DE3239714T1

DE3239714T1 - Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von chronischen okkulsiven Lungenkrankheiten

Info

Publication number: DE3239714T1
Application number: DE19823239714
Authority: DE
Inventors: Chihiro Abiko Chiba Itou; Ei Toshima Tokyo Mochida; Haruo Funabashi Chiba Ohnishi; Norio Sendai Miyagi Taira
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-04-03
Filing date: 1982-04-03
Publication date: 1983-03-24
Also published as: JPS6232724B2; WO1982003328A1; EP0075029B1; CA1184494A; EP0075029A4; JPS57165318A; DE3239714C2; GB2119245B; EP0075029A1; GB2119245A

Description

■..*.:.. 32397U

37 637 m/fg

Beschreibung Titel der Erfindung

Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von chronischen okklusiven Lungenkrankheiten

Technisches Gebiet
5

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur Behandlung chronischer okklusiver Lungenkrankheiten und insbesondere ein pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von chronischen okklusiven Lungenkrankheiten, welches als einen Wirkstoff S-Methyl^-diethylamino-s-triazolo-(1 ,5-a) pyrimidin enthält, welches eine bemerkenswerte pharmazeutische Wirkung bei der Behandlung von Asthma besitzt.

Stand der Technik
15

Asthma ist charakterisiert durch eine gesteigerte Reaktionsfähigkeit von Trachea und Bronchien gegen verschiedene Reize bzw. Stimulantien; es wird definiert als Störungen, bei welchen eine weitverbreitete Konstriktion des Atmungstraktes als ein Symptom beobachtet wird [American Thoracic Society: Amer. Rev. Resp. Dis. 92, 513 (1965)]. Insbesondere wird angenommen, dass, wenn eine Person durch spezifische Allergene stimuliert wird, wie Hausstaub, Schafgerbel (Ambrosia elatior L.) (hogweed) und Schalentiere, oder bei nicht spezifischer Stimulierung, wie Kaltluft, stimulierendes Gas, bakterielle Infektion, etc., von den Mastzellen Granula ■ in die Bronchialschleimhaut oder von basophilen Leukozyten in das Blut abgegeben werden und die freigesetzten Granula ihrerseits chemische Mediatoren freisetzen, wie Histamin und SRS-A, welche die Adenozyten der

32397U

Bronchien zu einer überSekretion oder Erweiterung der Blutgefässe stimulieren und die Zunahme der Permeabilität anregen, wodurch schliesslich verursacht wird, dass die Person ein ödem bekommt; im weiteren wird angenommen, dass die chemischen Mediatoren direkt die glatten Bronchialmuskel zusammenziehen und die Innenseite des Atmungstraktes verengen, wodurch sie Dyspnoe induzieren. Im Hinblick auf die vorstehenden pathologischen Vorgänge wurden verschiedene Methoden zur Verbesserung der Symptome bei Asthma versucht. Diese umfassen z.B.

(1) die Inhibierung spezifischer Reaktionen durch Allergene, d.h. einer Antigen-Antikörper-Reaktion zwischen dem Allergen und dem Antikörper, (2) die Inhibierung der Freisetzung von chemischen Mediatoren von Mastzellen, und (3) die Erweiterung des verengten Atmungstraktes und die beschleunigte Entfernung von erhöhten Sekretionen. Verschiedene Arzneimittel, die auf diesen Mechanismen basieren, sind heute als klinische Agentien zur Behandlung von Asthma in Verwendung.

Bronchodilatoren, wie Xanthin-Derivate und ß-Stimulantien, werden unter diesen Agentien am meisten verwendet. Diese Agentien haben jedoch den Nachteil, dass sie zu schwerwiegenden Nebenreaktionen führen. Z.B. stellt Theophyllin, ein typisches Xanthin-Derivat, ein geeignetes Arzneimittel dar so lange es .sehr Wirksam gegen schwere Asthmaanfälle und solche Zustände wirkt, die gegen Bronchodilatoren resistent ··■·'■.

sind., Es ist jedoch erforderlich, dass es mit allergrösster Sorgfalt verabreicht wird, insbesondere bei intravenöser Injektion _t da es Herzklopfen, Ubelsein, Kopfschmerzen, Schwindel, etc. hervorrufen kann, und auch in seltenen Fällen Beklemmung in der Brust, Schock und Herzstillstand, der zum Tode führt, induziert. Andererseits führen Bronchodilatoren vom Isoproterenol-Typ zu unvermeidbaren Nebenreaktionen, nämlich zu

B ·

einer Steigerung der Herzfunktion und zur Verminderung des Blutdruckes, was auf dessen stimulierender Wirkung auf den ß-Rezeptor des sympatisehen Nervensystems zurückgeht, der Rezeptorstelle der pharmakologischen Wirkung dieser Arzneimittel. Aus diesem Grunde ist die Verabreichung von

Bronchodilatoren an ältere Patienten verboten, insbesondere wenn sie an einer Koronarinsuffizienz, Angina pectoris und Arteriosclerose mittleren oder höheren Grades leiden. Aus diesem Grunde sind Arzneimittel dieses Typs als systemische Agentien nicht geeignet und werden hauptsächlich als Inhalationsmittel verwendet. Da ausserdem diese Arzneimittel nur zur Zeit des Auftretens des asthmatischen Anfalles verwendet werden und nicht zur Prophylaxe des Anfalles eingesetzt werden können, sind sie nicht geeignet, die Ursachen, die zur Störung eines guten Schlafes führen, zu eliminieren.

Offenbarung der Erfindung

Von den Erfindern wurden ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt, um ein Arzneimittel zu entwickeln, das über eine ausgezeichnete Wirkung gegen Asthma verfügt, ohne zu ernsthaften Nebenreaktionen zu führen. Als Folge davon haben sie gefunden, dass 5-Methyl-7-diethylamino-s-triazolo(1,5-a)-pyrimidin (im allgemeinen bekannt als "Trapidil", das im folgenden als TR abgekürzt wird) auf die Bronchialkonstriktion und die Striktur, welche die fundamentalen Ursachen der pathologischen Vorgänge bei Asthma darstellen, eine verbessernde Wirkung besitzt, indem sie experimentelle Modelle bei Tieren verwendet haben, die nunmehr als die objektivsten Methoden zur Bewertung von Agentien bei der Behandlung von Asthma angesehen werden. Dies hat zu der vorliegenden Erfindung geführt.

32397H

TR stellt eine bekannte Verbindung dar, entsprechend der folgenden Formel (I)

Es ist ein weisses bis leicht gelblich-weisses kristallines Pulver mit einem bitteren Geschmack, welches sich in Wasser und organischen Lösungsmitteln leicht löst; es ist bekannt, dass es verschiedene Wirkungen zur Verbesserung dor Kreislaufsysteme besitzt, z.B. eine gefässerweiternde Aktivität auf die Koronararterie [Koroku Hashimoto et al., "Oyo Yakuri" (Pharmacometrics) , S, 33 (1974)], inhibierende Aktivität auf die Plättchenaggregation (Hiroshi Kosuzume et al., "Toho Igakukai Si" (Journal of the Medical Society of Toho University), 26, 674 (1979)1 und eine verbessernde Wirkung auf den Lipidmetabolismus (Haruo Ohnishi et al., "Nichi Yakuri Shi" (Folia Pharmacologica Japonica) , TJ^, 469 (1980)].

Die pharmakologischen Wirkungen von TR werden nachfolgend durch experimentelle Beispiele erläutert.

Experimentelles Beispiel 1

Wirkungen zur Entspannung glatter Muskeln von isolierter. Trachea und Stimulierung des isolierten Atriums:

Meerschweinchen (Hartley-Stamm) mit einem Gewicht von 400 bis 500 g wurden getötet und die Trachea und das rechte Atrium isoliert. Eine Präparation der isolierten Trachea, bereitet

- g-

nach der Methode von Takagi et al. [Takagi, K. et al., Chem. Pharm. Bull., jS, 716 (1958) ] wurde in Tyrode-LÖsung bei 37°C suspendiert ,in welche Luft eingeleitet wurde. Die Trachea-Präparation wurde durch Zugabe von Histamin (10 M) zur Kontraktion veranlasst; daraufhin wurde die Entspannung der Präparation durch Zugabe der jeweiligen Testarzneimittel mit Hilfe eines Kymographen (kympgsaphlön) mittels eines Schreib.armes. registriert. Andererseits wurde eine Präparation des isolierten Atriums in Krebs-Henseleite-Lösung bei 30 C suspendiert, während in die Lösung Sauerstoff, der 5 % Kohlendioxid enthielt, eingeleitet wurde. Die Zunahme der Herzkontraktionskraft und der Herzschläge bei Zugabe der jeweiligen Testarzneimittel wurde mit Hilfe eines Polygraphen über einen Dehnungsmesser ( strain gauge) registriert. Die Experimente wurden ausgeführt unter Verwendung von drei Präparationen, die von verschiedenen Tieren erhalten worden waren, bei jeder der Arzneimittelkonzentrationen, und es wurden die Mittelwerte berephnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 und in Figur 1 aufgezeigt."

	Tabelle	1	Prozenz Έη-t- spannungs ver hältnis der Trachea	Prozent Zunahme der Herz kontrak tionskraft	Prozent Zunahme der Herz schläge (heart rate)
	Konzentra tion (mol)	18 93 200	0 4 11	0 3 7
TR	1 χ 10"⁵ 3 χ ΙΟ"⁵ 1 χ 10"⁴	5 32 108	0 4 11	0 2 8
Theopyllin	1 χ 10~⁵ 3 χ 10"⁵ 1 χ 10"⁴	0 0 123	21 35 60	13 28 64
Isoproterenol	1 χ 10"⁹ 1 χ 10"⁸ 1 χ 10~⁷

32397Η

Die Aktivität von TR zur Entspannung der durch Histamin kontraktierten Trachea (Luftröhre) war dreimal so hoch wie die von Theophyllin, und die Aktivität von TR zur Steigerung der '■ Herzfunktion war äquivalent der von Theophyllin. In anderen Worten bedeutet dies, dass TR auf die Trachea eine dreimal so grosse Selektivität besitzt wife Theophyllin.

Andererseits erfolgte durch Isoproterenol eine Beschleunigung der Herzfunktion, sogar bei sehr geringer Konzentration, bei welcher es keine Wirkung zum Entspannen (relaxing) der Trachea aufwies.

Experimentelles Beispiel 2
Bronchial-erweiternde Wirkung beim Hund in situ:

In dem vorstehenden experimentellen Beispiel 1 wurde die inhibierende Wirkung von TR zur Kontraktierung einer isolierten Trachea eines Meerschweinchens beschrieben. Um jedoch die Anwendbarkeit von TR als ein Mittel zur Asthmabehandlung bei systemischer Verabreichung zu bestimmen, ist es wünschenswert, die Wirkung des Arzneimittels in vivo oder in situ zu untersuchen.

Daher wurde die inhibierende Aktivität von TR auf die Kontraktion (Verengung) von Bronchien in situ bei Hunden bestimmt.

Das Experiment wurde in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Konzett-Röessler durchgeführt [Konzett, H. und Röessler, R: Arch. Exp. Pathol. Pharmacol., 195, 71 (1949)]. 30

Sechs ausgewachsene Bastardhunde (mongrel dogs) wurden mit

Natriumpentobarbital (30 mg/kg) anästhesiert. Es wurde eine Luftröhrenkanüle eingeführt und unter künstlicher Beatmung in das rechte und linke Brustfell öffnungen eingeschnit- · ten, um den Druck der Brusthöhle zum atmosphärischen Druck auszugleichen. Die Luftmenge, die beim Einatmen gegen einen Druck von 10 j* cm H₂O, der von einem Arm der Kanüle appliziert wurde, überfloss, wurde mit Hilfe eines Pneumotachographen gemessen. Die inhibierende Wirkung von TR auf die Zunahme der überfliessenden Luft aufgrund der intravenösen Verabreichung von Histamindihydrochlorid (2 μg/kg) wurde als Index der Wirksamkeit von TR genommen. Die Verabreichung von TR erfolgte intravenös für 2 Minuten vor der Verabreichung von Histamin-dihydrochlorid.

Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 aufgezeigt. TR inhibierte deutlieh die von Histamin induzierte Kontraktion der Bronchen von Hunden, und dessen Aktivität war grosser als die von Theophyllin

	Tabelle 2	0,3	Prozent Inhibierung
Arzneimittel	Dosis (mg/kg)	1,0	0
Kontrolle	•	3,0	27
TR	3,0	48
		87
	56
Theophyllin

Experimentelles Beispiel 3

Die Selektivität der erweiternden Wirkung von TR auf die Trachea wurde mit der von Isoproterenol und Theophyllin verglichen.

Preparätionen von Blut-perfundierter Trachea in situ wurden nach der Methode von Himori und Taira [Himori, N., Taira, N., Brit. J. Pharmacol., 5J5,293 (1976)] wie folgt hergestellt. Neun ausgewachsene Bastardhunde mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg wurden durch intravenöse Verabreichung von Natriumpentobarbital (30 mg/kg) anästhesiert. Der Hals (cervix) eines jeden Hundes wurde in der Mitte eingeschnitten (medisected), um den Pharynx (Schlund) und den oberen Teil der Trachea (Luftröhre) freizulegen. Eine Kanüle wurde in die beiden Schilddrüsen-Hauptarterien (superior thyroid arteries) eingeführt j und das vaskuläre Bett der Trachea wurde mit arteriellem Blut perfundiert.

Das Blut wurde von der Oberschenkelarterie mit Hilfe einer peristaltischen Pumpe eingeführt, und ein Teil des Blutstromes wurde nebengeleitet zu dem abwärtsführenden Strom der Oberschenkelarterie durch ein Starling-Luftwiderständsrohr (tube), welches parallel zu dem vaskulären Bett der Trachea angeordnet war, wodurch die Perfusion unter konstantem Druck durchgeführt wurde. Der Perfusionsdruck wurde ein wenig höher gehalten als der mittlere Blutdruck der Aorta. Der Blutfluss (die Menge des Blutflusses in dem vaskulären Bett der Trachea), welcher in die beiden Schilddrüsenhauptarterien floss, wurde mit Hilfe eines elektromagnetischen Flussmessers bestimmt.

Andererseits wurde in die Manschette eines Luftröhrenschlauches (tracheal tube), der mit einer Manschette.(cuff) ausgestattet war, Wasser gegeben, und der Schlauch wurde in die Trachea eingeführt. Dann wurde der Innendruck der Manschette mit Hilfe eines Druckumwandlers gemessen, um den innendruck der Trachea wie folgt zu bestimmen. Anfangs wurde soviel Wasser in die Manschette gegeben, dass der statische Innendruck der Trachea ca. 40 cm H₂O betrug. Während des Experimentes wurde der Tonus (Innendruck der Trachea)

"Άο

der glatten Luftröhrenmuskel in stationären Phasen durch kontinuierliche intraarterielle Injektionen von jeweils 3μg Neostigmin in das vaskuläre Bett der Trachea in 30-Minuten-Intervallen aufrechterhalten.
. ■ ■■ ' ' : :

TR, Isoproterenol [(-) Isoproterenol-hydrochlorid] und Theophyllin wurden jeweils in 0,9 %iger Natriumchloridlösung aufgelöst und mit Hilfe einer Mlkrospritze intraarteriell injiziert. Zur Isoproterenol-hydrochlorid-Lösung wurde Ascorbinsäure in äquimolarer Menge gegeben, um eine Oxidation zu verhindern.

TR, Isoproterenol und Theophyllin erhöhten den Blutfluss in der Trachea und verringerten den Innendruck der Trachea in Abhängigkeit von der Dosis. Als ein Index der Selektivität der erweiternden Wirkung auf die Trachea, wurde das Verhältnis der Zunahme des Blutflusses in der Trachea zur Verringerung des Innendruckes der Trachea bestimmt. Die Selektivität von TR war ca. dreimal so hoch wie die von Isoproterenol. Andererseits war in diesem Experiment die Selektivität von TR die gleiche wie die von Theophyllin, aber die erweiternde Wirkung auf die Trachea und die zunehmende Aktivität auf den Blutflüss der Trachea war bei TR ca. dreimal so hoch wie bei Theophyllin. Demzufolge ist TR, abweichend von sympathomimetischen Arzneimitteln, wie Isoproterenol, nicht nur für die Behandlung von Asthma geeignet, sondern auch für die Asthmaprophylaxe durch orale Verabreichung.

Experimentelles Beispiel 4

Akute Toxizität

TR wurde entweder oral, subkutan oder intravenös an Mäuse (ICR-Stamm) oder Ratten (Wistar-Stamm) verabreicht und dessen akute Toxizität bestimmt.

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-VO-

LD^₀ wurde berechnet aus der Mortalitätsrate gemäss der Methode von Litchfield-Wilcoxon drei Tage nach der Verabreichung.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgezeigt. Es hat sich gezeigt, dass TR eine in hohem Masse sichere. Verbindung mit einem hohen LD_5Q-Wert im Vergleich zu den Dosen, bei denen es wirksam ist, darstellt.

	Geschlecht	Tabelle 3	Subkutane Verabrei chungimg/kg)	Intravenöse Verabreichung (mg/kg)
Tier spezies	männlich weiblich männlich weiblich	Orale Verab reichung (mg/kg)	267 253 167 157	101 113 125 113
Maus Maus Ratte Ratte	740 710 750 570

Experimentelles Beispiel 5 (klinischer Versuch)

TR wurde an Patienten mit chronischen okklusiven Lungenerkrankungen, wie Bronchialasthma, verabreicht, um dessen Wirkung zur Verbesserung der okklusiven Störungen zu untersuchen.

TR wurde: oral dreimal in Dosen von 150 mg/Tag oder in einigen Fällen von 300 mg/Tag an Patienten mit Bronchialasthma, chronischem Lungenemphysem, Komplikation derselben, und chronischer Bronchitis verabreicht, die mit Arzneimitteln, wie sie in Tabelle 4 aufgeführt sind, mehrere Monate lang behandelt, worden waren, die jedoch weder eine deutliche objektive noch subjektive Verbesserung gezeigt hatten. Vor und nach der Verabreichung wurde das Spirogramm und die Durchfluss-Volumen-Kurve aufgezeichnet, um die Funktion der Lungen zu registrieren. Ausserdem wurden

- M At

Blutuntersuchungen und allgemeine biochemische Tests, wie erforderlich, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgezeigt.

Die Verbesserung der Funktion von Patienten mit chronischem Bronchialasthma etc. durch langzeitige Verabreichung sollte sorgfältig ausgewertet werden, da hier eine deutliche zeitabhängige Veränderung im Zustand der Patienten, einschliesslich Veränderungen während des Tages, existieren. Um den akuten Effekt von TR -zu untersuchen, wurden 100 mg TR intravenös an einen gesunden jungen Mann ohne Anamnese von Erkrankungen der Atemwege verabreicht, und die forcierte Vitalkapazität (FVC) wurde vor und'nach der Verabreichung getestet (Fig. 2 und Tabelle 5). Wie aus Tabelle 5 hervorgeht, wurde eine Zunahme von 0,46 1 ^er FVC und 0,32 1 der 1-Sekunden-Vitalkapazität (FEV_{1 Λ}) beobachtet. Jn der Durchfluss-Volumen-Kurve zeigte die maximale Fliessgeschwindigkeit (PFR = peak flow rate), V._?5 und V.^q» eine deutliche (apparent) Zunahme nach der intravenösen Verabreichung, jedoch zeigten V.₂₅ und V...Q eine Abnahme nach intravenöser Verabrei-

chung. Dies bedeutet, dass TR auf grössere Atmungstrakte einen stärkeren erweiternden Effekt hat.

In den Fällen 1 und 2 mit Asthma zeigte PFR, der als ein Index angesehen wird, der die Ernsthaftigkeit der Okklusion grösserer Atmunsgtrakce wieder spiegelt, eine deutliche (apparent) Zunahme nach der Verabreichung von TR. Dies zeigt, dass - wie bei der gesunden Person festgestellt wurde - TR einen positiven Effekt auf die funktioneile Konstriktion grösserer Atmungstrakte hat.

in den Fällen 4 und 5, in der Hauptsache mit Lungenemphysem, nahmen PFR und FEV_{1 Q} ab, obwohl eine Zunahme in FVC von 0,44 und 0,3-1 beobachtet wurde . Dies ist wahrscheinlich auf eine Erschwerung der Expirationsokklusion zurückzuführen, verursacht durch ein Entspannen bzw. Erschlaffen (relaxing) der Bronchialmuskel der grösseren Atmungstrakte, nämlich eine Abnahme des Tonus der Trakte mit TR. Okklusive Störungen bei chronischem Lungenemphysem, werden, im Gegensatz zu Bronchialasthma, chronischer Bronchitis, etc., in der Hauptsache durch Expirations-

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okklusion aufgrund einer Abnahme des elastischen Kontraktionsdruckes der Lunge verursacht, und der Tonus der Atmungstrakte. selbst steht in Beziehung mit der Expirationsokklusion".

In allen Fällen nahm FVC offensichtlich nach der Verabreichung von TR zu, und es wurde eine Zunahme von FEV_{1 n} in vier Fällen

■ ι '^υ beobachtet,mit Ausnahme der Fälle 4 und 5 von Lungenemphysem.

Ausserdem wurde TR an einen Patienten mit bösartige™ chronischem Asthma verabreicht, der ein Jahr lang von einem kontinuierlichen Keuchen bzw. pfeifenden Atmen geplagt gewesen war. Das Thorax-Röntgenbild des Patienten zeigte, dass der Durchmesser am Ausgang der rechten Lungenarterie 23 mm betrug und das Elektrokardiogramm Lungen-P zeigte. Dieser Fall wird getrennt von den vorstehenden Fällen beschrieben, da der Patient eineernste Dypnea aufwies, so dass der Test der Lungenfunktion nicht vor Verabreichung des TR durchgeführt werden konnte.

Nach Verabreichung von TR verbesserten sich In diesem Falle die subjektiven Symptome deutlich, und es wurde eine bemerkenswerte Verminderung des Pfeifens und Rasseins objektiv durch Auskultation festgestellt.

In sämtlichen Fällen konnten weder eine Abnormalität der Leberfunktion und des periphären Blutes, noch andere nachteilige Wirkungen beobachtet werden.

AH

^:..^: ·:. 32397H

TABELLE 4

Fall	Al ter	Ge- schlech	Diagnose	Dosis (mg/ Tag)	Verabrei chungs- periode ^XtageJ	Verwendete Arzneimittel in Kombination mit TR
1	56	männl.	Bronchial asthma	150	360	Mucolytisches Mittel gegen Schleim im Atmungstrakt, entzündungshemmende Enzym präparation, Bronchodila- tor, Steroid
2	54	weibl.	Bronchial asthma', wiederkeh rende Ner venparalyse	150	74	keine
3	54	männl.	Bronchial" asthma, chronisches Lungenemphy sem	300	25	Mucolytiches Mittelg_eg_en Schleim im Atmungstrakt, entzündungshemmende En- zympreparation
4	68	männl.	chronisches Lungenemphy sem	150	112	Bronchodilator,Mittel zur Behandlung von Herzin suffizienz
5	65	■ männl.	chronisches Lungenemphy sem	150	34	Mucolytisches Mittd^: gegen Schleim im Atmungstrakt, Anti-Anginaagens, Herz mittel
6	69	männl.	chronische Bronchitis, Bronchodi- lation	150 ■	82	Mucolytisches Mittel gegen Schleim im Atmungstrakt, entzündungshemmende· En zympräparation, Bronchodilator

TABELLE 5

Fall

(,Veränderungen im klinischen Zustand

FVC(Jl)

vorher hachhei

vorh.

nach.

^feVoü^(s)

vorh.

nachh., vorh.

nachh,

vorh.

nachh.j

verbessert

2 75 i 2 77

1,69

1,78

2

4.09

4,89

058

0.46

verbessert (ein Anfall von Dyspnea am frühen Morgen wurde gelindert)

2,44

3,58

1,70

2,72

69.8

75, 9 2,69

4,05

.59

1.31

etwas verbessert (Kurzatmigkeit bei körperlicher Bewegung wurde gelindert)

1,37

2 .37

0 44

0.77

7

32.4

1.67

2,50

12

0,11

keine Veränderung

2.64

3,08

0.71

0 60

19,4

2,49

2,12

21

0,16

etwas verbessert (Kurzatmigkeit während körperlicher Bewegung wurde gelindert)

1,09

1.39

0,42

0 42

38,2

30,2

1,43

1,06

0,13

0,05

etwas verbessert

2,07

2,60

1,23

1,40

59, 3

53. 8

3.55

3,73 I 0,39

0_λ38

Durchschnitt

2,06

±0.62

2,63 £0,67

1,03 1,28

47,8

±0.53 ItO, 79 ±16,2

45,9
1*20 J.

2,65

±0,94

3,05

til 28

0,33

±0,19

0,41

10,42

Gesunde-Person

4,07

4.53

3,82

4,14

93,8

91,4

10,66 al,

j 3,15 -2,80

FVC: forcierte Vitalkapazität, FEVj _fQ% Ein-Sekunden-Verhältnis, PFR: maximale Fliessgeschwindigkeit, V.₂₅: die Fliessgeschwindigkeit von 25 ^ VC, FEV₁ _Q: Ein-Sekunden-Vitalkapazität

32397 H

Die vorstehenden experimentellen Beispiele haben zu der Folgerung geführt, dass bei experimentellen Modellen von trachealer und bronchialer Kontraktion TR einen deutlichen inhibierenden Effekt auf die Kontraktion zeigt und dessen Wirkung für T.rachealmuskeln selektiv ist, was bedeutet, . dass TR bei der Behandlung von Asthma und chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen mit Bronchialkonstriktion, z.B. chronischer Bronchitis- oder chronischem Emphysem verwendet werden kann. Beim Vergleich der wirksamen Dosen und der LD^-Werte bei den in situ durchgeführten experimenteilen Beispielen wurde festgestellt, dass die Sicherheit von TR gross ist.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist ein Beispiel einer grafischen Darstellung, die den kontraktierten Zustand einer isolierten Tracheaprobe durch Histamin und den entspannten Zustand der Probe durch Trapidil oder Theophyllin im experimentellen Beispiel 1 zeigt.

Fig. 2 stellt eine Durchfluss-Volumen-Kurve eines gesunden jungen Mannes vor und nach Verabreichung von Trapidil im experimentellen Beispiel 5 dar.

Bestes Ausführungsbeispiel der Erfindung 25

Es wurde festgestellt, dass TR eine erweiternde Aktivität auf die Trachea und die Bronchien in völlig unabhängiger Weise von den bekannten pharmakologischen Wirkungen, wie dessen fördernder Aktivität auf die Kreislaufsysteme, z.B. gefässerweiternde Wirkung auf Koronararterien, inhibierende Aktivität auf . Plättchenaggregation und verbessernde Wirkung auf den Lipidmetabolismus, aufweist, und es deshalb als Mittel zur Behandlung chronischer okklusiver Lungenerkrankungen geeignet ist.

• j - Γ: y 32397U - νϊ"-

Die Dosis von TR als ein Mittel zur Behandlung von chronischen okklusiven Lungenerkrankungen kann üblicherweise bei 150 bis 600 mg (orale Mittel), 50 bis 200 mg (Injektionen) oder 10 bis 50 mg (Inhalierungsmittel) pro Tag liegen; diese Dosis kann jedoch in Abhängigkeit vom Zustand, Alter und Geschlecht der Patienten in geeigneter Weise erhöht bzw. reduziert werden.

Beim klinischen Einsatz von TR gemäss der Erfindung wird es in üblicher Weise zu Tabletten, Kapseln, Aerosolen, Sirupen oder Injektionen formuliert. Es kann auch in anderen Formen verwendet -werden, wie z.B. als Granalien und Pulver. Die Formulierung zu diesen Präparationsformen kann nach gebräuchlichen Methoden mit akzeptablen Trägern oder Excipienten durchgeführt werden.

Einige Beispiele dieser Formulierungen werden nachstehend wiedergegeben, ohne dass die Erfindung auf diese spezifischen Beispiele limitiert sein soll.

Beispiel 1	50 g
20 Tabletten:	geeignete Menge
(I) TR	60 g
(II) Lactose	54 g
(III) Kristalline Cellulose	2 g
25 (IV) Kartoffelstärke
(V) Magnesiumstearat

Die Bestandteile (I) bis (IV) werden vermischt und ein Teil des Bestandteiles (IV), der zuvor abgetrennt worden war, wurde als eine 10 %ige Stärkepaste zugegeben, und das Gemisch zu Granalien geformt. Die Granalien wurden getrocknet; das restliche Pulver, das sich nicht zu Granalien formen Hess, wurde durch Aussieben entfernt. Der Bestandteil (V) wurde zu den Granalien zugegeben und mit diesen vermischt. Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg

wurden aus diesem Gemisch mit Hilfe einer Tablettenmaschine hergestellt. Wenn erforderlich, können die Tabletten wie üblich mit einer Zuckerschicht versehen werden.

Beispiel 2	50 g
Kapseln	50 g
(I) TR	geeignete Menge
(II) Calcimphosphat	60 g
(III) Aluminiumsulfat	2 g
(IV) kristalline Cellulose
(V) Magnesiumstearat

Die Bestandteile (I) bis (V) wurden miteinander vermischt und zum weiteren Vermischen gesiebt. Das Gemisch wurde nach einer gebräuchlichen Methode zu Kapseln geformt, die jeweils ein Gewicht von 200 mg aufwiesen.

Beispiel 3
Aerosole:

(I) TR 1,5%

(II) Ascorbinsäure 0,10

(III) Ethylalkohol 35,75

(IV) Freon 114 ausreichende Menge

Die Bestandteile (I) und (II) wurden in 95%igem Ethylalkohol (III) aufgelöst,und die Lösung zusammen mit dem Bestandteil (IV) in üblicher Weise in Behälter gegeben. 30

Beispiel 4
Injektionen:

100 g TR-Kristalle wurden in 2 1 destilliertem Wasser zur Injektion

:. .:. ^Λ.·:! 3 2397 H

- νβ -

aufgelöst,und die Lösung wurde zu Injektionen abgefüllt (100 rag/2ml pro Ampulle).

Industrielle Anwendbarkeit 5

Die Erfindung ist geeignet als pharmazeutisches Mittel zur Behandlung chronischer okklusiver Lungenerkrankungen.

Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von chronischen okklusiven Lungenerkrankungen, dadurch gekennzeichnet , dass es 5-Methyl-7~diethylamino-striazolo-(1,5-a)-pyrimidin als Wirkstoff in Kombination mit

5 einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.

2. Pharmazeutisches Mittel gemäss Anspruch 1, dadurch g e k enn ζ ei c hnet, dass die chronische okklusive Lungenerkrankung Asthma darstellt. .

3. Pharmazeutisches Mittel gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass es den Wirkstoff und einen flüssigen oder festen Träger umfasst.

4. Pharmazeutisches Mittel gemäss Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekenn ze i c h η e t , dass das Mittel in Form einer oralen Präparation vorliegt.

5. Pharmazeutisches Mittel gemäss Anspruch 4, dadurch g e kennzeichnet, dass das Mittel in Form von Tabletten,Kapseln,Sirupen, Granalien oder Pulver vorliegt.

6. Pharmazeutisches Mittel gemäss Anspruch 1,, 2 oder 3, dadurch geklenn ze ichnet , dass das Mittel in Form einer

25 Injektion oder eines Inhalationsmittels vorliegt.

7. Pharmazeutisches Mittel gemäss einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , dass das Mittel so formuliert wird, dass die tägliche Dosis für den

30 Wirkstoff im Bereich von 10 bis 600 mg liegt.

8. Therapeutisches Verfahren für die Behandlung von chronischen okklusiven Lungenerkrankungen, gekennzeichnet

I. .:.'^:..^:..·:. 3 2397 H - atf -

durch die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an S-Methyl-T-diethylamino-s-triazolo-(1,5-a)-pyrimidin.

9. Therapeutisches Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch g e kennzeichnet, dass die chronische okklusive Lungenerkrankung Asthma darstellt.

10. Therapeutisches Verfahren gemäss Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet , dass die therapeutisch wirk-

10 same Menge pro Tag 10 bis 6 00 mg beträgt.

11. Therapeutisches Verfahren gemäss Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet , dass die therapeutisch wirksame Menge an S-Methyl-T-diethylamino-s-triazolo-(1,5-a)-

15 pyrimidin oral verabreicht wird.

12. Therapeutisches Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch g e k e η η ζ ei c h η e t , dass die therapeutisch wirksame Menge pro Tag 150 bis 600 mg beträgt.

13. Therapeutisches Verfahren gemäss Anspruch 8 oder 9, dadurch g e k e η η ζ e lehnet, dass die therapeutisch wirksame Menge an S-Methyl-V-diethylamino-s-triazolo-(1,5-a)-pyrimidin durch Injektion verabreicht wird.

14. Therapeutisches Verfahren gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , dass die therapeutisch wirksame Menge pro Tag 50 bis 200 mg beträgt.

15. Therapeutisches Verfahren gemäss Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet , dass die therapeutisch wirksame Menge an S-Methyl-V-diethylamino-s-triazolo-(1,5-a)-pyrimidin inhaliert wird.

16. Therapeutisches Verfahren gernüös Anspruch 15, dadurch cj c> kennzeichnet , dass die therapeutisch wirksame Menge pro Tag 10 bis 50 mg beträgt.