JPS6232724B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は喘息治療用剤に関し、さらに詳しく
は、喘息治療の目的に好ましい薬理作用を有す
る、５−メチル−７−ジエチルアミノ−ｓ−トリ
アゾロ（１・５−ａ）−ピリミジンを有効成分と
する喘息治療用剤に関する。 喘息は種々の刺激に対して、気管および気管支
の反応性が亢進している状態を特徴としており、
気道の広汎な狭窄をその症状としている疾患であ
ると定義されている（American Thoracic
Society：Amer.Rev.Dis.、92、513（1965））。す
なわち、室内塵、ぶた草および貝類などのアレル
ゲン（allergen）による特異的な刺激、あるいは
寒冷、刺激性ガス、細菌感染などの非特異的刺激
により、気管支粘膜内に存在する肥満細胞や流血
中の好塩基球内から、顆粒が脱出し、この顆粒内
から遊離するヒスタミン（histamine）、エス ア
ール エス エー（SRSーＡ）などのケミカル
メデイエータ−（chemical mediator）が気管支
の腺細胞を刺激して分泌亢進を惹起し、あるいは
血管の拡張および透過性亢進を促がして浮腫を形
成し、さらにはケミカル メデイエーターが気管
支平滑筋を直接収縮させ気道内腔を狭めることに
よつて呼吸困難を惹起せしめると考えられる。こ
のような病理学的過程から考えてみるに、喘息症
状の寛解方法として、(1)アレルゲンの特異的反
応、すなわちアレルゲンとその抗体との反応であ
る抗原抗体反応の抑制、(2)肥満細胞からのケミカ
ル メデイエーターの遊離の抑制、(3)狭窄した気
道の拡張および増加した分泌物の亢進など種々考
えられる訳であり、現在、既述のような各過程に
作用する種々の薬剤が臨床的に喘息治療用剤とし
て使用されている。 なかでもキサンチン（Xanthine）誘導体およ
び気管支拡張剤が最も広く使用されているが、こ
れらの薬剤は極めて重篤な副作用を有するのが欠
点である。すなわち、代表的キサンチン誘導体で
あるテオフイリン（Theophylline）は重症の喘息
発作や、気管支拡張剤に抵抗を示す症例に対して
もよく奏効するので有用な薬剤であるが、心悸亢
進、悪心嘔吐、頭痛、眩暈等を生じ、まれにでは
あるが、胸内苦悶〜シヨツク〜心停止をきたし、
死亡することもあるので、特に静脈注射時には極
めて慎重な取扱いが要求されている。一方、イソ
プロテレノールを代表とする気管支拡張剤はその
薬理学的作用点である交感神経のベータ（β）受
容体の刺激作用による必然的な心機能亢進と血圧
低下という副作用があり、老人、とくに冠不全、
狭心症、中等度以上の動脈硬化症のある場合は使
用禁忌とされている。そのため、この系統の薬剤
は全身投与剤としては不適当であり、主として吸
入式の気管支拡張剤として使用されている。ま
た、これらの薬剤は喘息発作が発生したときのみ
に頓用されるだけであつて、喘息発作を予防しう
るものではなく、したがつて、患者の安眠などを
妨げる原因は除去できないという欠点がある。 本発明者らは前記のような情況にかんがみ、喘
息症状に対して著明な治療効果を有し、かつ副作
用の少ない薬剤の開発について研究を重ねた結
果、５−メチル−７−ジエチルアミノ−ｓ−トリ
アゾロ（１・５−ａ）−ピリミジン（一般名トラ
ピジル（Trapidil）以下TRと略す）が、喘息の
病理学的過程の本質的な要因を為している気管支
収縮および狭窄の寛解作用を有することを現在、
喘息治療剤の評価法として最も客観性を有してい
ると考えられる動物実験モデルにおいて見出し、
その知見に基づいて本発明を完成した。 TRは式： で表わされる公知の化合物であつて、水および有
機溶媒に溶け易く、苦味を有する白色〜微黄白色
の結晶性粉末であり、冠血管拡張作用（橋本虎六
他、応用薬理、８、33（1974）、血小板凝集抑制
作用（小雀浩司他、東邦医学会誌、26、674
（1979））、脂質代謝改善作用（大西治夫他、日薬
理誌、76、469（1980））などの循環器改善作用を
有する。 次にTRの薬理作用について実験例によつて説
明する。 実験例 １ 摘出気管平滑筋弛緩作用および摘出心房刺激作
用 体重400〜500ｇの雄性ハートレー（Hartley）
系モルモツトを屠殺し、気管および右心房を摘出
した。高木らの方法〔Takagi、k.etal、Chem.
Pharm.Bull.、６、716（1958）〕に拠つて作成し
た摘出気管標本を、空気を通気した37℃のタイロ
ード（Tyrode）液を満たした浴槽内に懸垂し、
ヒスタミン10^-6M添加によつて収縮させ、被検薬
物添加による標本の弛緩をヘーベルを介して、キ
モグラフイオンにより記録した。また、摘出心房
標本を５％炭酸ガスを含む酸素で通気した30℃の
クレブス−ヘンセライト（Krebs−Henseleite）
液を満たした浴槽内に懸垂し、薬物添加による心
収縮力および拍動数の増加をストレインゲージを
介して、ポリグラフに記録した。実験は薬物の各
濃度について異なつた動物より得た３例の標本を
用いて行ない、平均値を算出した。結果は第１表
および第１図に示した。

【表】 TRのヒスタミンにより収縮した気管の弛緩作
用はテオフイリンの３倍であり、心機能亢進作用
はテオフイリンと同等であつた。すなわち、TR
はテオフイリンに比し、３倍気管選択性が高い。 一方、イソプロテレノールは、気管の弛緩作用
を示さない極めて低い濃度でも心機能亢進作用を
示した。。 実験例 ２ 生体位におけるイヌ気管支拡張作用 実験例１において、モルモツト摘出気管の収縮
に対するTRの抑制作用を確認したが、全身性の
投与による喘息症状に対する有効性を確認するた
めにはイン・ビボ（in vivo）あるいは生体位で
の薬剤の作用の検討を行うことが望ましい。 そこで、イヌを用い、生体位での気管支収縮抑
制作用を調べた。 方法はコンツエツト・レスラー法（Konzett、
H.and Ro¨ssler、R.：Arch.Exp.Pathol.
Pharmacol.、195、71（1940））に拠つた。雑種
成犬を６頭用いたペントバルビタール・ナトリウ
ム30mg／Kgで麻摩酔して気管カニユーレを挿入
し、入口呼吸下に、左右肋膜に切開孔を作成して
胸腔内圧を大気圧と等しくした。吸気時カニユー
レ側枝より10±１cmのH₂Oの水圧に打ち勝つてオ
ーバーフロー（overflow）する空気量を呼吸流量
計で測定した。ヒスタミン２塩酸塩２μｇ／Kg静
脈内投与によりオーバーフローする空気量の増加
に対する抑制作用をTRの効力を指標とした。TR
はヒスタミン２塩酸塩投与の２分前に静脈内投与
した。 結果は第２表に示した。TRはヒスタミンによ
るイヌの気管支収縮を著明に抑制し、その作用は
テオフイリンよりも強力であつた。

【表】 実験例 ３ 次にTRの気管拡張作用の選択性をイソプロテ
レノール（Isoproterenol）及びテオフイリンと
比較した。 桧森、平の方法〔Himori、N.、Taira、N.、
Brit.J.Pharmacol.56、293（1976）〕で生体位血
液潅流気管標本を作成した。すなわち、体重10〜
15Kgの９頭の雑種成犬をペントバルビタール・ナ
トリウム30mg／Kg静脈内投与で麻酔し、頚部を正
中切開して候頭と気管上部を露出し、両側上甲状
腺動脈にカニユーレを挿入して、気管血管床を動
脈血で潅流した。 血液は大腿動脈によりペリスタルチツクポンプ
で導き、血流の一部を気管血管床と平行に設置し
たスターリング空気抵抗管を通して大腿動脈に短
絡することにより、定圧潅流を行なつた。潅流圧
は平均全身動脈血圧により少し高く設定した。両
側上甲状腺動脈に流入する血流量（気管血管床血
流量）を電磁流量計で計測した。 一方、カフ付気管チユーブのカフ内に水を満た
して気管内に挿入し、カフ内圧を気管内圧として
圧トランジユーサーで計測した。カフ内には、最
初、静止気管内圧が約40cmH₂Oになるように水を
満たした。なお、実験中はネオスチグミン３μｇ
を約30分間隔で気管血管床に近接動注することに
より、静止時の気管平滑筋のトーヌス（気管内
圧）を維持した。 TR、イソプロテレノール（塩酸イソプロテレ
ノール（一）体）及びテオフイリンは各々0.9％
塩化ナトリウム水溶液に溶かして、マイクロシリ
ンジで動脈注射した。なお、塩酸イソプロテレノ
ール液には酸化防止のため、アスコルビン酸をイ
ソプロテレノールと等モル加えた。 TR、イソプロテレノール及びテオフイリンは
用量に比例して気管血流量を増加させ、気管内圧
を減少させた。気管拡張作用の選択性の指標とし
て、気管内圧の減少に対する気管血流量の増加の
比を求めると、TRの選択性はイソプロテレノー
ルのそれの約３倍高かつた。一方、本実験におい
てはTRとテオフイリンの選択性は同じであつた
が、TRの気管拡張作用および気管血流増加作用
はテオフイリンのそれの約３倍であつた。したが
つて、TRはイソプロテレノールなどの交感神経
刺激剤と異なり、内服により、喘息発作の治療の
みならず予防にも有用である。 実験例 ４ 急性毒性実験 アイ シー アール（ICR）系マウスおよびウ
イスター（Wistar）系ラツトを用い、TRを経
口、皮下および静脈内投与し、その急性毒性を調
べた。 LD₅₀は薬剤投与後３日間の死亡率から、リツ
チフイールド・ウイルコクソン（Litchfield−
Wilcoxon）法につて算出した。 結果を第３表に示した。TRは薬効を示す用量
に比較し、LD₅₀値は高く、安全性の高い薬剤で
あることが確認された。

【表】 実験例 ５ 気管支喘息等の慢性閉塞性肺疾患患者にトラピ
ジルを投与して、閉塞性障害の改善効果を調べ
た。 すなわち、気管支喘息、慢性肺気腫、両者の合
併症および慢性気管支炎の患者であつて、第４表
に示した併用薬による治療を数ヶ月間行なつたに
も拘らず自他覚的改善の明らかでなかつた症例に
トラピジル150mg／日（一部300mg／日）を３分服
経口投与し、投与前および投与後にスパイログラ
ムおよびフロー・ボリユーム・カーブ（Flow−
Volume−Curve）を記録して肺機能を調べた。
また、随時、血液、一般生化学検査を行なつた。
結果を第５表に示した。 気管支喘息患者等への長期投与による機能の改
善については日内変動を含めた経時的な症状の変
動の著しいことより、その判定は慎重でなければ
ならない。そこで、先ず、トラピジルの急性効果
を検討するため、呼吸器疾患の既往のない健康青
年男子にトラピジルを100mg静脈内に投与し、そ
の前後にFVCをチエツクした（第２図および第
５表）。第５表に示す如くトラピジル静注後、肺
活量0.46、一秒量0.32の増加が観察された。
FVCではピーク・フロー・レート（Peak Flow
Rate）、V〓75およびV〓50は静注後明らかに増
加を示したが、V〓25およびV〓10は静注後低値
を示した。このことはトラピジルが太い気道系
に、より拡張効果のあることを示唆するものであ
る。 喘息の症例１および２ではトラピジル投与後、
太い気導系の閉塞の程度を反映するとされる
PFRが明らかに増加を示し、健康者において認
められたと同様に、太い気道系の機能的狭窄を改
善する効果を有することを示している。 肺気腫を主体とする症例４および５においては
肺活量が0.44および0.3と明らかな増加がみ
られるにもかゝわらずPFRおよび一秒量が低下
するのはトラピジルによる太い気導系の気管支筋
の弛緩、すなわち、気道のトーヌス（Tonus）の
低下に伴う呼気閉塞の増強によるものと考えられ
る。これは、慢性肺気腫における閉塞性障害は、
気管支喘息、慢性気管支炎などと異なり、肺弾性
収縮圧の低下に伴う呼気閉塞が主因であり、気道
自体のトーヌスが呼気閉塞に大きなかゝわりあい
を有するからである。 肺活量は全症例においてトラピジル投与後明ら
かに増加がみられ、一秒量は肺気腫症例４および
５を除く他の４例で増加が観察された。 次に、慢性喘息状態にあり、胸部Ｘ線上、右肺
動脈基始部の径が23mmあり、心電図上、肺性Ｐを
有し、ほヾ一年中喘鳴を有し、極めて難治性の喘
息症例にトラピジルを投与した。この例は呼吸因
難強く、トラピジル投与前の肺機能検査を施行し
得なかつたので、前記の症例には加えていない。
この症例はトラピジル投与後、自覚症が極めて改
善し、他覚的にも聴診上、笛声ラツセル音の明ら
かな減少が認められた。 全症例を通し、肝能機、末梢血に異常所見は認
められず、他の副作用も認められなかつた。

【表】

【表】

【表】

【表】 上記に示した実験例より、TRは気管および気
管支の収縮の実験モデルにおいて、明らかな収縮
抑制作用を示し、かつ、その作用は気管筋に対し
て選択的であり、生体位での実験例における有効
用量とLD₅₀値との比較から安全性も高いことが
確認された。また、臨床使用においても気管支喘
息、慢性肺気腫等の患者に改善効果がみられた。
さらに、TRの臨床使用においてみられる副作用
は頭痛、頭重、悪心嘔吐、食欲不振等一過性のも
のであり、シヨツク、心停止などの重篤な副作用
はみられていない。これらのことにより、TRに
は公知の薬理作用である冠血管拡張作用、血小板
凝集抑制作用および脂質代謝改善作用などの循環
器改善作用とは全く別個に気管および気管支拡張
作用を有することが判明し、喘息治療用剤として
有用であることが明らかとなつた。TRを喘息治
療用剤として投与する際の投与量は、成人１日量
として通常200〜300mg（経口剤）または50〜200
mg（注射剤）であるが、症状、年令、性別等に応
じて適宜増減してよい。 本発明においてTRを臨床に使用する場合は常
法に従い、錠剤、カプセル剤、エアゾール、シロ
ツプ剤または注射剤として用いるが、その他の剤
形、例えば顆粒剤、散剤とすることもできる。こ
れらの剤形に調製するには通常の一般的方法によ
つて実施することができる。以下、製剤の数例
を、実施例に示す。なお、製剤はこれのみに限定
されるものではない。 実施例 １ 錠剤 () TR 50ｇ () 乳糖 適量 () 結晶セルロース 60ｇ () ポテト殿粉 54ｇ () ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記のうち、（）〜（）を混合し、予め分
別しておいた（）の一部を10％殿粉糊として添
加し、顆粒とする。前記顆粒を乾操し、顆粒にな
らなかつた粉末をふるいで除いた後、これに
（）を添加して混合し、錠剤機により打錠して
１錠200mgの錠剤とする。前記錠剤は、必要に応
じ通常用いられる糖衣を施してもよい。 実施例 ２ カプセル剤 () TR 50ｇ () リン酸カルシウム 50ｇ () ケイ酸アルミニウム 適量 () 結晶セルロース 60ｇ () ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記の（）〜（）を混合し、さらにふるい
を通しよく混合した後、常法に従い１カプセル
200mgのカプセル剤とする。 実施例 ３ エアゾール () TR 1.5％ () アスコルビン酸 0.01％ () エチルアルコール 35.75 () フレオン114 十分量 上記のうち、（）および（）を95％の
（）に溶解し、常法に従つて（）と共に充填
する。 実施例 ４ 注射剤 TRの結晶100ｇをとり、これを２の注射用蒸
留水に溶解した後、常法によつて１アンプル当り
100mg／２mlの注射剤とする。

【図面の簡単な説明】

第１図は実験例１における摘出気管標本のヒス
タミンによる収縮及びTR又はテオフイリンによ
る弛緩の状態を示す１グラフ例であり、第２図は
実験例５におけるトラピジル投与前後の健康青年
男子のフロー・ボリユーム・カーブである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ５−メチル−７−ジエチルアミノ−ｓ−トリ
   アゾロ（１・５−ａ）−ピリミジンを有効成分と
   する喘息治療用剤。