the Red Cells Substitute, Federation Proceeding, 34, (1975), 1478-1483]. Met andere woorden, de emulsie met een grote deeltjesdiameter heeft een grote toxiciteit en voorts is de retentietijd van de deeltjes in de bloedstroom 35 kort. Warneer daarom een fluorkoolstofemulsie wordt toegepast als kunstmatige rode cellen voor een leven reddende transfusie bij enorm bloedende patiënten, dient de deeltjesdiameter van de emulsiedeeltjes 8300358 * i 2 0,3 μιη of minder, bij voorkeur 0,2 pm of minder te zijn (Japanse octrooiaanvrage 22612/1973). Naast de deeltjesdiameter dient om een fluorkoolstof voor het doel van kunstmatige rode cellen te gebruiken, de in de ader toegediende fluorkoolstof snel uit het lichaam geëlimi-5 neerd te worden na beëindiging van het oorspronkelijke doel van het zuurstoftransport (Amerikaans octrooischrift 3.911.138). Dr. Clark benoemde dergelijke verbindingen als reticuloendotheliaal-systeem (RES) fobe fluor bevattende organische verbindingen en onderscheidde deze verbindingen van RES-fiele verbindingen, die gekenmerkt worden door de 10 aanwezigheid van een atoom, zoals zuurstof of stikstof, in hun structuur of door hun heterocyclische aard.

Aanvraagsters hebben uitvoerige onderzoekingen uitgevoerd om per-fluorkoolstofverbindingen te vinden, die aan de bovengenoemde behoeften voldoen en zijn er in geslaagd verbindingen te verkrijgen, die door Dr. 15 Clark als RES-fiele verbindingen worden benoemd, d.w.z. de perfluorbi-cycloverbindingen van de algemene formule van het formuleblad, waarin R een perfluormethylgroep of een perfluorethylgroep voorstelt, en gevonden dat deze verbindingen langdurig stabiele emulsies met uiterst fijne deeltjes kunnen voortbrengen en bovendien zijn deze verbindingen ver-20 rassenderwijze uitstekend in de eliminatie-eigenschappen.

Een oogmerk van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van nieuwe perfluorbicycloverbindingen, alsmede een therapeutisch fluor-koolstofemulsiepreparaat met zuurstof dragend vermogen, dat een verbinding voorgesteld door de algemene formule van het formuleblad bevat als 25 een zuurstof dragende component.

Andere oogmerken en voordelen van de onderhavige uitvinding zullen uit de volgende beschrijving duidelijk worden.

In verband met de algemene formule van het formuleblad verdient het, terwijl de substitutieplaats van de perfluormethylgroep niet bij-30 zonder beperkt is, de voorkeur dat het aantal substituenten 1 is.

De verbinding voorgesteld door de algemene formule van het formuleblad kan bereid worden door fluorering van een perhydroverbinding, die overeenkomt met de verbinding van de algemene formule van het formuleblad. Als fluoreringsmethode kunnen bijvoorbeeld bekende fluore-35 ringsmethoden vermeld worden zoals de directe fluoreringsmethode, de kobaltfluoreringsmethode, de elektrolytische fluoreringsmethode, enz.

Voor de bereiding van de verbinding van het formuleblad verdient de elektrolytische fluoreringsmethode de voorkeur en deze kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door watervrij waterstoffluoride en een perhy-40 droverbinding als uitgangsprodukt in een elektrolytische cel te mengen 8300358 \ I a> 3 en op te lossen en daarna de elektrolyse uit te voeren. Bij een dergelijke elektrolyse is de spanning in het algemeen 3-9 V, is de anode-stroomdichtheid in het algemeen 1-300 A/dm^ en is de hadtemperatuur in het algemeen 4—10°C.

5 Aangezien de aldus gevormde verbinding van de algemene formule van het formuleblad in watervrij waterstoffluoride onoplosbaar is, slaat deze in de lagere laag van de elektrolytische cel neer.

Afscheiding en zuivering van de verbinding van het formuleblad uit deze precipitaten kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door een vloeibaar 10 mengsel van gelijke volumina van een waterige alkalioplossing en een amineverbinding toe te voegen aan de gewonnen precipitaten, de onderste laag, die de verbinding van de formule van het formuleblad bevat, af te scheiden (op dat tijdstip zijn partieel gefluoreerde verbindingen in de aminelaag afgescheiden), deze met een geschikte hoeveelheid waterige 15 aceton, dat kaliumjodide bevat, te wassen een verbindingen met fluorato-men gebonden aan stikstofatomen af te scheiden en voorts aan fractione-le destillatie te onderwerpen om de verbinding van de formule van het formuleblad af te scheiden.

De therapeutische perfluorkoolstofemulsies met zuurstof dragend 20 vermogen zijn op zichzelf in de stand der techniek bekend en dientengevolge ligt het kenmerk van de onderhavige uitvinding in de keuze van de specieke perfluorverbindingen, d.w.z. de verbindingen van de algemene formule van het formuleblad als de perfluorkoolstofverbinding. Derhalve kunnen als de perfluorkoolstofemulsiepreparaten zelf in de onderhavige 25 uitvinding, die soortgelijk aan de reeds bekende produkten overwogen worden. Dat wil zeggen, zij zijn olie-in-water emulsies, waarin een « perfluorverbinding in water gedispergeerd is en de hoeveelheid van de op te nemen perfluorverbinding is 5-50 gew./vol.%, bij voorkeur 10-40 gew./vol.%.

30 Bij de bereiding van een emulsie worden een polymeer niet ionogeen oppervlak-actief middel, een fosfolipide en dergelijke afzonderlijk of in combinatie als emulgeermiddel toegepast en de toe te voegen hoeveelheid ervan is 1-5 gew./vol.%.

Het hier gebruikte polymere niet ionogene oppervlak-actieve middel 35 is dat met een molecuulgewicht van 2000-20.000 en tot voorbeelden ervan behoren polyoxyethyleen-polyoxypropyleen copolymeren, polyoxyethyleen vetzuuresters, polyoxyethyleen ricinusoliederivaten, enz. en tot voorbeelden van het fosfolipide behoren vitelline fosfolipide, sojaboonfos-folipide, enz.

40 Bovendien is het indien noodzakelijk eveneens mogelijk als emul- 8300358 .* * 4 geermiddel bijvoorbeeld een vetzuur met 8-22 koolstofatomen, in het bijzonder 14-20 koolstofatomen of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan (bijvoorbeeld alkalimetaalzouten zoals natriumzout, kaliumzout, enz.; monoglyceriden ervan) toe te voegen. Tot voorbeelden van de bo-5 vengenoemde vetzuren behoren caprylzuur, caprinezuur, laurinezuur, my-ristinezuur, palmitinezuur, stearinezuur, beheenzuur, palmitoliezuur, oliezuur, linoleenzuur, arachidonzuur, natrium- of kaliumzouten ervan, hun glyceriden, enz. De toe te voegen hoeveelheid ervan is 0,001-0,01 gew./vol.%.

10 Als milieu kan een fysiologisch aanvaardbare waterige oplossing, bijvoorbeeld een fysiologische zoutoplossing, een Ringers oplossing met toegevoegd melkzuur, enz. worden toegepast.

Indien noodzakelijk kunnen voorts een isotoon makende hoeveelheid van een isotoon makend middel als glycerol om de emulsie isotoon te ma-15 ken, en een plasma versnijdingsmiddel, zoals hydroxyethylzetmeel, dex-tran, enz. om de colloïdalè osmotische druk van de emulsie te regelen worden toegevoegd.

De emulsies van de onderhavige uitvinding kunnen bereid worden door de respectievelijke componenten in willekeurige volgorde te men-20 gen, grof te emulgeren en te homogeniseren onder toepassing van een ge-• schikte emulgeerinrichting (bijvoorbeeld een emulgeerinrichting van het

Manton-Gaulin type) todat de deeltjesdiameter 0,3 pm of minder wordt.

De perfluorbicycloverbindingemulsiepreparaten volgens de onderhavige uitvinding hebben een zuurstof dragend vermogen en worden derhalve 25 toegepast als bijvoorbeeld transfusies voor zuurstoftransport (de z.g. rode cel vervangingsmiddelen), perfusieprodukten voor de opslag van organen, enz.

Wanneer het perfluorbicycloverbindingemulsiepreparaat van de onderhavige uitvinding bijvoorbeeld wordt toegepast als een transfusie 30 voor zuurstoftransport, wordt het in het algemeen door intraveneuze injectie toegediend en de dosering voor een menselijke volwassene is 50-2000 ml per dosis.

Voorbeeld I.

Als een elektrolytische cel werd een tank (vervaardigd jiit Monel 35 metaal) met een inhoud van 1,5 1, die uit nikkel vervaardigde elektroden (zuiverheid 99,6% of hoger) (6 anoden en 7 kathoden) afwisselend opgesteld met een elektrodespleet van 1,7-2,,0 mm met een effectief specifiek anodeoppervlak van 10,5 dm^ bevat en voorts voorzien is van een uit koper vervaardigde terugvloeikoeler boven de tank toegepast.

40 Aan de elektrolytische cel werden 1,2 1 watervrij waterstoffluori- 8300358 5 de toegevoegd en de in kleine hoeveelheden aanwezige verontreinigingen (water en zwavelzuur) werden verwijderd door de inleidende elektrolyse. Daarna werd 0,85 mol (130 g) 4-methyloctahydrochinolidine opgelost in het waterstoffluoride en terwijl heliumgas bij een stromingssnelheid 5 van 100 ml/min. uit het onderste deel van de cel passeerde, werd de elektrolyse uitgevoerd met een anodestroomdichtheid van 1,0-2,0 A/dm^, een spanning van 4,0-6,2 V en een badtemperatuur van 4-10°C. De elektrolyse werd 1051 A.h voortgezet tot de elektrolytische spanning 9,0 V bereikte. 200 ml watervrij waterstoffluoride werden per 24 uren extra 10 toegevoerd. Het tijdens de elektrolyse ontwikkelde gas werd door een ijzeren buis gevuld met natriumfluoridekorrels geleid om het meege-sleepte watervrije waterstoffluoride te verwijderen en werd vervolgens in een val geleid, die met droog ijs-aceton werd gekoeld om vloeibaar te maken en op te vangen, waarbij 9,5 g van een kleurloze vloeistof 15 verkregen werden. Anderzijds scheidde de oplossing in de elektrolytische cel in twee fasen, waarbij de bovenste laag watervrij waterstoffluoride en de onderste laag fluorbicycloverbinding bevatte. De onderste laag werd afgescheiden en woog 263 g.

De door koeling van het bovengenoemde ontwikkelde gas verzamelde 20 vloeistof en de onderste vloeistoflaag van de elektrolytische cel werden verenigd, 70%'s oplossing van Κ0Η in water en diisobutylamine werden in gelijke volumina daaraan toegevoegd en de verhitting onder te-rugvloeiing werd 7 dagen uitgevoerd. Het perfluorprodukt werd afgescheiden met een scheidtrechter, met 90 gew./vol.% oplossing van aceton 25 in water, die 10 gew./vol.Z kaliumjodide bevatte, gewassen, vervolgens aan gefractioneerde destillatie onderworpen onder toepassing van een inrichting voor fractionele destillatie voorzien van een draaiende bandkolom voor het verkrijgen van 44 g (rendement 10%) perfluor-4-me-thyloctahydrochinolidine (kookpunt 145-155°C/101,325 kPa). Bevestigd 30 werd dat deze verbinding de gewenste verbinding perfluor-4-methylocta-hydrochinolidine was als resultaat van het infrarood absorptiespectrum, F kernmagnetisch resonantiespectrum en massaspectrum.

Voorbeeld XI

De volgende perfluorbicycloverbindingen werden op soortgelijke * 35 wijze als in voorbeeld I bereid.

Perfluor-2-methyloctahydrochinolidine (kpt. 145°-155°C/101,325 kPa), perfluor-l-methyloctahydrochinolidine (kpt. 145°-155°C/101,325 kPa), perfluor-9a-methyloctahydrochinolidine (kpt. 145°-155°C/101,325 kPa), perfluor-4-ethyloctahydrochinolidine (kpt. 165°-175°C/101,325 kPa).

40 Voorbeeld III

8300358 P w v 6 400 g vitelline fosfolipide werden aan 8,5 1 Ringers oplossing met toegevoegd melkzuur toegevoegd en met een menger geroerd ter bereiding van een grove emulsie, vervolgens werden 2,5 kg perfluor-4-methylocta-hydrochinolidine daaraan toegevoegd en opnieuw krachtig met een menger 5 geroerd ter bereiding van een grove emulsie. Deze grove emulsie werd in een vloeistoftank van een straalemulgeerinrichting geplaatst (vervaardigd door Manton-Gaulin Go.) en gecirculeerd, terwijl de vloeistoftemperatuur op 50° + 5°C werd gehandhaafd om emulgering te bewerkstelligen. De concentratie van perfluor-4-methyloctahydrochinolidine in de 10 verkregen emulsie was 27,3 gew./vol.%, De deeltjesdiameter, zoals gemeten met de centrifugale sedimentatiemethode, was 0,05-0,25 pm. Deze emulsie werd in flesjes voor injectie verdeeld, met een stop afgedicht en thermisch gesteriliseerd in een roterende sterilisatieinrichting, echter werd geen van belang zijnde toename in de deeltjesdiameter waar-15 genomen.

Voorbeeld IV

Een emulsie werd verkregen volgens methoden, soortgelijk aan die voorbeeld I, behalve dat perfluor-4-methyloctahydrochinolidine vervangen werd door perfluor-4-ethyloctahydrochinolidine. De deeltjesdiameter 20 van de aldus verkregen emulsie was 0,05-0,25 pm.

Experimenteelvoorbeeld 1. Stabiliteit van emulsies.

Water werd aan 20 g van elke perfluorbicycloverbinding volgens de onderhavige uitvinding en 4 g vitelline fosfolipide toegevoegd tot een totaal volume van 200 ml en emulgering werd bewerkstelligd onder toe-25 passing van een Manton-Gaulin emulgeerinrichting, zoals hiervoor gebruikt, onder een stikstofstroom bij 20.000-60.000 kPa, terwijl de vloeistoftemperatuur op 40-45°C werd gehandhaafd. Elke verkregen emulsie werd door een membraanfilter van 0,65 pm gefiltreerd, in flesjes met een inhoud van 20 ml verdeeld en na vervanging van de atmosfeer 30 door stikstofgas thermisch gedurende 30 min. bij 100°C behandeld, gevolgd door opslag bij 4°C en kamertemperatuur om de stabiliteit te onderzoeken. De deeltjesdiameter van de emulsie werd gemeten volgens de centrifugale sedimentatiemethode volgens Yokoyama c.s. [Chem. Pharm. Buil. 22 (12) (1974), 2966], en uit de verkregen gegevens werd de ge-35 middelde deeltjesdiameterverdeling onder toepassing van een microcomputer berekend.

De deeltjesdiameterverdelingen van elke perfluorkoolstofemulsie voor en na verhitting en na verhitting en opslag bij 4°C en kamertemperatuur (15-28°C) zijn in de tabellen A en B opgenomen. Zoals uit de re-40 sultaten duidelijk is, zijn de emulsies volgens de onderhavige uitvin- 8300358 > * Μ 7 ding zeer stabiel tegen verhitting en werd de invloed op de gemiddelde deeltjesdiameter tengevolge van verhitting in het geheel niet waargenomen. Voorts werd na opslag bij 4°C na verhitting geen toename in de gemiddelde deeltjesdiameter zelfs na 5 maanden waargenomen.

8300358 8 ï ft en cv 0 oo oo oo o Λ μ en 3 οι » cs m mi^» mes st· -H JJ o ·>·> ·.·« * * ·* co 3 i <r oo en oo mo o η Θ CS H h 3 3 " a ή o 3 -3 03

3 (U

3 -h - - — - - - - -o- - - - - —

•H 4J

r—I i—I ^"\ O 3 B-« s <u · a •Η Ό $ 3.

,3 3

t) 3 ÜO CS

o » oi cn «sf p-ι m so cs J_| 0 DA ft ft Λ Λ Λ -3 ¢3 I ΟΝ νΟ ΟΝ Ο 1-100 <t nj h si· m m no no ό no Λ > " (0 o jj oo o 3

0 H

H H

>N 3 -------------- B y

4J M

V <U

f > I

<3 1 rH OCM Η M O CO ΙΟ

p| A ΑΛ AA MA M

aio o ONin r- t—< cn h m ,03 cn en cn en en en cs

3 η V

H <w m 3---------------- ft a - ϊ>

JJ

•h a) 3- 3 « jj Ham •h 3 3 3 cs cs no n* cs-d· m H a n y cs cs h cs csh cn

H -3 4-13 0 Η Η Η Η Η Η H

J2 HH0ft « ·> «Λ ·» ·< ·>

3 033 OO OO OO O

4- 1 3 3 H

CO O -3 T3 m 0 00 3 3 ti H 3 4-1 t-l jj 3 H ft fi s > -*m 3

bO 3 JS

3 3 * * 3 •H · * —d

O JJ O JJ 3 O

jj-n ο· ο·3ο II

hh p M fl <t ,Ü >Ö sl- iö H 3 3 3 · U Η Μ ΤΊ Pi -rp m 3 *n Jj 333HH3HH3H · >-3&H-Q&H-Q0H £i

-3 -K

m h cs -d· m to 0 tO 3 3 3 3 ______>_ _0_ j3____S___B___ 8300358 9 « Mr i" 3.

en o oo oo o o o Λ 6 3.

u cn _ ^ _ qi ~ b n ® n en <r o eijj o · ·> ·»·. * * * .3 a> I o oo i-tm h m -* m S es r-i ι-I co * 3 *h o S T3 3 cn 3 _ __ <u m — — — — — — — — — — C w t-i t-i ^ ^ cu 3Ό

o 3 · S

C 'OS a τ-ί 01 _eï 01 M es - _ , 7) -oC; » CM m om <s m rs 2 C l r-ir·. <-* en oo « Λ S ,-ι mm vovo voo cn

Ss > " Λ o co co 4J c

O <H

0 H - - - - - - - - ---- . - _

Ss 'C

JS VI

«01 0) > Θ 1 a 125 *—i oen i-ien m >-i σν _j £, ·* ·> *> «·> * » * OO O 00 «i £ r-l S2; £

Sa , enen enen enen en *8 «3 v H <w IJ _______ ai-------- a 3 u •H 01 gj “ £ï 3 3 3 es es coco en σ> νθ i-4 «O t-j 4J CM C^J Η M ^ ^

,-j »rt 4J (U S rH r—l i—I »—lt—< »—I

Λ Jj __J Ö §_ Μ A Λ λ #»#» Λ Ιο see oo oo oo o 4J ¢) 01 Ή CO Ο Ό *0 l-i 3 » 2 5 2 fj c 3 i* S 2 s’ , 2 ? 3 60 CO § e s * * J! « .* o « o«co

jj «γπ ο · o · Qi ο II

•H-H 3 <r c-i^'a-er n rM 3 3 3 ,*

Sj^^O-n^jTnTnC·'-) « 1 333·Η·Η3·Η·ΗΛΜ · >-OS3l3iS-Q3iS-J= g *3 * μ Ή es sT m

OS

to C 3 3 5 >_ 0_ _Ê3___JS____2___ 8300358 “·. Λ Γ- 1°

Experimenteel voorbeeld 2. Acute toxiciteitsproef.

De acute toxiciteitsproef bij de preparaten van de onderhavige uitvinding werden uitgevoerd onder toepassing van de preparaten van de onderhavige uitvinding, zoals aangegeven in tabel C, die fysiologisch 5 isotoon waren gemaakt. De gebruikte proefdieren waren mannelijke ratten van de Wistar-stam (gewicht 100-120 g). De emulsie werd intraveneus toegediend en de dieren werden gedurende 1 week na toediening waargenomen .

De resultaten zijn zodanig, dat met de emulsie, die perfluor-4-me-10 thyloctahydrochinolidine of perfluor-4-ethyloctahydrochinolidine bevatte, er geen dodelijk geval was bij 100 ml/kg lichaamsgewicht en dus is hun toxiciteit zeer gering.

. Tabel C

15 _ | Samenstelling | Verhouding | | j gew./vol.% |

J_I_L

| Olie | Perfluorbicycloverbinding | 30 | 20 | component | |_|_ | (9 vol) | Emulgeer- Vitelline fosfolipide | 4,0 | | | middel | | | | NaCl | 6,00 | 25 | | NaHC03 | 2,1 | | Elektrolyt | KC1 | 0,336 | | (1 vol) | MgCl2.6H20 | 0,427 | | | CaCl2.2H20 | 0,356 | | | D-glucose | 1,802 | 3o j_1_|_l

I pH 8,0 I

J_L

Experimenteel voorbeeld 3. Verdeling van perfluorverbinding in organen. 35 Onder toepassing van mannelijke ratten van de Wistar-stam met een gewicht van 120-130 g, werd de emulsie bereid in voorbeeld I toegediend in de staartader (bij 4 g/kg als perfluor-4-methyloctahydrochinolidine) en gedurende 3 maanden na de toediening werd het gehalte van de verbinding in de lever, de milt en vetweefsels tengevolge van opname gemeten 40 door middel van gaschromatografie.

8300358 * * 11

Het gehalte van de perfluor-4-methyloctahydrochinolidine-opname In elk orgaan 1, 2 en 4 weken en 3 maanden na de toediening zijn in tabel D vermeld. De verbinding werd in grotere hoeveelheden opgenomen door het reticulo-endotheliale orgaan kort na de toediening, maar verdween 5 spoedig snel. Er was geen bewijs van nadelige invloed op de lever of de milt.

Als resultaat werd de halfwaardetijd van perfluor-4-methylocthy-dtochinolidine berekend als 7,33 dagen.

10 Tabel D

I Orgaan | Tijd na de toediening | Resthoeveelheid j | [ | perfluorbicyclo | | | | verbinding, % |

15 J_1_|_L

I | 1 week | 19,92 [ | | 2 weken | 8,66 | | Lever | 4 weken j 1,88 | [ | 3 maanden | 0,30 | 20 J_j_1_| | | 1 week | 11,61 | I | 2 weken { 9,33 j ( Milt [ 4 weken | 2,45 | | | 3 maanden | 0,09 | 25 J_1_1_|_

Experimenteel voorbeeld 4. Anatomische opmerkingen.

Aan mannelijke ratten van de Wistar-stam met een gewicht van 120-130 g werden 4 g/kg van de perfluorbicycloverbindingemulsie bereid 30 in voorbeeld I of voorbeeld II toegevoegd en de weggenomen organen werden gedurende een periode van 3 maanden na de toediening waargenomen en voorts werden de organen (lever en milt) gewogen om het gewicht met betrekking tot het lichaamsgewicht te bepalen.

1, 2 en 4 weken en 3 maanden na de toediening van de emulsie wer-35 den de belangrijke organen, d.w.z. de longen, lever en milt waargenomen en er werd geen bewijs van de invloed op de organen gevonden door elk van de verbindingen vanwege hun snelle eliminatie.

8300358

Claims (12)

1. Perfluorbicycloverbinding van de algemene formule van het formuleblad, waarin R een perfluormethylgroep of een perfluorethylgroep 5 voorstelt.

2. Perfluor-4-methyloctahydrochinolidine.

3. Perfluor-2-methyloctahydrochinolidine.

4. Perfluor-l-methyloctahydrochinolidine.

5. Perfluor-9a-methyloctahydrochinolidine.

6. Perfluor-4-ethyloctahydrochinolidine.

7. Perfluorbicycloverbindingemulsiepreparaat met een zuurstof dragend vermogen, dat 5-50 gew./vol.% van een perfluorbicycloverbinding van de algemene formule van het formuleblad, waarin R een perfluormethylgroep of perfluorethylgroep voorstelt, als een zuurstof dragende 15 component, 1-5 gew./vol.% van een emulgeermiddel en de rest een fysiologisch aanvaardbare waterige oplossing bevat, waarbij de emulsie een deeltjesdiameter van 0,3 pm of minder heeft.

8. Preparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de perfluorbicycloverbinding perfluor-4-methyloctahydrochinolidine, perfluor- 20 2-methyloctahydrochinolidine, perfluor-l-methyloctahydrochinolidine, perfluor-9a-methyloctahydrochinolidine of perfluor-4-ethyloctahydrochi-nolidine is.

9. Preparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het emulgeermiddel een polymeer niet ionogeen oppervlak-actief middel of een 25 fosfolipide is.

10. Preparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat 0,001-0,1 gew./vol.% van een vetzuur met 8-22 koolstofatomen of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan als emulgeermiddel wordt toegevoegd.

11. Preparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat een isotoon 30 makende hoeveelheid van een isotoon makend middel wordt toegevoegd.

12. Preparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat een plasma versnijdingsmiddel wordt toegevoegd. 8300358 ** -v i Θ0— 8300358