WO1982003328A1 - Agent for treating chronic obliterative lung disease - Google Patents

Agent for treating chronic obliterative lung disease Download PDF

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WO1982003328A1
WO1982003328A1 PCT/JP1982/000101 JP8200101W WO8203328A1 WO 1982003328 A1 WO1982003328 A1 WO 1982003328A1 JP 8200101 W JP8200101 W JP 8200101W WO 8203328 A1 WO8203328 A1 WO 8203328A1
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therapeutic agent
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methyl
asthma
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Pharma Co Ltd Mochida
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Ohnishi Haruo
Itou Chihiro
Mochida Ei
Taira Norio
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Definitions

  • the present invention relates to an agent for treating ⁇ obstruction ⁇ pulmonary disease, and more particularly has a pharmacological action which is favorable for the treatment of asthma.
  • Asthma is characterized by a condition in which the trachea and bronchi are highly responsive to various stimuli, and is characterized by extensive narrowing of the respiratory tract. (America Can Thoracic Society: Amer. Rev. Resp. Diss. 92, 5 1 3 (1 9 ⁇ 5)) o, that is, indoor dust, Specific irritation by allergens such as pigs and shellfish, or by nonspecific irritation such as cold, irritating gas, and bacterial contagion. Histamine that escapes from the S-cells present in the bronchial mucosa and from the basophils in the bloodstream and migrates from within the granules> histamine ⁇
  • Ke actual pressurizing le menu de I et COMPUTER (chemical medi a t0 r) is the glandular cells of the bronchial ⁇ the hypersecretion elicited by, there is the stomach good extension tail vein BiToru It promotes muscular uplift, forms edema, and is also called by chemical mediators, which directly contract the bronchial smooth muscle to improve the airway. It is thought to cause dyspnea.
  • the specific reaction of allergen that is, allergen (2) suppression of mast cell or s. Et al.
  • Xanthine derivatives and bronchodilators such as -acceptor ⁇ stimulants' are the most widely used, but these drugs are extremely heavy.
  • the disadvantage is that it has a serious ⁇ effect.
  • the typical xanthine-inducible ⁇ the opfayl line, has been shown to respond to severe asthma attacks and to patients with resistance to tracheal bronchodilation.
  • it is a useful drug because it responds well, it causes palpitations, nausea and vomiting, headache, dizziness, etc., and, rarely, diarrhea from writhing to shock to cardiac arrest and death Therefore, extremely careful handling is required, especially during intravenous injection.
  • ⁇ stimulants' are the most widely used, but these drugs are extremely heavy.
  • the disadvantage is that it has a serious ⁇ effect.
  • the typical xanthine-inducible ⁇ the opfayl line
  • it causes palpitations, nausea and vomiting, headache, dizziness, etc., and, rarely, diarrhea
  • Bronchodilators typified by sobroterenol are said to have inevitably enhanced cardiac function and decreased blood pressure due to the stimulating action of ⁇ receptors on the S-neurons, their pharmacological action points. It is contraindicated for use in elderly people, especially those with coronary insufficiency, angina or moderate or more severe arteriosclerosis. Therefore, this system 25 drug is unsuitable for systemic administration and is mainly inhaled. It is used as a self-contained bronchodilator. Also, these drugs are used only when an asthma attack occurs-not just to prevent, but to prevent, an asthma attack. However, there is a drawback in that the cause of the patient's sleep, etc. cannot be eliminated.
  • Is a well-known compound represented by the formula: is a white-to-white crystalline powder that is easily soluble in water and organic solvents and has a bitter taste, and has a coronary vasodilator effect (Hiroshi Hashimoto, Post-operative pharmacology, 1,. 3 5 (1 9 7 4), Hematopoietic aggregation prevention Medical Journal, 2_ ⁇ , ⁇ 7 4 (1 9 7 9)), Lipid metabolism improvement
  • the relaxation effect of the trachea contracted by the histamine of TR was S times as high as that of theophylline, and the cardiac stimulatory effect was equivalent to that of theophylline. In other words, TR is smaller than the theophylline.
  • isoproterenol showed a cardiac function-enhancing effect even at a very low concentration that did not show a tracheal relaxing effect.
  • TR was confirmed to have an inhibitory effect on TR in the contraction of the isolated trachea of the motmot of the motif.However, in order to confirm the efficacy of systemic administration as a therapeutic agent for asthma, In Vivo
  • the method is the Konzette-Lesla method (Conze 11, ⁇ . And Ross 1er, B .: Arch. E. Patho 1 Pharmaco 1., 15, 71 (1 940) Vegetable adult dogs in Vietnam, Ventpal Vital sodium 30 Then, a tracheal force neure was introduced, and under artificial ventilation, an incision hole was made in the left and right pleura to make the intrathoracic pressure equal to the atmospheric pressure.
  • ⁇ Inspiratory force-Yule talent overcomes the ⁇ 2 0 water pressure of 1 0 ⁇ 1 CTT Ri by side branches
  • Doha - the amount of air-safe and Russia over (overflow) was measured with a respiratory flow meter.
  • the inhibitory action on the increase in airflow that caused overflow by intravenous administration of histamine dihydrochloride 2 was used as an indicator of the efficacy of II.
  • TR was administered intravenously two minutes before the administration of histamine 2 clay.
  • Intracorporeal blood perfusion tracheal specimens were prepared by the method of Himori, Taira, N., Brit. J. s. Pharmacol. 51, 295 (1977). That is, nine mongrel dogs weighing 10 to 15 were pento-palbital nutrients 30
  • Blood is guided by the peristaltic pump from the femoral artery, and a part of the blood flow is short-circuited to the femoral movement through a staring air resistance tube installed parallel to the tracheal vascular bed. By doing so, constant pressure perfusion was performed.
  • the perfusion pressure was set slightly higher than the mean systemic arterial blood pressure.
  • the blood flow (tracheal vascular bed blood flow) flowing into the bilateral superior thyroids was measured with an electromagnetic flowmeter.
  • the cuff of the tracheal tube with a force was filled with water and inserted into the trachea, and the internal pressure of the cuff was measured as a tracheal pressure by a transducer.
  • the mosquitoes in the full, first, was less than the water in the jar I still trachea internal pressure of about 4 0 CW H 2 0.
  • neat stigmine 3 was injected close to the tracheal vascular bed at intervals of about 30 minutes, and the tonus (tracheal pressure) of the tracheal smooth muscle at rest was measured.
  • TR isobroterenol (isobroterenol hydrochloride (-)) and theophylline is 9% sodium chloride
  • vasconorebin ⁇ was added in an equimolar amount with isoproterenol.
  • TR, isoproterenol and theophylline increased tracheal blood flow and decreased tracheal pressure in proportion to the dose.
  • ⁇ R is equal to that of
  • the selectivity of TR and Taishin Filin was the same, but the trachea-dilating effect and TR-enhancing effect of TR were the same.
  • TR is about five times that of Filin, TR is different from sympathomimetics such as Isob-O-Teleno-R, and it is used internally to treat asthma. It can be used not only for prevention but also for prevention.
  • LDso was determined by the Richfield-Wilcoxon method based on the 5-day mortality rate after drug administration. .
  • the PFR which is considered to reflect the degree of obstruction of the large airway system, clearly increased, and was observed in healthy subjects. Similarly, it has the effect of improving palmar stenosis of the large airway system o
  • TR has a clear contraction-suppressing effect in the experimental model of tracheal and bronchial contraction, and its effect is selective for tracheal muscle. This whether et treatment of asthma, chronic bronchitis observed of bronchoconstriction in the al, Ru der for chromatic treatment of chronic obstructive ⁇ diseases such as chronic emphysema 0 Further, TR is the experimental examples of the living-position Comparison of the effective dose with the LD ⁇ value confirms high safety o
  • Figure 1 is a 1-graph example showing the state of contraction due to histamine and relaxation due to TR or theophylline in the isolated trachea specimen in Experimental Example 1.
  • Fig. 2 shows a 7-row 'volume' curve of healthy 'youth boys' before and after the administration of Travelil in Experimental Example 5.
  • TI has a well-known pharmacological effect for the trachea and bronchodilator II, which is completely separate from cardiovascular effects such as coronary vasodilatory effect, platelet aggregation inhibitory effect and lipid metabolism improving effect. It was found to be useful as a therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease.
  • the dose is usually 15 C as 1 S dose! ⁇ 000 (oral), 50 ⁇ 200 (injectable) or 10 ⁇ 5 & C inhalant, but may be adjusted according to symptoms, age, sex, etc. No.
  • a TR when used for a bed, It is used as a liquid, capsule, capsule, aerosol, syrup or injection, but can be in other forms such as granules and powders.
  • the preparation of these dosage forms can be carried out by the usual killing method.
  • S preparation several examples of the S preparation are shown in Examples. The formulation is not limited to this o
  • the preparation may be a sugar coating, for example, as required.
  • Hoshiki is useful as a therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease.

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Description

明 細 書 '
発明の名称
慢拴閉塞性肺疾患治療用剤
技 術 分 野
本発明は馒拴閉塞铨肺疾患治療用剤に関 し 、 さ ら に詳 し ぐは、 喘息治療の 目 的に好ま しい薬理作用 を有する 、
5 — メ チ ル ー 7 — ジ ェ チ ル ア ミ ノ ー s — ト リ ァ ゾ ロ (1 , 5 — a ) — ピ リ ミ ジ ン を有効或分と する 馒拴閉塞性肺.疾 患治療用剤に'関する。
背 景 技 術
喘息は種々 の刺激に対レて、 気管お よ び気管支の反応 性が亢進 し ている状態を特徽と してお り 、 気道.の広汎な 狭窄をその-症状と し てレ、る 疾患である と 定義さ れている ( Ame r i can Thoracic Soc i e ty： Ame r. Re v. Re sp. Di s. 9 2 , 5 1 3 (1 9 ό 5) ) o すなわ ち 、 室内麈、 ぶた草お よ び貝類 な どの ア レ ル ゲ ン （ al lergen ) に よ る 特異的な刺激、 あ る いは寒冷、 刺激性ガ ス 、 細菌惑染な どの非特異的剌激 に よ り 、 気管支粘膜内に存在する S満細胞や流血中の好 塩基球内か ら 、 穎粒が脱出し 、 こ の顆粒内か ら 遊雜する ヒ ス タ ミ ン ( hist am i ne ) > エ ス ア ー ノレ エ ス エ ー
( S RS— A ) な どの ケ ミ カ ル メ デ ィ エ ー タ ー （chemical mediat0r) が気管支の腺細胞を ^ し て分泌亢進を惹起 し 、 ある いは血管の拡張お よ び透逞拴亢進を促がし て浮 腫を形成 し、 さ ら には ケ ミ カ ル メディ エー タ ー が気管支 平滑筋を直接収縮させ気道内^を ¾め る こ と に よ つ て呼 吸困難を惹起せ しめる と考え られる 。 こ の よ う な病理学 -的遏程か ら考えてみる に、 喘息症状の緩解方法と し て、. (1) ア レ ル ゲ ン の特異的反応、 すなわ ち ア レ ル ゲ ン と そ の 抗体-と の反応である'抗原抗体反応の抑制、 （2)肥満細胞か s.'らの ケ ミ カ ル メ デ ィ エ ー タ ー の遊雜の抑制、 （3)狭窄 し た気道の拡張お よ び増加 した分泌物の排 ffiの亢進な ど種 々考え られる訳であ り 、 現在、 既述の よ う な各過程に作 用する 種々の薬剤が蹉床的に喘息治療用剤と して使用さ れている o
10 ―な—か-でも キサ ン チ ン （ Xan t h i ne )誘導体お よ び ー受 容钵刺激剤'等の気管支拡張剤が最 も 広 く 使用 されている が、 これ ら の薬剤は極めて重篤な ϋ作用を有する のが欠 点である 。 すなわ ち 、 代表的キサ ン チ ン誘導钵である テ 才 フ ィ リ ン （ The opfay l 1 i ne )は重症の喘息発作や、 気管 i s 支拡張-剤に抵抗を示す症例に對し て も よ く 奏効する ので 有用な薬剤である が、 心悸亢進、 惡心喔吐、 頭痛、 眩暈 等を生 じ、 まれにでは ある が、 腾内苦悶〜シ ョ ッ ク 〜心 停止を きたし 、 死亡する こ と も ある ので、 特に嫠脈注射 時には極めて慎重な取扱いが要求さ れている。 一方、 ィ
20 ソ ブ ロ テ レ ノ ー ルを代表と する 気管支拡張剤はその薬理 学的作用点である 交 S神経の ^ 受容体の刺激作用に よ る 必然的な心機能亢進と 血圧低下と い う 副怍甩があ り 、 老 人、 と く に冠不全、 挟心症、 中等 ·度以上の動脈硬化症の ある場合は使用禁忌と さ れている 。 そのため、 この系統 25 の薬剤は全身投与剤と しては不適当であ り 、 主と し て吸 入式の気管支拡張剤と して使用 さ れている 。 また、 こ れ ら の薬剤は喘息発作が発生 し た と きのみに ^用さ れる だ -けであ っ て、. 喘息発作を.予防し う る も の ではな く 、 し た がつ'て、 患者の安眠な どを坊げる 原因は除去できない と い う 欠点がある。
発明の開示
本癸明者ら は喘息について著明な治寮効杲を有し 、 か つ蓟作用の少ない薬剤の開発について研究 重ねた.結果、
5 — メ チ ル ー 7 — ジ ェ チ ル ア ミ ノ ー s — ト リ ア ゾ ロ （ 1 ， 5 — a ) — ビ ，リ ミ ジ ン（一般名 ト ラ ビ ジ ル（ Tr ap i d i 1 ) 以 下 T II と 略'す） が、 嚅息の病理学的通程の本質的な要因 を為 している 気管支収縮お よ び狭窄の缓薛作用 を有する こ と.を'現在、 喘息治療剤の評価法と して最も客観拴を有 している と考え ら れる 動物実験モ デル において見出 し 、 その知見に基づいて本発明を完成 した。
T Rは式 I ：
Figure imgf000005_0001
で表わ さ れる公知の化合物であ っ て、 水お よ び有機溶媒 に溶け易 く 、 苦味を有する 白色〜 ¾黃白色の結晶性粉末 であ り 、 冠血管拡張作用 （橋本虎六倥、 応后薬理、 1 ,. 3 5 ( 1 9 7 4 ) , 血小 ¾凝集抑制作周 （小雀涪司性、 東邦 医学会誌、 2_ό, ό 7 4 ( 1 9 7 9 ) ) 、 脂質代謝改善作甩
(大西治夫他、 Β薬理誌、 7—0 , 4 6 9 (1 9 8 0 ) ) な どの 循環器改善作用を有する ο
次に T Rの薬理作用につ い て実験例によ っ て説明する o s 実験例 1 摘 ffi気管平滑筋弛緩作用およ び摘 ffi心房刺激 作用
体重 '4 0 C！〜 5 0 0 fの维佺ハ ー ト レ ー （ Hart ley)系モ ル モ ッ ト を屠殺し、 気管および右心房を摘出した。 高木ら の方法 〔 akagi, K. et a 1 Chem . Pharm. Bui 1., 6 , 716o (1 9 5 8) 〕 に拠っ て作成した摘出気管震本を、 空気を 通気した S* 7 TCの タ イ ロ ー ド （ Tyrode ) 液を漪た した浴 槽内に懸垂し、 ヒ ス タ ミ ン 10"δΜ添加に よ っ て収縮さ せ、 铵検 物添加によ る標本の弛緩をへ一 べ を介して、 キ モ グ ラ フ イ オ ン によ り 記録した。 また、 撩 S心房標本をs 5 炭翳ガ ス を含む漦素で通気 した 5 の ク レ プ ス一 ヘ ン セ ラ ィ ト （ Krebs — Hensel e i te )液を满た した浴槽内 に'懸垂し 、 薬 ¾添加に よ る 心収緖方および拍動数の増加 を ス ト レ イ ン ゲー ジ を介 し て 、 ボ リ グ ラ フ に記録 した。 実験は薬物の各瀵度について異な っ た動 ¾よ り 得た .3 倒 の標本を用いて行ない、 平垮爐を算 ffi した o 結果は第 1 表お よ び第 1 図に示 した。 第 1 表 瀵 度 気管弛緩率 収縮力増 、拍 增加军 (モル） 加率 - (¾ ·
T R 1 X1 0"5 1 8 0 0
5X1 0"5 9 3 4 3
1 Χ1 0" 2 0 0 1 1 7 テオフ ィ リ ン 1 Χ1 0"5 5 0 0
5X1 0"5 3 2 4 2
1 Χ1 0— 4 1 0 8 1 1 8 イ ソ ブ σ テ レ 1 X1 0"9 0 2 1 1 3 ノ ール ，
1 X1 0"8 0 3 5 2 8
1 X1 0"7 1 2 3 6 0 6 4
T Rの ヒ ス タ ミ ン に よ り 収縮 し た気管の弛緩作用は テ オ フ ィ リ ン の S 倍であ り 、 心機能亢進作用は テ オ フ ィ リ ン と 同等であ っ た。 すなわ ち 、 T Rは テ オ フ ィ リ ン に比 し
3 倍気管選択拴が高い
一方、 イ ソ 'プ ロ テ レ ノ ー ルは 、 気管の弛緩作用を示さ ない極めて低い濃度でも 心機能亢進作用を示し た。
実驗例 2 生体位における ィ ヌ 気管支拡張作用
実験例 1 において、 モ ル モ ッ ト 摘出気管の収縮に対す る T Rの抑制作用を確認し たが、 全身性の投与に よ る 喘 息治療剤と し ての有効性を確認する ためには イ ン · ビ ボ
( in vivo ) ある レ、は生体位での薬剤の作用 の検討を行 う こ と が望 ま し レ、 o · ' そ こで、 ィ ヌ を用 い 、 生钵位での気管支収縮抑制作用 を諝ベた。
方法は コ ン ッ エ ツ ト · レ ス ラ 一法 ( Konze 11 , Η. and Ross 1 er, B .： Arch. E . Pa tho 1 Pharmaco 1., 1 5, 7 1 (1 9 4 0 ) に拠っ た。 維種成犬を ό 厦 レ、 、 ベ ン ト パ ル ビ タ ー ル · ナ ト リ ウ ム 3 0
Figure imgf000008_0001
で麻薛して気管力 ニ ュ ー レ を揷入し 、 人工呼^下に、 左右肋膜に切翳孔を作成して 胸腔内圧を大気圧と等し く した ο 吸気時力 - ユ ー レ側枝 よ り 1 0 ± 1 CTTの Η20水圧に打ち勝っ て才 ー ハ - ー フ ロ ー (overflow) する空気量を呼吸流量計で測定した。 ヒ ス タ ミ ン 2 塩酸塩 2 静脈内投与に よ り ォ ーパ ー フ ロ 一する 空気量の増加に対する抑制作甩を Τ IIの効力の指 標と した。 T Rは ヒ ス タ ミ ン 2 埴漦塩授与の 2 分前に靜 脈内投与した。
結果は第 2 表に示 した。 T Rは ヒ ス タ ミ ン に よ る' ィ ヌ の気管支収縮を著明に抑制し 、 そ の作用は テ オ フ ィ リ ン よ り も 強力であ っ た。 第 2 表 用 量 抑制率
薬 剤 対 照 0
T R α 3 2 7
ι o 4 8
5. 0 8 7
テオフィ リ ン δ. 0 5 6 実験例 5
次に T Rの気管拡張作用の選択性を ィ ソ ブ 口 テ レ ノ ー ル ( Isoproterenol ) 及びテ オ フ ィ リ ン と 比較 した。
檜森、 平の方法 〔 Himori, ., Taira, N., Bri t . J . s Pharmacol · 5一 ό， 2 9 5 ( 1 9 7 ό ) 〕 で生体位血液灌流気 管標本を作成し た。 すなわ ち 、 体重 1 0 〜 1 5 の 9 頭 の雑種成犬をペ ン ト パル ビ タ ー ル · ナ ト リ ゥ ム 3 0
静脈内投与で麻酔 し、 頸部を正中切開 して喉頭と 気管上 部を露出 し 、 両側上甲状腺動脈に 力 - ユー レ を揷入 して、 気管血管床を動脈血で灌流 した 0
血液は大腿動脈よ り ペ リ ス タ ル チ ッ ク ポ ン ブ で導き 、 血流の一部を気管血管床と平行に設置 した ス タ ー リ ン グ 空気抵抗管を通し て大腿動 に短絡する こ と に よ り 、 定 圧灌流を行なっ た。 灌流圧は平均全身動脈血圧よ り 少 し 高 く 設定 した。 両側上甲状臻動派に流入する 血流量 （気 管血管床血流量） を電磁流量計で計測 した。
一方、 力 .フ付気管チュー ブの カ フ 内に水を満た し て気 管内に挿入 し 、 カ フ 内圧を気管内圧と し て ト ラ ン ジ ュ ーサ一で計測 し た。 カ フ 内には、 最初、 静止気管内圧が 約 4 0 CW H20になる よ う に水を満た した。 なお、. 実験中 は ネ 才 ス チ グ ミ ン 3 を約 3 0 分間隔で気管血管床に 近接動注する こ と に よ り 、 静止時の気管平滑筋の ト ー ヌ ス （気管内圧） を維持 した。 '
T R、 イ ソ ブ ロ テ レ ノ ー ル （塩酸イ ソ ブ ロ テ レ ノ ー ル (—） 体） 及びテ オ フ ィ リ ン は 各 々 9 % 塩化ナ ト リ ウ ム
G.V.PI 水溶液に溶か して、 マ イ ク ロ シ リ ン ジで動脈注射しに o なお、 塩漦ィ ソ ブ 13 テ レ ノ — ノレ液には綮化防止のため 、： ァ ス コ ノレ ビ ン黢を イ ソ プ ロ テ レ ノ ー ル と等モル加えた。 ·
T R 、 イ ソ プ ロ テ レ ノ ー ル及びテ オ フ ィ リ ン は用量に s 比例 して気管血流量を増加させ、 気管内圧を減少させた。 気管拡張作甩の選択性の指標と して、 気管内圧 滅少に " Γる気管血流量の增加の比を求める と 、 τ Rの選択佺 はイ ソ ブ ロ テ レ ノ ー ノレのそれの約 3 倍高かつ た。 一方、 本実験においては T Rと テ才 フ ィ リ ン の達択性は同 じで あ つ たが、 T Rの気管拡張作用およ び気管血流増加作用 はテ オ フ ィ リ ン のそれの約 5 倍でめ つ o したがっ て、 T Rはィ ソ ブ 口 テ レ ノ -— ルな どの交感神経蔺激剤と異な り 、 内服によ り 、 喘息発伟の治療のみな ら ず予防にも 有 用でめ る 。
s 実験例 4 急铨毒铨実
ア イ シ ー ア ー ル ( I C R ) 系マ ウ ス お よ びウ イ ス タ ー ( Wi s t a； • )系 ラ ッ ト を甩 、 T Rを経□、 皮下お よ び蒈脈内投与し 、 その急诠毒铨を篛ベた。
LDsoは薬剤投与後 5 日間の死亡率か ら'、 リ ッ チ フ ィ ー ル -ト · · ウ ィ ル コ ク ソ ン ( Li t chf i e l d ― Wi l coxon ) 法に よ っ て箕 ¾ した。
結果 ¾：第 S 表に不 した。 は薬効を示す用量に比較 し、 LDso 値は高 く 、 安全性の高い薬剤である こ と が確認 さ れた o
5 第 5 表
^t, 経口投与 皮下投与 静脈内投与
動物鼂 性
マ ウ ス 7 4 0 2 0 7 1 0 1
マ ウ ス m 7 1 0 2 5 3 1 1 3
ラ ッ ト 7 5 0 1 6 7 1 2 5
ラ ッ 卜 m 5 7 0 1 5 7 1 1 5
実験例 5 臨床試験
気管支喘息等の馒性閉塞诠肺疾患患者に ト ラ ビ ジ ル を 投与し て、 '閉塞倥障害の改善効果を諝ベた。
すなわ ち 、 気管支喘息'、 慢铨筘気腫、 両奢の合併症お よ び谩铨気.管支炎の患者であ っ て、 第 4 表に示した併用 薬に よ る 治療を数ケ月 間行な っ たにも.拘 らず 自他覚的 ¾ 善の明 ら かでなか っ た症例に ト ラ ビ ジル 1 S 0 日 （一 部 5 0 0 Z日）を 3 分服経口投与し 、 投与前お よ び授与後 に ス パ イ 口 グ ラ ム およ び フ ロ ー · ボ リ ュ ー ム · カ ー ブ
( Fl ow 一 Vo l ume— Cu rve)を記録 し て肺機能を謂べた。 ま た、 随時、 血液、 一般生化学検査を行な っ た。 結果を第
5 表に し た o
気管支喘息患者等への長期投与に よ る機能の改善につ いては 曰内変動を含めた絰時的な症状の変動の著し い こ と よ り 、 その ¾定は慎重でなければな ら ない。 そこで、 先ず、 ト ラ ビ ジ ル の急性効果を検討する た め、 呼 ^器疾 患の既往のない健康青年男子に ト ラ ビ ジ ル を 1 0 0 静
くこ ， , 脈内に投与し、 その前後に努力性呼気肺活量 （ FVC )を チ ェ ッ ク し た （第 2 図お よ び第 5 表） 。 第 5 表に示す如 く ト ラ ビ ジ ル静注後、 肺活量 0.4 0 、 一秒量 CL 5 2 の增 加が観察された。 フ ロ ー ' ボ リ ュ ー ム · カ ー ブでは ビー ク . 7 Π — · レ ー ト ( Peak Flow Rate ) , V· 7Sお よ び V'so は静注後萌 ら かに增加を示したが、 V-2S およ び ν·10は静 注後低値を示した。 こ の こ と は ト ラ ビ ジ ル が太い気道系 に、 よ り 拡張効果のあ る こ と を示唆する も のである。
嚅息の症例 1 お よ び 2 では ト ラ ビ ジ ル投与後、 太い気 道系の閉塞の程度を反映する と される PFR が明 ら かに 増加を示し、 健康者において認め ら れた と 同様に、 太い 気道系の棕能的狭窄を改善する效杲を有する こ と を示し てい る o
肺気腫を主体と する症例 4 お よ び 5 においては肺活量 が 4 4 お よ び 0. 5 と 明ら かな増加がみら れるにも か わ ら ず お よ び一秒量が低下する のは ト ラ ビ ジ ル に よ る太い気道系の気管支筋の強缓、 すなわ ち、 気道の ト ー ヌ ス ( Tonus)の低下に伴 う 呼気閉塞の増強に よ る も の と考え ら れる o これは、 馒诠肺気腫 おける 閉塞性障 害は、 気管支喘息、 慢性気管支炎な ど と異な り 、 肺彈拴 収縮圧の低下に伴 う 呼 閉塞が主因であ り 、 気道自钵の ト ー ヌ ス が呼気閉塞に大きなか わ り あいを有する か ら で あ る o
肺活量は全症例にお いて ト ラ ビ ジ ル投与後明ら かに增 加がみ られ、 一移量は肺気腫症例 4 お よ び 5 を驗 く 他の 4 例で增加が観察された'。 次に、 馒性喘息状態にあ り 、 胸部 X篛上、 右肺動脈基 始部の径が 2 3 靈あ り 、 心電図上、 肺铨 P を有 し、 ほ
—年中喘 q|を有 し 、 極めて難.治性の喘息症例に ト ラ ビ ジ ルを投与 した。 こ の例は呼吸困難強 く 、 ト ラ ビ ジ ル投与 前の肺摄能検査を施行し得なか っ たので、 前記の症例に は加えていない。 こ の症例は ト ラ ビ ジル投与後、 自覚症 が極めて改善し 、 他覚的にも 聴診上、 笛声 ラ ッ 、セ ル音の 明 ら かな减少が認め ら れた。 '
全症例を通 し 、 肝機能、 末梢血に異常所見は認め ら れ ず、' 他の副'作用 も 認め ら れなか っ た。
.第 4 表 投与量 投与期間
症例 年合 拴 診 断 併 用 薬
(曰）
- 1 5 6 気管支喘息 1 5 0 3 0 0 気 ¾ ^液溶解剤 消炎 .
酵素剤 気管支拡張剤 ステロイ ド剤
2 5 4 女 気管支喘息 1 5 0 7 4 なし
反回神経麻痺:
3 5 4 田 気管支喘息 · 3 0 0 2 5 気道 液溶解剤
慢拴肺気腫 消炎酵素剤
4 ό 8 . 镘佺肺気腫 · 1 5 0 ' 1 1 2 気管支拡張剤
心不全治療剤
5 ό 5 馒性肺気腫 . 1 5 0 3 4 気道钴液溶解剤
抗狭心症剤 強心剤
6 ό 9 田 気管支炎 1 5 0 8 2 気 溶翻 消炎 気管 張症 酵素剤 気管支拡張剤
θ'.·.-ι 5 ·¾
PVC ( ) PBVT0 % ； PFI ）
症例 臨床症状の変化 ω Fm,0 K sec), 前 後 ： 前 後 前 ； 後 ; 前 ： 後 ： 前 後 :
1 改 ¾f 2.7 { 2.77 j 1.69 , 1.78 01.4 ； 64.2 4.09 i 4.89 ； 0.58 0.46
,早籾時の呼吸、 ；
2 改 2.44 3.58 1.70 2.72 69.8 ： 75.9 I 2.6? 4.05 · 0.5 1. δ 1 困難発作改笹ノ
0.44 0.7 51.7 32.4 I 1.67 ！ 2.50 . 0.12 0.1 1 . ；や (S 細) ！ "7 ; 2'57
4 変化なし 2.64 ' 3.08 I 0.71 ！ 0.60 20.9 I 19.4 2.49 ； 2.12 ' 0.21 0.1 ό
5 改善 (体動^息切、 j 1.09 1 1.39 ； 0.42： 0.42 ' 58.2 30.2 , 1.45 ！ 106 0.15 0.05
6 や ^改轡 Z07 ' 2.00 ； 1.2 δ · 1. 0 ! 5 ?. δ I 55.8 ! 5.55 ! 3.73 1 0.39 0.58 i j · ■ ； i '
' ； ' I ;
2.00 2.65 1.05 ! 1.28 ' 47.8 ! 45.9 2.65 3.05 0.53 0. 1 , 平均 士 0.02'士 Q,07！士 0.55；土 0.79 i士 10,2 i士 20.1！士 0.94：士 1.28 i ±0.19 士 0.42. f 4.Q 4.53 5.82： 4.1 1 95.8 , 91. ' 10. 0 11.09 ！ 3.15 2.80
P V C：肺 l EV,.0% : 1 秒率 V'23:25% VCにおける流迚
F E V ».o： 1 秒！ II： Peak Plow Hate
Figure imgf000014_0001
上記に示 し た実験例 よ り 、 T Rは気管お よび気管支の 収縮の実験モ デ ル において、 明 ら かな収縮抑制作用を し .、 かつ、 その作用は気管筋に対して選択的であ る こ と か ら喘息の治療、 さ ら には気管支収縮の認め られる慢性 気管支炎、 慢性肺気腫等の慢性閉塞拴肺疾患の治療に有 用であ る 0 また、 T Rは生体位での実験例における有劲 用量と LD∞値と の比較か ら安全性も 高い こ と が確認さ れ た o
面の簡単な説明
第 1 図は実験例 1 におけ る摘出気管標本の ヒ ス タ ミ ン に よ る収縮'及び T R又は テオ フ ィ リ ン に よ る 弛緩の状態 を示す 1 グ ラ フ 例であ り 、
第 2 図は実験例 5 における ト ラ ビ ジ ル投与前後の健康' 青年男子の 7 ロ ー ' ボ リ ュ ー ム ' カ ー ブ であ る。
癸明を実施する ため の最良の形態
T I には公知の薬理作用である 冠血管拡張作用、 血小 板凝集抑制作甩およ び脂質代謝改善作用な ど の循環器改 善作用 と は全 く 別個に気管お よ び気管支拡張怍用を有す る こ と が判明 し 、 慢性閉塞性肺疾患治療用剤 と し て有用 である こ とが明ら か と な っ た。 T Rを慢性閉塞性肺疾患 治療用剤と して授与する 際の投与量は 、 1 S量 と し て通 常 1 5 C！〜 0 0 0 （経口剤） 、 5 0〜 2 0 0 （注射剤） ま た は 1 0〜 5 & C吸入剤） である が、 症状、 年令、 性別等に 応じて適宜増減してよ い。
本発明において T Rを蹉床に使用する 場合は常法に従 い 、 鋅剤、 カ ブ セ ル剤、 エ ア ゾー ル 、 シ ロ ッ プ剤または 注射剤 と して用いる が、 その他の剤形、 例えば穎粒剤、- 散剤と する こ と も できる o これ ら の剤形に篛製する には 通常の一殺的方法によ つ て実施する こ と ができる 。 以下 S 製剤の数例を、 実施例に示す。 なお、 製剤は これのみに 限定される も のではない o
実施例 1 续 剤
(I) T R 5 Q
(I) 乳糖 量
10 (D 結晶セ ル ロ ー ス 6 Q f
m 'ポ テ ト 殿粉 5 4
(V) ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ゥ ム 1 9
上記の う ち 、 （Ί)〜(！ y)を混合し、 予め分別 し ておいた（IV) の一部を 1 0 殿粉糊 と して添加し、 穎粒と する 。 前記
" 穎粒を乾燥 し 、 穎粒にな ら なか っ た粉末をふる いで除い た後、 これに' (V)を添加 して混合し 、 篛剤攮に よ り 打 ^し て 1 鋅 2 0 0 の篛剤とする。 前記鋅剤は、 心要に応 じ通 常用レ、 ら れる糖衣を施しても よい。
実施例 2 カ プ セ ル剤
20 (I) T R 5 0
(Π) リ ン カ ル シ ウ ム 5 0
(D ケ ィ 漦ア ル ミ ニ ゥ ム 適 量
0V) 結晶セ ル ロ ー ス 6 0 9- (V) ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ゥ 厶 2 Ϋ
S 上記の（I)〜（V)を混合し 、 さ ら にふる いを通 し よ く 混合 した後、 常法に レ、 1 カ ブ セ ル 2 0 0 ^の カ プ セ ル剤と す ο
実施例 3 エ ア ゾ ー ル
(I) T R 15 %
s (Ε) ァ ス コ ル ビ ン酸 0- 1 0
(1) エ チ ル ア ル コ ー ル 3 5.7 5
(3V) フ レ オ ン 1 1 4 十分量
上記の う ち 、 （I)お よ び（I)を 9 5 の（Dに溶解し、 常法 に従っ て 0V)と 共に充填する 。 '
10 実施例 4 注射剤
T Rの結 '晶 1 0 0 ^を と り 、 これを 2 ^の注射用蒸留水 に溶解し た後、 常法に よ っ て 1 ア ン ブ ル当 り 1 0
Figure imgf000017_0001
' の注射剤と する 。
産業上の利用可能佺
is 本癸明は慢性閉塞性肺疾患の治療剤と して有用であ る。
ο-·?ι

Claims

請 求 の 範 . 囲
1 5— メ チ ル ー 7 — ジ ェ チ ル ア ミ ノ ー s — ト リ ア ゾ ロ
( 1 , 5 — a ) ビ リ ミ ジ ン を有効成分と する 谩铨閉塞性 肺疾患治療剤。
2. 慢性閉塞性肺疾患が喘息である請求の範囲第 1 項記 載の治療剤。
3. 有効成分と液体または固体の媒体とか ら なる請求の 範囲第 1 項又は第 2 項記載の治療剤 0
4. 剤形が経口剤である 請求の範囲第 1 項、 第 2 項又は 第 5 項記載の治療剤。
5- 経口剤 'が鋅剤、 カ ブ セ ル ^ 、 シ ロ ッ プ痢、 霜粒剤お よ び粉末剤か ら選ばれた 1 の剤形である請求の範囲第 4 項記載の治療剤。
6. 剤彩が注射剤ま たは吸入剤である請求の範园第 1 項、 第 2 項又は第 5 項記載の治療剤。
7. 有効成分の 1 日用量が 1 0〜ό·0 0 ^ である請求の範 囲第.1 項ない し第 ό ；¾のいずれ'か一項に記载の治療剤。
8. 5 — メ チ ル ー 7 — ジ ェ チ ノレ ア ミ ノ ー s — ト リ ァ ゾ ロ ( 1 , 5 - a ) ビ リ ミ ジ ン の治療有効量を投与する こ と か ら なる慢性閉塞拴肺疾患の治療方法。
9- 慢拴閉塞性肺疾患が喘息である請求の範 g第 8 項記 載の治療方法。
m 1 日 治療有効量が 1 ο〜ό ο ο であ る請求の範囲第
8 項又は第 9 項記載の治療方法 'ο
U 5 — メ チ ル ー 7 — ヅ ェ チ ル ア ミ ノ ー ミ ー ト リ ア ゾ ロ ( 1 ， 5 - a ) ビ リ ミ ジ ン の治療有効量を経□.的に投 与する こ と か ら なる 請求の範囲第 8 項又は第 9 項記載 の治療方法。
12. 1 日 治療有効量が 1 5 0〜0 0 0 ^ である 請求の範囲
5 第 1 1 項記載の 治療方法。
13. 5 — メ チ ル ー 7 — ジ ェ チ ル ア ミ ノ ー s — ト リ ア ゾ ロ ( 1 , 5 — a ) ビ リ ミ ジ ン の治療有効量を注射する こ と から なる 請求の範囲第 8 項又は第 9 項記載の治療方
& 0
1014. 1 日 治療有効量が 5 ！]〜 2 0 0 ^ である 請求の範囲第
1 3 項記'載の治療方法。
15. 5 — メ チ ル ー 7 — ジ ェ チ ル ア ミ ノ ー S — ト リ ア ゾ ロ ( 1 , 5 — a ) ビ リ ミ ジ ン の治療有効量を 吸入させる こ と か ら なる 請求の範囲第 8 項又は第 9 項記載の治療3 方法。
10- 1 日 治療有効量が 1 0〜5 0 である 請求の範囲第 15 項記載の 治療方法。 '
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