LU84615A1 - Composes perfluorobicycliques et preparation en emulsion contenant des composes - Google Patents

Description

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Composés perfluorobicycliques et préparation en émulsion contenant ces composés»

La présente invention concerne de nouveaux il composés .perfluorobicycliques utiles comme composants

Il 5 véhiculeurs d*oxygène, de même que des émulsions i contenant ces composés.

Plus spécifiquement, la présente invention 9 concerne des composés perfluorobicycliques répondant Ià la formule générale : dans laquelle R représente un groupe perfluorométhyle 15 ou un groupe; per fluor éthyle, de même que des émulsions -thérapeutiques fluorocarbonées pouvant véhiculer 1*oxygène et- contenant ces composés comme composants ; véhiculeurs d*oxygène, ces émulsions étant utilisées pour sauver des patients saignant abondamment, pour 20 la conservation d*organes destinés â la transplantation, etc.

Il a déjà été mentionné que les émulsions . fluorocarbonées pouvaient être utilisées comme produits de remplacement des globules rouges chez lés 25 mammifères, ainsi que comme produits de perfusion pour la conservation d’organes destinés à la transplantation fit, en particulier, pour les transfusions en vue de véhiculer l’oxygène [Leland C, Clark, Jr,, Becattini, F,, Kaplan, S,, "The Physiology of Synthe-30 tic Blood, Journal of Thoracic Cardiovascular Surgery", volume 60, pages 757-773a 1970,- Geyer, R.P., Fluoro-carbon - Polyol Artificial Blood Substitutes, New Engl, J, Med,, volume 28ç, pages 1077—1082, 1973]·

Toutefois, on ne peut dire que les émulsions 35 fluorocarbonées connues antérieurement sont pratiques tr * t \ - - . 2 : ' en raison de leur instabilité pharmaceutique et ' il s’avère nécessaire-d’élaborer une préparation stable dans laquelle le diamètre des particules ne change pas au cours d’une période prolongée afin de pouvoir 5 utiliser les émulsions fluorocarbonées dans la prati que comme globules rouges artificiels.

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Dans les émulsions fluorocarbonées, la granularité des particules joue un rôle important en ce qui concerne la toxicité, et l’efficacité de l’émul— 10 sion. [Yokoyama, K., Yamanouchi, K. , · Watanabe, M. ,

Murashimaj R., Matsumoto, T., Hamano, T·, Okamoto, H·, Suyama, T., Watanabe, R., Naito, R., Préparation of Perfluorodecalin Emulsion, an Approach to the Red Cells Substitute, Federation Proceeding, volume 34» ' 15 pages 1478—1483, mai 1975]· En d’autres, mots/ une .

émulsion, dont les particules ont un grand diamètre, est très, toxique et le temps de séjour des particules dans le courant sanguin est également court. En conséquence, lorsqu’on-utilise une émulsion fluorocar— 20 bonée comme globules rouges artificiels lors d’une transfusion destinée à sauver des patients saignant * v abondamment, les particules de cette émulsion doivent avoir un diamètre de 0,3 ^ ou moins, de préférence, de 0,2 jî ou moins [demande de brevet japonais publiée 25 n° 22612/1973]· Hormis le diamètre des particules, afin d’utiliser un fluorocarbone constituant des globules rouges artificiels, le fluorocarbone administré dans la veine doit être éliminé rapidement du corps lorsqu’il a joué son rôle initial de véhiculeur 30 d’oxygène (brevet des Etats-Unis d'Amérique 3·911*138, Leland C. Clark, Jr.), Le Docteur Clark a mentionné des composés tels que des composés organiques fluorés ayant une répulsion vis-à-vis du système réticuloendothélial et il a établi une distinction entre ces 35 composés et les composés ayant une attraction, vis-à— f 1 ··· ι · π i, l 3 ' ' vis du système réticulo-endothélial, ces composés étant caractérisés par la présence d,un atome tel que l1oxygène ou 1*azote dans leur structure ou en raison de leur nature hétérocyclique.

5 La Demanderesse a effectué des études pous sées en vue de trouver des composés de perfluoro— « carbone répondant aux nécessités ci-dessus et elle est parvenue à obtenir des composés que le Dr. Clark mentionne comme composés ayant une attraction vis—à— 10 vis du système réticulo-endothélial, c’est-à-dire les composés perfluorobicycliques répondant à la formule générale l

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dans laquelle R représente.un groupe perfluorométhyle ou un groupe perfluoréthyle ; de même, la Demanderesse a trouvé que ces composés permettaient d’obtenir des 20. émulsions stables à long terme comportant des particules extrêmement fines et qu1en outre, de façon inattendue, ces composés possédaient d*excellent es propriétés d1élimination. C’est ainsi que l'on a abouti à la présente invention. ·:- 25 Un objet de la présente invention est de fournir de nouveaux composés perfluorobicycliques, ainsi qu’une préparation thérapeutique en émulsion fluorocarbonée pouvant véhiculer l’oxygène et contenant un composé répondant à la formule générale (I) 30 ci—dessus comme composant véhiculeur d’oxygène.

D’autres objets et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description ci—après. En ce qui concerne la formule générale (I), bien que la position de substitution du groupe per— 35 fluorométhyle ne soit pas particulièrement limitée, * t ί ‘ · - . 4 é il est préférable que le nombre de substituants soit j égal à 1,.

On peut préparer le composé répondant à la formule générale (i) par fluoration d’un perhydro-5 composé correspondant au composé de formule générale I (i)* Comme procédés de fluoration, on peut mention—

Iner, par exemple, les procédés de fluoration connus tels que le procédé de fluoration directe, le procédé de fluoration au cobalt, le procédé de fluoration 10 électrolytique, etc#

Pour préparer le composé de formule (i), le procédé de fluoration électrolytique est préféré et ce dernier peut être effectué, par exemple, en mélangeant et en dissolvant de 1*acide fluorhydrique anhy— 15 dre et un perhydro-composé comme matières -de 'départ dans „ une cellule électrolytique en effectuant ensuite .l’électrolyse, Lors de cette électrolyse, la tension est généralement de 3-9 V, 1*intensité du courant anodique est généralement de 1—300 A/dm2 et la tempe— . 20 rature ..du bain est généralement de 4—10°C# • ^ ‘ ‘.λ Etant donné que le composé ainsi formé de ! formule générale (i) est insoluble dans 1*acide fluor- hydrique anhydre, il précipite dans la couche infé— . ri eure de.la cellule électrolytique.

25 La séparation du composé (i) de ces précipités et sa purification peuvent être effectuées, par exemple, en ajoutant un mélange liquide de volumes égaux d’une solution alcaline aqueuse et d’un composé aminé aux précipités récupérés, en séparant la couche infé-30 ri eure contenant le composé (i) (à ce moment, des composés partiellement fluorés §ont séparés dans la . couche d’amine), en la lavant avec une quantité appropriée d’acétone aqueuse contenant de l’iodure de potassium pour éliminer des composés dans lesquels des 35 atomes de fluor sont liés à des atomes d’azote, puis i\ i ' ’ t : Îen effectuant une distillation fractionnée afin de séparer le composé (I).

Les émulsions thérapeutiques perfluorocarbonées pouvant véhiculer l’oxygène sont connues en 5 soi dans la technique et, partant, la caractéristique de la présente invention réside dans le choix des perfluoro-composés spécifiques, c’est-à-dire les composés de formule générale (i) comme composés de per— fluorocarbone* En conséquence, au même titre que les 10 préparations en émulsions perfluorocarbonées elles- mêmes suivant la présente invention, on peut également envisager celles semblables aux produits connus antérieurement, En d’autres mots, il s’agit d’émulsions huile-dans-eau dans lesquelles un perfluore-composé 15 . est dispersé dans l’eau, tandis que la quantité du perfluoro-composé à incorporer est de 5—50$ (en poids/ volume), de préférence, de 10-40$ (en poids/volume), Lors de la préparation d’une émulsion, comme agent émulsionnant, on utilise un agent tensio—actif 20 non ionique polymère, un phospholipide ou un produit. analogue individuellement ou en combinaison, la quantité dans laquelle cet agent est ajouté, étant de 1-5$ (en poids/volume).

L’agent tensio-actif non ionique polymère.

25 utilisé suivant la présente invention a un poids moléculaire de 2,000-20,000 5 à titre d’exemple, on mentionnera les copolymères de polyoxyéthylène/polyoxy- Îpropylène, ] es esters d’acides gras de polyoxyéthylène, les dérivés d’huile de ricin de polyoxyéthylène, etc, 30 tandis que, parmi les phospholipides, il y a, par exemple, le phospholipide de vitelline, le phospho-lipide de soya, etc.

En outre, au besoin, on peut également ajouter, comme agent émulsionnant, par exemple, un acide 35 gras contenant 8 à 22 atomes de carbone, en parti eu— • - 6 ! •ί ; .

lier, 14 à 20 atomes de carbone, ou un sel physiolo— ' giquement acceptable de cet acide [par exemple, des sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium, de potassium, etc*, ainsi que leurs monoglycérides]* 5 Parmi les a< ides gras ci-dessus, il y a, par exemple, 1*acide capjylique, l’acide caprique, l’acide lauri-* que, l’acide myristique, l’acide palmitique, l’acide stéarique^ l’acide béhénique, l’acide palmitoléique, l’acide oléique, l’acide linoléique, l’acide arachi—

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10 donique, leurs sels, de sodium ou de potassium, leurs glycérides, etc* La quantité dans laquelle cet agent ! doit être ajouté, se situe entre 0,001 et 0,01$ (en J poids/volume) .

1 Comme miliéu, on peut utiliser une solution y 15 aqueuse physiologiquement acceptable, par exemple, ‘ . l’eau .physiologique, la solution de Ringer addition— } * c , . née d’acide lactique, etc* ? ' t ! « Au besoin, on peut, en outre, ajouter une * * quantité isotonique, d’un agent isotonique tel que le 120 „ glycérol afin de rendre l’émulsion isotonique, tandis . que l’on peut utiliser un diluant du plasma tel que Ïl’hydroxyéthylamidon, le dextrane, etc., afin de régler la pression osmotique du colloïde de l’émulsion. - . .

I 25 On peut préparer les émulsions de la pré- L - sente invention en mélangeant les composants respec— S tifs dans n’importe quel ordre, en émulsionnant gros sièrement et en homogénéisant avec un émulsionneur approprié (par exemple, un émulsionneur du type de 30 Manton-Gaulin) jusqu’à ce que le diamètre des particules soit de 0,3 JL ou moins.

Les préparations en émulsions de composés perfluorobicycliques suivant la présente invention peuvent véhiculer l’oxvgène et, dès lors, on les uti-35 lise, par exemple, pour les. transfusions en vue de n / * / j 4 „ t : . ‘ 7 : ' véhiculer 1*oxygène (ce que l'on appelle les produits, de remplacement des globules rouges), pour les produits de perfusion destinés à la conservation d1 organes, etc· 5 Lorsqu’on utilise la préparation en émulsion d'un composé perfluorobicyclique suivant la présente t invention, par exemple, lors d'une transfusion en vue de véhiculer l'oxygène, on l'administre généralement par injection intraveineuse et le dosage pour un être 10 humain adulte se situe entre 50 et 2.000 ml par dose.

La présente invention.sera expliquée ci- i après de manière plus détaillée en se référant aux ] * exemples et aux exemples expérimentaux, mais il est I , entendu qu'elle n'y est nullement limitée.

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- 1 15 Exemple 1 . '

Comme cellule électrolytique, on a utilisé · une cuve, (réalisée en métal Monel) ayant une capacité i ί de 1,5 litre et comportant des électrodes en nickel = (pureté de 99sou plus) (6 anodes et 7 cathodes) w ' • 20 disposées alternativement avec un écartement de 1,7— ï 2 mm et une surface anodique effective de 10,5 dm2, * un réfrigérant à reflux en cuivre étant également λ disposé au-dessus de cette cuve.

~ ' · Dans cette cellule électrolytique, on a in— ‘ 25 troduit 1,2 litre d'acide fluorhydrique anhydre et par électrolyse préliminaire, on a éliminé les impuretés (eau et acide sulfurique) présentes en très petites quantités. Ensuite, on a dissous 0,85 mole (I30 g) de 4-méthyloctahydroquinolïdine dans l'acide 30 fluorhydrique et, tout en faisant passer de l'hélium gazeux à un débit de 100 ml/minute par la partie inférieure de la cellule, on a effectué 1'électrolyse avec une intensité d ; courant anodique de 1—2 A/dm2, à une tension de 4-(-,2 V et à une température de bain 35 de 4-10°C. On a poursuivi 1’électrolyse pendant A * · « • ί ' • * . 8 » j 1.051 A.h jusqu’à ce que la tension électrolytique atteigne 9 V. En outre, on a introduit 200 ml d’acide fluorhydrique anhydre par 24 heures. On a fait passer le.gaz se dégageant au cours de l,électrolyse 5 à travers un tube en fer garni de pastilles de fluorure de sodium afin d’éliminer l’acide fluorhy— idrique.anhydre entraîné, puis on l’a feit passer dans un piège refroidi avec un mélange de glace carbonique

Iet d’acétone afin de le liquéfier et de le piéger 5 . 10 on a ainsi obtenu 9*5 g d’un liquide incolore. D’au tre part, la solution du bain de la cellule électrolytique s’est séparée en deux phases, la couche supérieure contenant de l’acide fluorhydrique anhydre et la couche inférieure, un composé fluorobicyclique.

15 On a séparé la couche inférieure et elle pesait 263 g· ·

On a combiné· le liquide recueilli en refroidissant le gaz dégagé dont question ci-dessus et le liquide de la couche inférieure de la cellule électro-20 lytique, on y a ajouté des volumes égaux d’une solu-. . ^ tion aqueuse à J0% de KOH et de diisobutylamine et l’on a effectué le chauffage à reflux pendant 7 jours. On a séparé le produit perfluoré au moyen d’un entonnoir de séparation, on l’a lavé avec une solution'·-25 aqueuse d’acétone à 90$ (en poids/volume) contenant l ’ 10$ (en poids/volume) d’iodure de potassium, puis on l’a soumis à une distillation fractionnée en utilisant un appareil équipé d’une colonne à âme tournante pour obtenir 44 g (rendement : 10$) de perfluoro-4—méthyl— 30 octahydroquinolidine (point d’ébullition : ' 45-155°C/ 760 mm de Hg) · Le spectre -d’absorption des rayons infrarouges, le spectre de résonance magnétique nucléaire F et le spectre de masse ont confirmé que ce composé était le composé désiré, à savoir la perfluoro— 35 4-méthyloctahydroquinolidine.

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Exemple 2 .

De la même manière qu’à 1*exemple 1, on a préparé les composés perfluorobicycliques suivants : la perfluoro—2—méthyloctahydroquinolidine (point 5 d’ébullition : 145-155°C/760 mm de Hg) , la perfluoro-l—méthyloctahydroquinolidine (point ! * ! . d’ébullition : 145-155°C/760 mm de Hg) , la perfluoro-9a-méthyloctahydroquinolidine (point . ‘ d’ébullition : 145-155°C/760 mm de Hg), 10' la perfluoro-4—éthyloctahydroquinolidine (point d’ébullition : 105—175°c/760 mm.de Hg},

Exemple 3

On a ajouté 400 g de phospholipide de vitel— line à 8,5 litres d’une solution de Ringer additionnée • . 15 d’acide lactique et, au moyen d’un mélangeur,' on a- I - .

‘ agité pour préparer une émulsion grossière, puis on ^ y a.jouté 2,5 kg de perfluoro—4—méthyloctahydroquino— lidine èt l’on a. à nouveau agité vigoureusement au moyen du mélangeur pour préparer une émulsion gros— . 20 sière, On a déposé cette émulsion dans- une cuve à 1 liquide d’un émulsionneur à jet (fabriqué par

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”Manton-Gaulin Co.”) et on l’a fait circuler tout en maintenant le liquide à une température de 50° + 5°C ... - pour effectuer l’émulsification, La concentration de I ’ " · 25 la perfluoro-4-méthyloctabydroquinolidine dans l’émul sion obtenue était de 27,3% (en poids/volume), Le diamètre des particules (mesuré par le pi’océdé de sédimentation centrifuge) était de 0,05 à 0,25 ^1,

On a réparti cette émulsion dans des fioles pour 30 injection que l’on a fermées au moyen d’un bouchon et que l’on a soumises à une., stérilisât ion thermique dans un appareil rotatif 5 on n’a observé aucun accroissement important du diamètre des particules, j /! / - : . * ' ' t î . ' . 10

Exemple 4

On a obtenu une émulsion par des procédés .

I analogues à ceux de l1exemple 1, avec cette excep— · tion que.1*on a remplacé la perfluoro-4—méthylocta-5 hydroquinolidine par la perfluoro—4—'éthyloctahydro— quinolidine. Le diamètre des particules de l1émulsion ainsi obtenue était de 0,05 à 0,25 Exemple expérimental 1 — Stabilité des émulsions»

On a ajouté de l»eau à 20 g de chaque com— .10 posé perfluorobicyclique choisi suivant la présente invention et à 4 g de phospholipide de vitelline pour porter le volume total à 200 ml, puis on a ·> effectué 1*émulsification en utilisant un émulsion—· * ; neur de "Manton-Gaulin” du type employé ci-dessus j 15 sous un courant d*azote et à une pression deΓ200—600 j . - kg/cm2, tout en maintenant la température du liquide v à 40-45°C, 0n a filtré chaque émulsion obtenue à·

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* · -* travers un filtre à membrane de 0,65 J1* puis on a.

réparti chaque émulsion dans des fioles ά*ηαβ capa— 20 cité de 20 ml et, après avoir remplacé 1* atmosphère par de 1*azote gazeux, on a procédé à un traitement ï thermique à 100°C pendant 30 minutes, puis on a

\ conservé les fioles à une température ambiante de 4°C

ï . pour examiner la stabilité. Le diamètre des parti- : 25 cules de 1*émulsion a été mesuré par le procédé de sédimentation centrifuge suivant Yokoyama et al.

[Chem. Pharm. Bull. 22_ (12) 2966 (1974)] et, d*après les résultats obtenus, on a calculé la granulométrie moyenne des particules en utilisant un micro-ordinateur. 30 Les tableaux 1 et 2 indiquent les granulo métries des particules de chaque émulsion de perfluo-rocarbone avant et après le chauffage, ainsi qu1après chauffage et conservation à 4°C et à la température ambiante (15~28°C). Comme on le constate d’après 35 les résultats, les émulsions suivant la présente â S ' · i i . ' 11 I ' .

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1 * · - · invention sont très stables au chauffage et le chauffage n*exerce absolument aucune influence 'sur le diamètre moyen des particules. De plus, lors d*une conservation. à 4°C après chauffage, on n,observe aucun ί 5 accroissement du diamètre moyen des particules, même f; après 5 mois.

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Exemple expérimental 2 - Essai de -toxicité aiguë L*essai de toxicité aiguë a été effectué en utilisant les préparations de la présente invention qui sont indiquées dans le tableau 3 et qui ont 5 été rendues physiologiquement isotoniques* Les animaux d* essai utilisés étaient des rats mâles de la « famille ”Wistar” (pesant 100—120 g). On a administré l’émulsion par voie intraveineuse et l’on a observé les animaux pendant une semaine après l’administra— 10 tion. ' "

Avec une émulsion contenant de la perfluoro— / , 4-méthyloctahydroquinolidine ou de la perfluoro-4- h * ’i éthyloctahydroquinolidine, on n’a observé aucun cas î . de mortalité à 100 ml/kg du poids du corps $ dès lors, ] 15 -la toxicité de ces émulsions* est très faible* ~ - Tableau 3 . ' V r - - - — - j---- ’ ,---- _ ..

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Composant Composé perfluorobicyclique ' 30 à «Ç .. . Il - 1.1 .1 . Il I -......... - ---- - - •A ' huileux Agent (9 volumes) émul- Phospholipide de 4>0 * sion— vitelline -: · 25 nant ' '

Electro- j NaCl 6,00 lyte j KaHCO^ 2,1 (1 volume) j KC1 0,336 30 i MgCn2.6H20 0,427 ί CaCl2.2fl20- 0,356 j D-glucose 1,8θ2 _I_ pH 8,0 35 _ /(_ ! .·. . 15 : ;

Exemple expérimental 3 - répartition, du composé per- fluoré dans les organes En utilisant des rats mâles de la famille 11 Wistar" .pesant 120-130 g, on a administré llémul-5 sion préparée à 1*exemple 1 dans la veine caudale [à 4 g/kg de perfluoro-4~niéthyloctahydroquinolidine] et, au cours d'une période de 3 mois succédant à 1*administration,‘par chromatographie gazeuse, on a mesuré la teneur de ce composé dans le foie, la rate 10 et les tissus gras suite à 1*absorption.

Le tableau 4 indique la teneur de perfluoro- 4-méthyloctahydroquinolidine absorbée dans chaque organe 1, 2 et 4 semaines, ainsi que 3 mois après l1administration. Le composé a été absorbé en plus ‘ 15 grandes quantités par 1*organe réticulo-endothélial . peu de temps après 1*administration, mais il a dis— 7 ' ‘ . paru.rapidement. On n*a observé aucune influence , néfaste exercée sur le foie ou la rate.

: En conséquence, on a calculé que la demi—vie j * ’ 20 de la‘perfluoro-4-méthyloctahydroquinolidine était .·! . de 7,33 jours. . · * · # h / · : · ··' ' . . " ’ .·- /—"X - · 5« ’ · * L· ' ' · .

] · ' 16 ' _ — Tableau 4

Organe Durée après l’ad- Taux résiduel du compo— jninistration sé perfluorobicyclique, 5 ___...... % 1 semaine ' 19*92 2 semaines · 8,66 4 semaines 1,88 10 3 mois 0,30 . 1 s emaine 11,61 * « 2 semaines 9*33

Rate . 0 . _ 4 semaines 2,45 * ^ 15· 3 mois 0,09 ' ' - .

Exemple expérimental 4 — remarques anatomiques A des rats mâles dé la famille uWistar” pesant 120-130 g, on a admistré 4 g/kg de 1*émulsion 20 d’un composé perfluorobicyclique préparée dans 1*exemple 1 ou 2 et l’on a observé les organes disséqués • au cours d’une période de 3 mois.après l’administra— · tion, puis on a pesé les organes. (foie et rate) ufin ’-.

• de déterminer le poids par rapport au poids du corps· 25 Une, deux et quatre semaines, ainsi que trois mois après l’administration de l’émulsion, on a observé les organes importants, c’est-à-dire le · poumon, le foie et la rate et l’on a observé que ce composé n’exerçait aucune influence sur les organes 30 grâce à son élimination rapide.

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Claims (4)

1. 5 -R ^ % ' · ► *-* " · * ·V;.^· dans laquelle R représente un groupe perfluorométhyle ou un groupe perfluoréthyle. 10 - 2. La perfluoro—4—méthyloctahydroquinoli— v, · dîne. - i " . * 3· La perfluoro-2-méthyloctahydroquinoli— dine. • . ‘ 4· La perfluoro-l-méthyloctahydroquinoli- . Si 15 dine. - . ~ ' x } * . -· - · 4.. ....... λ · . . · 5# La perfluoro-9a-méthyloctahydroquinoli- < Z’· .yÏÙ - « ' dine. >. .··'* 6. La perfluoro-4~éthyloctahydroquinolidine*’^^ J 7· Préparation en émulsion d’un composé -,ϋβΡ : 2-0 perfluorobicyclique ayant la capacité de véhiculer .i 1 - - lw* oxygène, caractérisée en ce qu’elle iiSmprend. 5_-50^ î * · * .. r (en poids/volume) d’un composé perfluorobicyclique \ . , de formule générale s i 25 —r p dans laquelle R représente un groupe perfluorométhyle |? - ou un groupe, perfluoréthyle, comme composant véhicu— . 30 leur d’oxygène, l-5f: (en poids/volume) dlun agent i* émulsionnant, le reste étant constitué d’une solution aqueuse physiologiquement acceptable, les particules de cette émulsion ayant un diamètre de 0,3 y* ou moins.
2. 8. Préparation suivant la revendication 7> 35 caractérisée en ce que le composé perfluorobicyclique /1 /U : 18 I ' ί » ' est la perfluoro~4-::m®th.yloctahydroquinolidine, la perfTuoro—2~méthyloctahydroquinolidine, la perfluoro— ‘ 1-méthyloctahydroquinolidine, la perfluoro-Çs-raéthyl- octahydroquinolidine ou la perfluoro~4-éthylocta-« 5 hydroquinolidine.
3. 9. Préparation suivant la revendication 7» * caractérisée en ce que 1’agent émulsionnant est un agent tensic-actif non ionique polymère ou un phos— pholipide.
4. 10. Préparation suivant la revendication 7j caractérisée en ce que, comme agent émulsionnant, on ajoute 0,001 - 0,01/? (en poids/volume) d’un acide • 4 gras contenant 8 à 22 atomes de carbone ou d’un sel « physiologiquement acceptable de cet acide. » .15 11. Préparation suivant la revendication 7> caractérisée en ce qu’on ajoute une quantité isotonique d’un agent isotonique. !· 12. Préparation suivant la i’evendicatiorn 7 ? caractérisée en ce qu’on ajoute un diluant du plasma.