DE3232882C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung umfaßt die Verwendung von γ-Butyrolacton als Analgetikum zur externen Anwendung.

Es wurde gefunden, daß Gamma-Butyrolacton, äußerlich angewandt, Schmerzen verschiedener Ursachen und auch Schwellungen rasch und nachhaltig zu beeinflussen vermag.

Diese bisher unbekannte Eigenschaft des lange bekannten γ-Butyrolacton ist überraschend.

Es wurde beobachtet, daß zum Sieden erhitztes γ-Butyrolacton beim Kühlen des Kolbens dieser platzte, sich das siedende, heiße γ-Butyrolacton über die Hand ergoß und zur größten Überraschung weder Brandblasen noch die bekannten brennenden, langwirkenden Brandschmerzen verursachte, wie solche von siedendem Wasser und allen gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln der Fall sind. Ein solcher Effekt konnte nur zustandekommen, wenn das Lösungsmittel Eigenschaften zu entfalten vermochte, als deren Ergebnis eine schmerzstillende Reaktion resultierte. Um welche besonderen physiologisch-aktiven Mechanismen es sich hier handelt, soll eine offene Frage bleiben. Entscheidend ist die Auffindung der schmerzstillenden Wirkung.

Diese schmerzstillende Wirkung wurde noch dahingehend überprüft, daß Wasser von 90°C, Alkohole, wie Ethanol und Isopropanol, zu 3 ml in heißem Zustand von 90°C auf den Handrücken gebracht wurden. Diese Flüssigkeiten erzeugten immer Schmerzen, die mindestens zehn Stunden andauerten, zum Teil auch die Bildung von Brandblasen hervorriefen.

γ-Butyrolacton unter den gleichen Bedingungen erzeugte für wenige Minuten ein brennendes Gefühl, jedoch keinen anhaltenden Schmerz, insbesondere in wiederholten Versuchen niemals einen Schmerz, der 60 Minuten angehalten hätte, niemals die Bildung von Brandblasen oder eine anhaltende Brandröte der Hand.

γ-Butyrolacton wurde daraufhin mit Ethanol und/oder Isopropanol sowie Wasser in Konzentrationen zu 1 bis 30% verdünnt und bei verschiedenen Schmerzen der Gelenke, Sportverletzungen, insbesondere bei Verstauchungen, chronischen Schmerzzuständen, wie Rheumatismus, im ausgewählten Kreise von Probanden versucht. Es trat immer eine rasche, anhaltende Schmerzbeseitigung ein, eine Schmerzbeseitigung, die nach Bemerkungen von Probanden nicht durch bekannte Einreibungsmittel, die Salicylsäureester und ähnliche Substanzen enthalten, gegeben wird. Vor allem verlangten Rheumatiker nach diesen Lösungen.

Bei Rheuma spielt die Entzündung als schmerzauslösende Komponente eine beachtliche, aber nicht eine alleinige wesentliche Rolle. Es sind zahlreiche nicht-steroidale Antiphlogistika bekannt, angefangen mit Acetylsalicylsäurederivaten über Pyrazolone bis zu Ibuprofen. An die 30 Wirksubstanzen sind bekannt, die auf ihre antiphlogistische Wirkung gewöhnlich an Schwellungen getestet wurden, die durch Formaldehyd, Eiweiß oder Dextran, wie Traganthschleim, an Versuchstieren erzeugt wurden und mehr oder weniger wirksam waren. Die Testung mit γ-Butyrolacton erwies sich nach diesen Tierversuchen nicht überzeugend; dafür aber die Verhütung von Erythemen durch Bestrahlung mit UV-Licht nach einer neuen beschriebenen Methode (L.C. Harber et al.: Photochemistry a. Photobiology, Vol. 42, 399-403 (1985)).

Damit umfaßt die Erfindung die Verwendung von γ-Butyrolacton zur äußerlichen Behandlung von akuten und chronischen Schmerzzuständen. γ-Butyrolacton kommt in der Natur häufig vor und sein Hydrolyseprodukt ist die γ-Hydroxybuttersäure, die eine Transmittersubstanz ist. Erfindungsgemäß kann γ-Butyrolacton in Lotionen, wie in Alkohole, auch Wasser, Polyglykole, in Sprays, Salben, Gelees, mit Verdünnungsmitteln gebracht werden. In der Wahl der verschiedenen Formen für die äußerliche Anwendung unterliegt die Erfindung keiner Beschränkung. Die Zubereitungen sollen jedoch neutral oder schwach sauer sein, was durch Zusatz milder, organischer Säuren, wie Milchsäure, erreicht wird, Wohlriechende Öle, wie ätherische Öle, oder kosmetisch angenehme Stoffe, können nach konventionellen Arbeitsweisen solchen Zubereitungen einverleibt werden.

Es ist ganz selbstverständlich, daß γ-Butyrolacton auch mit bereits bekannten Mitteln, wie Salicylsäureestern, entzündungshemmenden Stoffen, wie Phenylbutazon und Derivaten, durchblutungsfördernden, wie Nikotinsäureestern, antirheumatischen Substanzen, wie Indometacain, die schwer löslich sind, kombiniert werden kann, wobei γ-Butyrolacton noch den besonderen Vorteil der Löslichkeitssteigerung schwer löslicher antirheumatischer Verbindungen besitzt. Es liegt in der Natur der Sache daß sich hier große Möglichkeiten von Kombinationen und insbesondere Verbesserung der Wirkung bekannter Arzneimittel ergeben. Alle diese Möglichkeiten unterliegen dem Bereich der Erfindung.

Es ist demnach ein wesentlicher Punkt der Erfindung die Anwendung von γ-Butyrolacton zur Beseitigung bzw. Stillung von Schmerzen in pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise solcher zur äußerlichen Anwendung. Die Anwendung kann sich erstrecken bei akuten Schmerzen, wie Brandschmerzen, Zahnschmerzen, Zahnfleischentzündungen, Stoß- und Hiebschmerzen, Verstauchungen bei Sport und Arbeit, Muskel- und Gelenkschmerzen, chronischen Schmerz- und Entzündungszuständen, wie den verschiedenen Arthritisformen, Bandscheiben- und Rückenschmerzen, aber auch verschiedenen Nervenschmerzen (Neuritis) und Sehnenschmerzen.

Als schmerzstillende neue Komponente soll demnach γ-Butyrolacton in pharmazeutischen Zubereitungen Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin finden.

Beschreibung

Es wird an einigen Beispielen die Durchführung der Erfindung gezeigt, ohne daß dieselbe eine Einschränkung erfährt.

I. Beispiele Beispiel a (Lotion)

γ-Butyrolacton 100 ml
Äthanol 400 ml
Milchsäure 5 ml
Wasser ad 1000 ml

Beispiel b

γ-Butyrolacton 200 ml
Isopropanol 600 ml
Lavendelöl 10 ml
Melissenöl 5 ml
Bergamottöl 5 ml
Milchsäure 6 ml
Isopropylpalmitat 10 ml
Polyäthylenglykol (200) 20 ml
Wasser ad 1000 ml

Beispiel c

γ-Butyrolacton 150 ml
Isopropanol 500 ml
Milchsäure 5 ml
Melissenöl 5 ml
Pfefferminzöl 3 ml
Menthol 5 ml
Salicylsäureglykolester 100 ml
Wasser ad 1000 ml

Beispiel d

γ-Butyrolacton 100 ml
Äthanol 700 ml
Milchsäure 10 ml
Lavendelöl 5 ml
Melissenöl 5 ml
Latschenkieferöl 5 ml
Menthol 5 ml
Polyäthylenglykol (200) 10 ml
Isopropylpalmitat 10 ml
Wasser ad 1000 ml

Beispiel e

γ-Butyrolacton 40 ml
Äthanol 20 ml
Milchsäure 2 ml
Polyäthylenglykol 5 ml
Triton N-101 8 ml
Jabosöl 10 ml
Wasser ad 100 ml

Beispiel f (GWL) 1)

1)
γ-Butyrolacton 40 ml
Äthanol 20 ml
Polyäthylenglykol 20 ml
Salicylsäureglykolat 5 ml
Jabosöl 1 ml
Softigen 0,5 ml
2)
Hydroxycellulose 2 ml
Wasser ad 100 ml
2) wird in 1) gerührt; nach ein paar Stunden bildet sich ein Gel.

Beispiel g (Brandol)

γ-Butyrolacton 30 ml
Ol. Eucalypti 2,0 ml
Polyäthylenglykol 10 ml
Isopropylstearat 10 ml
Paraffinum solid, dünnflüssig ad 100 ml

Beispiel h (Brandsalbe)

γ-Butyrolacton 20 ml
Oleum Eucalypti 2 ml
Oleum Olivarum 5 ml
Adeps Lanae 4 ml
Paraffinum liqu. 20 ml
Paraffinum solid. ad 100 ml

II. Experimentelle Prüfungen

Es wurden folgende Flüssigkeiten auf 90°C erhitzt:

a) Wasser
b) Isopropylalkohol
c) Polyglykol 200
d) γ-Butyrolacton.

Jede dieser heißen Flüssigkeiten wurde je zwei- bis dreimal über den linken Handrücken aufgebracht (aus dem Reagenzglas); nach 30 Sekunden Einwirkzeit wurde die Flüssigkeit mit dem Filter entfernt.

Es trat sofort ein brennender Schmerz auf, der 6 bis 8 Stunden anhielt; es bildeten sich Blasen.

Die Versuche wurden jeweils nach 14 Tagen wiederholt, insgesamt viermal. γ-Butyrolacton verursachte keine anhaltenden Schmerzen, der Schmerz wurde kurz als brennend gefühlt (Dauer 1-2 Minuten), solange γ-Butyrolacton heiß auf dem Handrücken belassen wurde. Nach Entfernen desselben traten keine Schmerzen auf. Im Gegensatz hierzu begannen sich bei Wasser, Isopropylalkohol und Polyäthylenglykol die Stellen zu röten und Blasen zu bilden.

In einer weiteren Versuchsreihe wurden die durch heißes Wasser, Isopropylalkohol und Polyäthylenglykol verursachten brennenden Schmerzen am Handrücken innerhalb von fünf bis zehn Minuten durch Auftragen von γ-Butyrolacton beseitigt.

III. Prüfung auf schmerzstillende Wirkung

Zur Anwendung gelangte die Lotion nach Beispiel d), eine 10%ige γ-Butyrolacton-Lotion.

Angewandt wurde die Lotion zwei- bis dreimal täglich.

a) Gelenkrheumatismus

Sechs Probanden:
Nach zweitägigem Auftragen verschwanden in allen sechs Fällen die Schmerzen.
Die Schmerzfreiheit hielt sechs bis zehn Stunden an.

b) Neuralgische Schmerzen

Ursache häufig Erkältung. Fünf Fälle.
Schmerzen verschwanden hier bereits beim ersten Auftragen innerhalb zehn Minuten.
In drei Fällen waren die Schmerzen innerhalb von drei Tagen für die Dauer der Beobachtungszeit von zwei Monaten beseitigt.
Bei den restlichen zwei Fällen wurde im Laufe der Behandlung innerhalb von acht Tagen Schmerzfreiheit erzielt.

Die Probanden unter a) und b) erhielten zuerst Einreibepräparate mit Salicylsäureestern und Nikotinsäureestern. Nach Beendigung der Versuchs- und Beobachtungszeit erbaten sie das erfindungsgemäße Präparat, weil es nachhaltig und angenehm die "Schmerzen beseitigte".

c) Sportverletzungen

Zwei Stauchungen.
Schmerzzonen mit Präparat nach Beispiel d) eingerieben.
Schmerzen innerhalb von 30 Minuten beseitigt; ebenso in zwei Fällen von Zerrungen und einem Bluterguß.

IV. UV - Erythem - Maus

Ein Erythem ist eine mehr oder weniger umschriebene Rötung der Haut aufgrund einer Gefäßerweiterung oder vermehrter Füllung der Blutgefäße, die durch eine entzündliche Reaktion, wie Erregung oder Strahlung oder Wärme hervorgerufen werden kann, demnach eine entzündliche Rötung der Haut, die sich gut zum Nachweis einer antiphlogistischen Wirkung von Substanzen eignet.

Methodenbeschreibung

Versuchstiere - Mäuse:
Rückenhaut der Mäuse wird enthaart, unter Evipan-Narkose werden die Tiere mit UV-Licht (UVA+UVB) bestrahlt. Es entsteht primär ein Erythem und innerhalb von 24 Stunden kommt es meist sekundär zur Blasenbildung.
Dauer der Bestrahlung: 2,5 sec mittels Blue Point. UV-Punktstrahler.
Kreisförmiges Hautareal = 0,5 cm Durchmesser.
Prüfsubstanz: γ-Butyrolacton der Firma Flucka.

Sie wird ohne Verdünnung bei oraler Applikation eine Stunde vor Erythemsetzung gegeben, bei topischer Applikation unmittelbar nach Erythemsetzung auf die Haut gebracht oder kann auch mit 9 Teilen Wasser verdünnt werden, jedoch Gewicht berechnet auf Substanz.

Es wird die kleinste Dosis bestimmt, die antierythematös wirksam ist (Literatur: G. Logan und D.L. Wilhelm, Ultra-Violet Injury as an experimental model of the inflammarory reaktion, Nature 198, 968-969 (1963).

Ergebnisse

Nach oraler Applikation wirkt γ-Butyrolacton ab 31,6 mg/kg antierythematös, nach topischer Applikation ab 0,01 mg/kg. 1 mg führte zwei Stunden nach der Applikation zur stärksten Erythemhemmung (60%), wobei die Wirkung relativ langanhaltend war.

Toxische Nebenwirkungen traten nicht auf.

Hervorzuheben ist, daß bekannt ist, daß nach topischer Applikation nur wenig γ-Butyrolacton durch die Haut penetriert, daß dennoch genügend Substanz den Entzündungsort erreicht, und diese geringe Dosis überzeugend antiphlogistisch wirksam ist (Erythem beseitigt und verhindert).

Es eröffnen sich so Möglichkeiten zur Behandlung von Strahlenerythem oder von Insektenstichen, wie sie z. B. von Zecken verursacht werden. Eine solche pharmakologische Wirkung ist bisher von γ-Butyrolacton nicht bekannt und daher neu, ebenso die schmerzstillenden und antiphlogistischen Wirkungen beim Menschen, die überraschend und unerwartet für eine bisher vielverwendete Substanz sind.

Claims (1)

1. Verwendung von γ-Butyrolacton zur Behandlung von Schmerzzuständen.