DE3129158A1 - 1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Abstract

1 Beschrieben sind 1-Dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I (I) in der A einen niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, B ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Atom oder eine salzbildende Gruppe, eine unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbare Estergruppe oder eine übliche Carboxylschutzgruppe und Het eine heterocyclische Gruppe darstellt. Die Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe, die sich auch zur oralen Bekämpfung bakterieller Infektionen eignen, bzw. Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Arzneistoffe.

Description

Es ist bereits eine Anzahl von Oxacephalosporinen bekannt. Keine dieser Verbindungen eignet sich jedoch zur oralen Applikation. Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, bestimmte 1-Dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen zu entwickeln, die sich als oral applizierbare Antibiotika zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen eignen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Der Ausdruck niederer Alkylrest für den Rest A bedeutet vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Pentyl-, Cyclopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Octyl- oder Isooctylgruppe. Bevorzugt sind C[tief]1-8-Alkylreste, insbesondere C[tief]1-4-Alkylreste.

Als niedere Alkenylreste A kommen vorzugsweise die Vinyl-, Allyl-, Butenyl- und Pentadienylgruppe in Frage. Bevorzugt sind Reste mit 2 bis 8, insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.

Als niedere Alkinylreste A kommen vorzugsweise die Äthinyl-, Propargyl- und Pentinylgruppe in Frage. Bevorzugt sind Alkinylreste mit 2 bis 8, insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.

Der Rest A kann unverzweigt, verzweigt oder cyclisch sein. Der bevorzugte Rest A für Verbindungen mit hoher Resorptionsquote enthält 1 bis 3 Kohlenstoffatome und für hohe antibakterielle Aktivität 1 bis 4 Kohlenstoffatome in unverzweigter Kette. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest A ein Wasserstoffatom darstellt, sind als

Antibiotika wenig geeignet.

Unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbare Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Acetoxymethylester, Acetoxyäthylester, Propionyloxyäthylester, Butyryloxyäthylester, Pivaloyloxymethylester, Heptanoyloxypropylester und ähnliche unverzweigte oder verzweigte C[tief]2-8-Alkanoyloxy-C[tief]1-5-alkylester, Methoxycarbonyloxyäthylester, Äthoxycarbonyloxyäthylester, Propoxycarbonyloxypropylester, Butoxycarbonyloxyäthylester und ähnliche 1-Acyloxyalkylester, insbesondere C[tief]1-5-Alkoxycarbonyloxy-C[tief]1-4-alkylester, cyclische 1-Acyloxyaralkylester, wie Phthalidylester, und andere übliche, unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbare bzw. enzymatisch spaltbare Ester. Bevorzugt sind solche Ester, die im Magen-Darmtrakt nur schwierig hydrolysierbar, aber sehr gut resorbierbar sind, und die vor dem Angriff auf die pathogenen Keime hydrolysiert werden.

Wenn der Rest B in den Verbindungen der allgemeinen Formel I ein Wasserstoffatom, ein Kation eines Leichtmetalls oder einer salzbildenden Gruppe ist, sind die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Antibiotika, die sich vor allem zur parenteralen Gabe eignen. Gleichzeitig sind diese Verbindungen Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Ester. Spezielle Beispiele für Metallkationen sind Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Aluminiumionen. Typische salzbildende Gruppen sind tertiäre Ammoniumgruppen, quartäre Ammoniumgruppen sowie monocyclische und bicyclische aromatische Basen. Bevorzugt sind die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Salze mit einem Basenteil, der ausreichend stark zur Veresterung ist.

Als heterocyclische Gruppen kommen monocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff in Frage. Diese Gruppen können durch Alkyl-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Carboxy- alkylreste, in üblicher Weise geschützte Carboxyalkylreste, Carbamoylalkyl-, N-Alkylcarbamoylalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfamoylalkyl- oder N-Alkylsulfamoylalkylreste oder andere C[tief]1-6-Substituenten oder Hydroxy- oder Oxogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Als Carboxylschutzgruppen kommen monocyclische oder bicyclische Aralkylreste oder Reste in Frage, wie sie für den Esterrest B aufgeführt wurden. Bevorzugte heterocyclische Gruppen sind die Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Triazinyl-, Pyridyl- und Pyrimidylgruppe. Diese Gruppen können, wie vorstehend angegeben, durch Alkylreste, wie die Methyl-, Äthyl- oder Isobutylgruppe oder andere C[tief]1-5-Alkylreste, substituierte Alkylreste, wie die Hydroxymethyl-, Carboxymethyl- oder Dimethylaminoäthylgruppe oder andere C[tief]1-5-substituierte Alkylreste, Oxo- oder Hydroxygruppen, Halogenatome oder ähnliche Substituenten substituiert sein.

Die Gegenwart der 7 kleines Alpha-Methoxygruppe ist zur Verhinderung des Wirkungsverlustes bei Anwesenheit von kleines Beta-Lactamase erforderlich. Die Cyanogruppe in der Seitenkette verstärkt die Wirkung der Verbindungen gegen Gram-negative Keime. Die Gegenwart der Gruppe A ist zur enteralen Gabe erforderlich.

Aus der Südafrikanischen Patentschrift 6950/1965 ist 7 kleines Beta-Cyanoacetamidocephalosporansäure als Antibiotikum bekannt. Diese Verbindung wird in der Therapie verwendet. Ihr Pivaloyloxymethylester zeigt jedoch nur eine unbefriedigende Resorptionsquote. Er kommt deshalb als orales Antibiotikum nicht in Frage.

Aus der JP-OS 133 594/1974 ist die 7 kleines Beta-Cyanoacetamido-1-dethia-1-oxacephalosporansäure bekannt. Diese Verbindung ist ein schwaches Antibiotikum selbst in Gegenwart einer 7 kleines Alpha-Methoxygruppe. Deshalb ist die Verbindung für die Therapie ohne praktischen Wert.

Durch Einführung eines aliphatischen Restes in die kleines Alpha-Stellung der Cyanoacetamido-Seitenkette der bekannten Verbindungen werden erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, die sich durch eine sehr hohe antibakterielle Aktivität sowie sehr hohe Resorptionsquoten bei oraler Verabreichung auszeichnen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen hohe antibakterielle Wirkung gegenüber Staphylococcus aureus, Streptococcus haemophilus, Streptococcus pneumoniae und andere Gram-positive Keime sowie gegenüber Escherichia coli und Keime der Gattung Klebsiella und Indol-positive und -negative Stämme von Proteus, Serratia und ähnliche Gram-negative Stämme. Ferner sind die Verbindungen auch gegen wichtige anaerobe Keime wirksam.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Bekämpfung von Infektionen der Harnwege, der Atmungsorgane, Dermatitis, Infektionen des Abdomen, Pyelitis, Osteomylitis oder Meningitis eingesetzt werden. Die orale Tagesdosis kann 2 bis 8 g betragen. Die Verbindungen können jedoch auch intravenös, intramuskulär oder rektal gegeben werden. Die freien Säuren und ihre Salze können parenteral gegeben oder zur Herstellung der entsprechenden Ester verwendet werden. Die Tagesdosis bei parenteraler Gabe kann von 0,1 bis 3 g bei der Injektion betragen. Bei lokaler Anwendung liegt die Dosis wesentlich niedriger.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise zu Arzneimitteln zur oralen oder parenteralen Gabe oder zur lokalen Anwendung verarbeitet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise durch Einführung der Gruppe B, der Acyl-Seitenkette oder der Cyanogruppe hergestellt werden.

(a) Einführung der Gruppe B[hoch]1

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

A und Het haben die vorstehend angegebene Bedeutung. B[hoch]1 bedeutet den Rest eines unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbaren Esters. M bedeutet ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Atom oder eine salzbildende Gruppe und X bedeutet eine Leaving-Gruppe.

Die Art des salzbildenden Atoms oder der salzbildenden Gruppe ist vorstehend bereits angegeben.

Die Leaving-Gruppe kann eine übliche Gruppe zur Acylierung sein, vorzugsweise ein Halogenatom, eine Sulfonyloxy- oder niedere Alkanoyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe.

Die Umsetzung wird in Lösung in einem üblichen inerten polaren Lösungsmittel durchgeführt, in welchem die Carbonsäure der allgemeinen Formel II oder deren Salz löslich ist. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Nitrile, Amide, Sulfoxide, Ketone, Ester und Äther. Spezielle Beispiele für diese Lösungsmittel sind Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Formamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Äthylacetat, Äthylenglykoldimethyläther und Dioxan. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von -20 bis 100°C. Gegebenenfalls wird die Veresterung in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder eines Veresterungskatalysators durchgeführt.

Vorzugsweise werden zur Veresterung 1 bis 2 Äquivalente eines

Veresterungsmittels der allgemeinen Formel III eingesetzt, das mit dem Salz der Carbonsäure der allgemeinen Formel II bei Temperaturen von 0 bis 35°C umgesetzt wird. Die Carbonsäure der allgemeinen Formel II wird zunächst in ihr Salz überführt und sodann mit dem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel III behandelt. Die Acylierung ist gewöhnlich innerhalb 1 bis 3 Stunden beendet. Die gewünschte Verbindung wird in einer Ausbeute von 50 bis 90 % der Theorie erhalten.

(b) Einführung der Seitenkette

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Acylierung der entsprechenden Aminoverbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Acylierungsmittel nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

A, B, Het und X haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

Die Aminoverbindung der allgemeinen Formel IV kann beispielsweise nach dem in der JP-OS 133 594/1974 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die freie Säure der allgemeinen Formel V, in der X eine Hydroxylgruppe darstellt, kann in Gegenwart z.B. von Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxybenzotriazol, 1-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin oder Carbonyldiimidazol mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden.

Alternativ können Säurehalogenide, symmetrische Säureanhydride oder gemischte Säureanhydride der allgemeinen Formel V, in der X ein Halogenatom oder einen Acyloxyrest be- deutet, in Gegenwart eines Säureacceptors, beispielsweise einer aromatischen Base, wie Pyridin, Kollidin oder Chinolin, einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumbicarbonat, eines Trialkylamins oder Oxirans, verwendet werden.

Es kommen auch andere Arten von bekannten Acylierungsmitteln in Frage, z.B. reaktionsfähige Ester und Amide zur Einführung der Seitenkette. Die vorherige Aktivierung, z.B. durch Einführung einer Silyl- oder Phosphinylgruppe an die Aminogruppe oder die Vorbehandlung unter Bildung eines Acylierungsproduktes, Imidats oder einer Schiffschen Base vor der Behandlung mit dem Acylierungsmittel ist ebenfalls möglich. Ferner ist die enzymatische Acylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V möglich, in der X einen niederen Alkoxyrest darstellt. Diese Umsetzung wird in Gegenwart einer Amidase aus Bakterien oder Pilzen in wässrigem Medium durchgeführt.

Diese Umsetzungen werden bei Temperaturen von -50 bis 100°C in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, Ester, Äther oder Keton, in üblicher Weise durchgeführt. Säurehalogenide können in wässrigem Medium und in Gegenwart einer Base eingesetzt werden. Vorzugsweise werden 1 bis 2 Moläquivalente des Acylierungsmittels der allgemeinen Formel V verwendet, und die Umsetzung wird 10 Minuten bis 2 Stunden bei -20 bis 30°C durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen in Ausbeuten von 80 bis 90 % der Theorie an.

(c) Einführung der Cyanogruppe

Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit einer aliphatischen Seitenkette mit einer funktionellen Gruppe, die durch eine Cyanogruppe substituierbar ist, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgendem Reaktionsschema liefern:

A, B und Het haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Y ist eine funktionelle Gruppe, die durch eine Cyanogruppe substituiert werden kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können z.B. durch Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV hergestellt werden. Als Gruppe Y kommen z.B. Halogenatome, die Sulfonyloxy- oder Carbamoylgruppe in Frage. Wenn der Rest Y ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist, erfolgt die Substitution mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallcyanid in einem polaren Lösungsmittel bei Raumtemperatur. Wenn der Rest Y eine Carbamoylgruppe ist, wird diese Gruppe beispielsweise mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart eines Säureacceptors und vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel zur Cyanogruppe dehydratisiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch nach anderen üblichen Methoden hergestellt werden, z.B. durch Einführung einer Methoxygruppe in die 7 kleines Alpha-Stellung, beispielsweise durch Behandlung mit Lithiummethoxid und einem tert.-Butylhypohalogenit bei -40°C und anschließende Behandlung mit Natriumdisulfit, Alkylierung in der 2-Stellung der 7 kleines Beta-Seitenkette der entsprechenden 7 kleines Beta-Cyanoacetamido-7 kleines Alpha-methoxy-3-heterocyclo-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäureester z.B. mit einem Alkylhalogenid oder Alkenylhalogenid in Aceton und in Gegenwart von Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur oder durch Behandlung mit Lithium-N,N-diisopropylamid und einem Alkylhalogenid in Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei -20°C, Substitution von z.B. Halogen in der 3-Stellung der entsprechenden 3-Halogenmethyl-3- halogen-1-dethia-1-oxacepham-Verbindung in Dichlormethan und Wasser in Gegenwart von Tetra-N-butylammoniumbromid und Natriumbicarbonat und HetSH bei Raumtemperatur, oder Salzbildung z.B. durch Neutralisation der Verbindung der allgemeinen Formel I in Form der freien Carbonsäure mit einem Alkalimetallalkanoat in einem polaren Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methyläthylketon.

Die vorstehenden Umsetzungen können bei Temperaturen von -50 bis 100°C durchgeführt werden. Ihr Ablauf wird durch Chromatographie überprüft. Die erhaltenen Produkte werden durch Extraktion, Waschen, Trocknen, Konzentrieren, Kristallisation oder andere übliche Methoden isoliert. Die Verbindungen können z.B. durch Absorption, Chromatographie, Kristallisation oder andere übliche Methoden gereinigt werden.

Die Beispiele erläutern Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung. Die Produkte sind Epimerengemische aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der kleines Alpha-Stellung der Seitenkette. Bei sorgfältiger Durchführung der Chromatographie lassen sich die Epimeren in Form des R- und S-Epimeren spalten.

In den Beispielen ist die chemische Verschiebung der NMR-Signale in ppm, die Art der Signale alphabetisch und die Kupplungskonstanten in Klammern angegeben. Die Integrale der Signale zeigen die Anzahl der Wasserstoffatome. Abkürzungen haben folgende Bedeutung: Ph = Phenyl, Tetr = 1-Methyl-5-tetrazolyl, Tdz = 1,3,4-Thiadiazolyl, TdzMe = 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, POM = Pivaloyloxymethyl und ECE = 1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl. Andere Abkürzungen haben ihre herkömmliche Bedeutung.

Herstellung 1

1) Eine Suspension von 76,2 g 7 kleines Beta-Amino-7-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 12 Gewichtsteilen Dichlormethan wird auf -20°C abgekühlt und nacheinander mit 1,5 Äquivalenten kleines Alpha-Cyanopropionsäure, 4 Äquivalenten Pyridin und 1,5 Äquivalenten Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wird innerhalb 10 Minuten auf 0°C erwärmt und danach 1 Stunde gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, 2n Salzsäure, Wasser und 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel, das 10 % Wasser enthält, chromatographiert. Es wird mit einem 3 : 1 Gemisch aus Benzol und Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es wird in 88prozentiger Ausbeute der 7 kleines Beta-(2-Cyanopropionamido)-7-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als farbloser Schaum erhalten. Die

IR: kleines Ny[hoch]CHCl[tief]3[tief]max 3420, 2250, 1785, 1720 cm[hoch]-1.

NMR: kleines Delta[hoch]CDCl[tief]3[tief]ppm 1.52d(7Hz)3H, 3.5brs1H, 3.13s3H, 3.71s3H, 4.08s2H, 4.58s2H, 5.02s1H, 6.88s1H.

2) Eine eiskalte Lösung von 57 g des in Stufe 1 erhaltenen Produkts in 12 Gewichtsteilen Dichlormethan wird mit 1 Gewichtsteil Anisol und 1 Gewichtsteil Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten gerührt, danach mit 3 Gewichtsteilen Benzol verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Digerieren des Rückstands mit Hexan kristallisiert die 7 kleines Beta-(2-Cyanopropionamido)-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure als hellgelbes Pulver aus. Die Ausbeute beträgt 98 %. Das Produkt ist das gleiche wie das unter Ziffer 3 dieses Beispiels erhaltene Produkt.

IR: kleines Ny[hoch]KBr[tief]max 3295, 2258, 1787, 1715 cm[hoch]-1.

UV: kleines Lambda[hoch]CH[tief]3OH[tief]max 273 nm (kleines Epsilon = 10500).

3) Eine Lösung von 18 g des Produkts von Stufe 1 in 2,8 Gewichtsteilen Anisol wird auf -30°C abgekühlt und mit 3 Äquivalenten Aluminiumchlorid sowie 7,4 Gewichtsteilen Anisol versetzt. Nach 1stündigem Rühren bei -20°C wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit 2n Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, mit Äthylacetat gewaschen, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Äthylacetatextrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan digeriert. Es wird in 85prozentiger Ausbeute die 7 kleines Beta-(2-Cyanopropionamido)-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver erhalten.

IR: kleines Ny[hoch]KBr[tief]max 3295, 2258, 1787, 1715 cm[hoch]-1.

UV: kleines Lambda[hoch]CH[tief]3OH[tief]max 273 nm (kleines Epsilon = 10,500).

NMR: kleines Delta[hoch]CD[tief]3COCD[tief]3[tief]ppm (1.52d+1.53d)(7Hz)2H, 3.48s3H, 3.90q(7Hz)1H, 3.95s3H, 4.31s2H, 4.65s2H, 5.09s1H, 8.42brs1H.

Herstellung 2

In ähnlicher Weise wie bei der Herstellung 1, Stufe 1, können die in Tabelle 1 aufgeführten N-Cyanoacyl-Verbindungen hergestellt werden.

Tabelle I

Herstellung 3

In ähnlicher Weise wie vorstehend beschrieben, können die in Tabelle II aufgeführten freien Säuren hergestellt werden.

Tabelle II

*) (1) Trifluoressigsäure/Anisol; (2) Aluminiumchlorid/Anisol

Beispiel 1

Eine Lösung von 1,22 g 7 kleines Beta-(2-Cyano-n-butyrylamino)-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure in 5 Gewichtsteilen Aceton wird unter Eiskühlung mit 1 Äquivalent Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropanol versetzt. Nach 10minütigem Rühren wird das Gemisch mit Diäthyläther verdünnt. Das ausgefällte Natriumsalz wird abfiltriert, getrocknet und in 5 Gewichtsteilen Dimethylformamid gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 2 Äquivalenten Essigsäurebrommethylester vermischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat und Wasser verdünnt, durchgeschüttelt und stehengelassen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 25 Gewichtsteilen Kieselgel, das 10 % Wasser enthält, chromatographiert. Aus der mit einem 2 : 1 Gemisch aus Benzol und Äthylacetat eluierten Fraktion wird in 50prozentiger Ausbeute der 7 kleines Beta-(2-Cyano-n-butyryl)-amino-kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäureacetoxymethylester erhalten.

IR: kleines Ny[hoch]CHCl[tief]3[tief]max 3400, 2220, 1795, 1720 cm[hoch]-1.

NMR: kleines Delta[hoch]CDCl[tief]3[tief]ppm 1.10t(7Hz)3H, 2.01dq(7;7Hz)2H, 2.15s3H, 3.5brs1H, 3.54s3H, 3.95s3H, 4.30s2H, 4.67s2H, 5.08s1H, 5.82d(6Hz)1H, 5.94d(6Hz)1H, 7.61brs1H.

Beispiel 2

Eine eiskalte Lösung von 42 g 7 kleines Beta-(2-Cyanopropionamido)-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz in 6,7 Gewichtsteilen Dimethylformamid wird mit Pivalinsäurejodmethylester versetzt, der durch 1stündiges Umsetzen von 3,8 Äquivalenten Natriumjodid mit 3,8 Äquivalenten Pivalinsäurechlormethylester in Aceton hergestellt wurde. Nach 90minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit wässriger Natriumsulfitlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan gewaschen und an 25 Gewichtsteilen Kieselgel, das 10 % Wasser enthält, chromatographiert. Die mit einem 2 : 1 Gemisch aus Benzol und Äthylacetat erhaltene Fraktion wird mit Benzol gefriergetrocknet. Es wird in 52prozentiger Ausbeute der 7 kleines Beta-(2-Cyanopropionamido)-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester als farbloses Pulver erhalten.

IR: kleines Ny[hoch]CHCl[tief]3[tief]max 3420, 2250, 1793, 1753, 1720 cm[hoch]-1

UV: kleines Lambda[hoch]CH[tief]3OH[tief]max 282 nm (kleines Epsilon: 9930).

NMR: kleines Delta[hoch]CDCl[tief]3[tief]ppm 1.23s9H, 1.59d(7Hz)3H, 3.53s3H, 3.60q(7Hz)1H, 4.25s2H, 4.63s2H, 5.04s1H, 5.81d(5Hz)1H, 5.99d(5Hz)1H, 7.25brs1H, 3.90s3H.

Beispiel 3

Gemäß Beispiel 2 werden die in Tabelle III aufgeführten Pivaloyloxymethylester hergestellt.

Bei den Umsetzungen werden 1 bis 5 Äquivalente Natrium- oder Kaliumjodid und 1 bis 6 Äquivalente Pivalinsäurechlormethylester während 30 Minuten bis 3 Stunden bei -10 bis 40°C zu den entsprechenden Jodmethylestern umgesetzt.

Tabelle III

Beispiel 4

Eine Lösung von 847 mg 7 kleines Beta-(2-Cyano-n-butyryl)-amino-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure in 4,5 Gewichtsteilen Aceton wird mit einer Lösung von 1 Äquivalent 2-Äthylhexansäure-Natriumsalz in Isopropanol versetzt. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wir 1-Jodäthyläthoxyformat zugegeben. Diese Verbindung wird durch Rückflußkochen von 2 Äquivalenten 1-Chloräthyläthoxyformat mit 2 Äquivalenten Natriumjodid während 30 Minuten in Aceton, Eindampfen der Lösung und Auflösen in einer geringen Menge Dimethylformamid hergestellt. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat und Wasser verdünnt, durchgeschüttelt und stehengelassen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 20 Gewichtsteilen Kieselgel, das 10 % Wasser enthält, chromatographiert. Es wird in 11prozentiger Ausbeute der 7 kleines Beta-(2-Cyano-n-butyryl)-amino-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-1-(äthoxycarbonyloxy)äthylester (Stereoisomer A) und in 14prozentiger Ausbeute das entsprechende Stereoisomer B sowie in 10prozentiger Ausbeute ein Gemisch dieser Isomeren erhalten. Der Ester enthält ein Asymmetriezentrum im Esterteil.

(Isomer A)

NMR: kleines Delta[hoch]CDCl[tief]3[tief]ppm 1.05t(7Hz)3H, 1.32t(7Hz)3H, 1.60d(6Hz)3H, 2.02dq(7;7Hz)2H, 3.53s3H, 3.6brs1H, 3.90s3H, 4.25q(7Hz)2H, 4.30s2H, 4.65s2H, 5.05s1H, 6.90q(6Hz)1H.

IR: kleines Ny[hoch]CHCl[tief]3[tief]max 3400, 2225, 1797, 1765, 1720 cm[hoch]-1.

(Isomer B)

NMR: kleines Delta[hoch]CDCl[tief]3[tief]ppm 1.05t(7Hz)3H, 1.32t(7Hz)3H, 1.60t(6Hz)3H, 2.01dq(7;7Hz)2H, 3.55s3H, 3.6brs1H, 3.90s3H, 4.27q(7Hz)2H, 4.30s2H, 4.66s2H, 5.07s1H, 6.92q(6Hz)1H.

IR: kleines Ny[hoch]CHCl[tief]3[tief]max 3390, 2220, 1792, 1764, 1720 cm[hoch]-1.

Beispiel 5

Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise werden die in Tabelle IV aufgeführten 1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthylester hergestellt.

Zur Herstellung wird Chloräthyläthoxyformat (1 bis 3 Äquivalente) und Natrium- oder Kaliumjodid (1 bis 3 Äquivalente) verwendet. Die Umsetzung wird 30 Minuten bis 3 Stunden bei -10 bis 40°C durchgeführt.

Tabelle IV

Beispiel 6

Eine auf -20°C abgekühlte Lösung von 4,56 g 7 kleines Beta-Amino-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester in 40 ml Dichlormethan wird mit 1,5 Äquivalenten 2-Cyanobuttersäure, 4,0 Äquivalenten Pyridin und 1,5 Äquivalenten Phosphoroxychlorid versetzt. Nach 10minütigem Rühren bei -20°C und 1-stündigem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser, 2n Salzsäure, 5prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel, das 10 % Wasser enthält, chromatographiert. Die mit einem 2 : 1 Gemisch aus Benzol und Äthylacetat erhaltene Fraktion wird eingedampft. Es wird in 87prozentiger Ausbeute der 7 kleines Beta-(2-Cyanobutyryl)-amino-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester erhalten. Das Produkt ist identisch mit der gemäß Beispiel 3, Nr. 1, erhaltenen Verbindung.

Der eingesetzte Pivaloyloxymethylester wird folgendermaßen hergestellt:

Eine Lösung von 7 kleines Beta-Toluoylamino-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in einem Gemisch aus etwa 10 Gewichtsteilen Anisol und etwa 5 Gewichtsteilen Trifluoressigsäure wird 1 Stunde stehengelassen und danach eingedampft. Es hinterbleiben 11,55 g der freien Säure. Das Produkt wird in

7 Gewichtsteilen Äthylacetat gelöst und mit 1 Äquivalent Kalium-2-äthylhexanoat versetzt. Es scheidet sich das Kaliumsalz aus. Ausbeute 88,7 %.

10 g des Kaliumsalzes werden in 6 Gewichtsteilen Dimethylformamid gelöst, mit einer Lösung von Pivalinsäurejodmethylester in Dimethylformamid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat und Eiswasser verdünnt und durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an Kieselgel chromatographiert. Es wird in 49prozentiger Ausbeute der 7 kleines Beta-Toluoylaminopivaloyloxymethylester erhalten.

NMR: kleines Delta[hoch]CDCl[tief]3[tief]ppm 1.23s9H, 2.38s3H, 3.57s3H, 3.88s3H, 4.28s2H, 4.62s2H, 5.17s1H, 5.88d(5Hz)1H, 6.03d(5Hz)1H, 6.97s1H, 7.22d(8Hz)2H, 7.73d(8Hz)2H.

5,63 g des erhaltenen 7 kleines Beta-Toluoylaminopivaloyloxymethylesters werden in 10 Gewichtsteilen Dichlormethan gelöst und nacheinander mit 2 Äquivalenten Pyridin und 2 Äquivalenten Phosphorpentachlorid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf -30°C abgekühlt, mit 25 Gewichtsteilen Methanol versetzt und 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Danach wird das Gemisch auf -40°C abgekühlt, mit 10 Äquivalenten Diäthylamin versetzt und 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat und Eiswasser versetzt und durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Es wird in 64prozentiger Ausbeute der 7 kleines Beta-Amino-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester erhalten.

NMR: kleines Delta[hoch]CDCl[tief]3[tief]ppm 1.23s9H, 2.17brs2H, 3.48s3H, 3.92s3H, 4.30s2H, 4.70s2H, 4.87s1H, 5.87d(5Hz)1H, 6.03d(5Hz)1H.

Beispiele 7

Gemäß Beispiel 6 werden die in Tabelle V aufgeführten Pivaloyloxymethylester hergestellt.

Tabelle V

Beispiel 8

Eine Lösung von 6,21 g 7 kleines Beta-Amino-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-1-(äthoxycarbonyloxy)-äthylester in 40 ml Dichlormethan wird bei -20°C mit 1,2 Äquivalenten kleines Alpha-Cyanobuttersäure, 3,0 Äquivalenten Pyridin und 1,2 Äquivalenten Phosphoroxychlorid versetzt. Nach 1stündigem Rühren bei 0°C wird das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser, 2n Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel, das 10 % Wasser enthält, chromatographiert. Die mit einem 2 : 1 Gemisch aus Benzol und Äthylacetat eluierte Fraktion wird eingedampft. Es wird in 72prozentiger Ausbeute der 7 kleines Beta-(2-Cyano-n-butyryl)-amino-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-1-(äthoxycarbonyloxy)-äthylester erhalten. Das Produkt ist mit der in Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.

Der eingesetzte Ester kann in ähnlicher Weise wie in Beispiel 6 der entsprechenden Pivaloyloxymethylester hergestellt werden.

In ähnlicher Weise können die in Tabelle VI aufgeführten 1-Äthoxycarbonyloxyäthylester hergestellt werden. Im allgemeinen werden 1,1 bis 1,5 Äquivalente Acylierungsmittel und 2 bis 5 Äquivalente Pyridin verwendet. Phosphoroxychlorid und Acylierungsmittel werden im gleichen Molverhältnis verwendet. Die Umsetzung wird 1 Stunde bei -20 bis 15°C durchgeführt.

Tabelle VI

Beispiel 9

Eine Lösung von 1,21 g 7 kleines Beta-(2-Brombutanamido)-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester in 5 ml Dichlormethan wird mit 2 Äquivalenten Kaliumcyanid und 0,1 Äquivalenten einer wässrigen Lösung von Tetra-N-Butylammoniumbromid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel, das 10 % Wasser enthält, chromatographiert. Aus der mit einem 2 : 1 Gemisch aus Benzol und Äthylacetat eluierten Fraktion wird in 43prozentiger Ausbeute der 7 kleines Beta-(2-Cyanobutyrylamino)-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester erhalten.

In ähnlicher Weise werden die Produkte der Beispiele 2 bis 4 hergestellt.

Der eingesetzte Pivaloyloxymethylester wird folgendermaßen hergestellt:

(1) Acylierung von 7 kleines Beta-Amino-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester mit 1,1 Äquivalenten kleines Alpha-Brombuttersäure, 1,1 Äquivalenten Phosphoroxychlorid und 4 Äquivalenten Pyridin bei 0°C.

NMR: kleines Delta[hoch]CDCl[tief]3[tief]ppm 1.05t(7Hz)3H, 2.10dq(7Hz)2H, 3.57s3H, 3.77s3H, 4.27s2H, 4.32t(7Hz)1H, 4.63s2H, 5.07s1H, 6.90s1H.

(2) Die Diphenylmethylgruppe wird durch Behandlung der erhaltenen Verbindung mit 3 Äquivalenten Aluminiumchlorid in Anisol bei 0°C während 20 Minuten abgespalten. Es wird die entsprechende freie Carbonsäure in 72prozentiger Ausbeute und vom F. 85 bis 87°C erhalten.

NMR: kleines Delta[hoch]CD[tief]3OD[tief]ppm 1.00t(7Hz)3H, 2.02dq(7Hz)2H, 3.55s3H, 3.98s3H, 4.25s2H, 4.33t(7Hz)1H, 4.60s2H, 5.07s1H.

IR: kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max 3200, 1775, 1713 cm[hoch]-1.

(3) Die freie Säure wird mit Natrium-2-äthylhexanoat in das feste Natriumsalz überführt. Hierauf wird das Natriumsalz mit Jodmethylpivalat in Dimethylformamid umgesetzt. Es wird der entsprechende Brombutanamidoester in 76prozentiger Ausbeute und vom F. 50 bis 53°C erhalten.

NMR: kleines Delta[hoch]CDCl[tief]3[tief]ppm1.05t(7Hz)3H, 1.25s9H, 2.10dq(7Hz)2H, 3.57s3H, 4.32t(7Hz)1H, 4.66s2H, 5.10s1H, 5.88d(5Hz)1H, 6.01d(5Hz)1H, 7.23 brs1H, 3.93s3H.

IR: kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max 3290, 1787, 1753, 1703 cm[hoch]-1.

Beispiel 10

Herstellung eines Injektionspräparates

10 g 7 kleines Beta-(2-Cyanobutanamido)-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz werden mit 40 g sterilem, pyrogenfreiem Wasser vermischt. Jeweils 5 g der erhaltenen Lösung werden in 10 Ampullen abgefüllt. Der Ampulleninhalt wird eingefroren und gefriergetrocknet.

Beispiel 11

Herstellung von Kapselpräparaten

250 g 7 kleines Beta-(2-Cyanobutanamido)-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-1-äthoxycarbonyloxyäthylester werden mit 150 g Maisstärke und 5 g Magnesiumstearat gründlich vermischt. Das Gemisch wird in 500 mg fassende Hartgelatinekapseln abgefüllt. Es werden 1000 Kapseln hergestellt.

Beispiel 12

Herstellung von Tabletten

250 g 7 kleines Beta-(2-Cyanopropionamido)-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester werden mit 2 g Magnesiumstearat vermischt und granuliert. Das Granulat wird gesiebt, mit 5 g Natriumcarboxymethylstärke und 140 g Maisstärke vermischt und zu Tabletten verpreßt. Diese Tabletten werden in üblicher Weise dragiert. Es werden Tabletten von jeweils 400 mg erhalten.

Beispiel 13

Herstellung von Suppositorien

80 g Triglyceride von höheren Fettsäuren werden auf 40°C erwärmt und mit 10 g pulverförmigem 7 kleines Beta-(2-Cyanobutanamido)-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester einer Korngröße unter 150 Mikron und 10 g Polyoxyäthylenoleylalkoholäther versetzt. Das Gemisch wird homogen verrührt und dann erstarren gelassen. Aus dem Gemisch werden 100 Suppositorien hergestellt.

Versuch 1

Bestimmung der Elimination im Urin

Gruppen von jeweils 5 Mäusen mit einem Körpergewicht von 25 g wird oral eine Suspension der nachstehend aufgeführten Verbindung (1) in 5prozentiger Akazienschleimlösung mittels einer Magensonde gegeben. Der innerhalb 2 Stunden aufgefangene Urin und der Urin in der Blase werden vereinigt, und die antibakterielle Aktivität wird mikrobiologisch nach der Hemmhofmethode gegen Escherichia coli 7437 bestimmt. Die antibakterielle Aktivität wird durch das entsprechende Molverhältnis der Carbonsäure (II) ausgedrückt. Die Elimination im Harn wird ausgedrückt durch das Molverhältnis der erhaltenen Aktivität in der Urinprobe zum verabfolgten Ester (1) in Prozent. Die Ergebnisse sind in Tabelle A zusammengefaßt.

(I)

(II)

Tabelle A

No. A B Het Elimination im Urin

(2 Std.), %

______________________________________________________________________________________

1 CH[tief]3- P O M Tetr 52.1

2 C[tief]2H[tief]5- P O M Tetr 15.2

3 n-C[tief]3H[tief]7- P O M Tetr 7.7*

4 n-C[tief]4H[tief]9- P O M Tetr 1.2*

5 C[tief]2H[tief]5- E C E Tetr 14.9

6 C[tief]2H[tief]5- E C E Tetr 14.7

7 n-C[tief]3H[tief]7- E C E Tetr 5.3

8 n-C[tief]3H[tief]7- E C E Tetr 6.5

9 C[tief]2H[tief]5- P O M Tdz 22.9

10 C[tief]2H[tief]5- E C E Tdz 22.0

11 C[tief]2H[tief]5- P O M TdzMe 15.4

______________________________________________________________________________________

Anm. +) Elimination innerhalb 4 Stunden

Die Nummern 5 und 6 sowie 7 und 8 sind jeweils Stereoisomeren hinsichtlich ihres Esterteils. Die Verbindungen Nr. 5 und Nr. 7 sind stärker polar, die Verbindungen Nr. 6 und Nr. 8 weniger polar.

Versuche 2

Versuche an der infizierten Maus

Gruppen von jeweils 5 bis 10 Mäusen werden intraperitoneal mit 2 bis 3 x 10[hoch]5 Keimen von Escherichia coli EC-14 in 5prozentiger Schleimlösung infiziert. Nach 1 Stunde und nach 5 Stunden wird den Mäusen mit einer Magensonde eine Suspension des Esters (1) in 5prozentiger Akazienschleimlösung gegeben. Aus der Überlebensrate nach 7 Tagen wird die ED[tief]50 des Antibiotikums berechnet. Der Wert in mg/kg entspricht der entsprechenden Carbonsäure.

Zum Vergleich ist es erforderlich, die Wirkung der entsprechenden Carbonsäure zu bestimmen. Die Carbonsäure wird jedoch bei oraler Gabe nur in einem Ausmaß von 3 bis 6 % resorbiert. Statt dessen wird der ED[tief]50-Wert der entsprechenden Carbonsäure (2) nach subcutaner Injektion bestimmt und dieser Wert zur Bestimmung der enteralen Absorption des Esters (1) verwendet.

Der Kontrollwert für die ED[tief]50 der freien Carbonsäure (2) wird folgendermaßen bestimmt: Gruppen von jeweils 5 bis 10 Mäusen werden intraperitoneal mit Escherichia coli EC-14 infiziert. Eine und 5 Stunden nach der Infektion wird den Mäusen eine Lösung der Carbonsäure (2) in 0,7prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung subcutan injiziert. Die ED[tief]50 wird aus der Überlebensrate nach 7 Tagen berechnet und ausgedrückt in mg/kg. Die Ergebnisse sind in Tabelle B zusammengefasst.

Tabelle B

Nr. A B*) Het ED[tief]50 des ED[tief]50 der

Esters (1) Säure (2)

p.o. s.c.

________________________________________________________________________________________________________

1 CH[tief]3- P O M Tetr 5.32 1.68

2 C[tief]2H[tief]5- P O M Tetr 1.39 0.47

3 n-C[tief]3H[tief]7- P O M Tetr 5.32 0.60

4 n-C[tief]4H[tief]9- P O M Tetr 29.8 3.18

5 C[tief]2H[tief]5- E C E Tetr 222 0.45

6 C[tief]2H[tief]5- E C E Tetr 235 0.45

7 n-C[tief]3H[tief]7- E C E Tetr 4.70 0.60

8 n-C[tief]3H[tief]7- E C E Tetr 282 0.60

9 C[tief]2H[tief]5- P O M Tdz 6.50 0.77

10 C[tief]2H[tief]5- E C E Tdz 3.23 0.77

11 C[tief]2H[tief]5- P O M TdzMe 3.70 0.87

_________________________________________________________________________________________________________

Anm.: Nr. 5 und Nr. 6 sowie Nr. 7 und Nr. 8 sind Stereoisomere hinsichtlich des Esterteils. Die Verbindungen Nr. 5 und Nr. 7 sind stärker polar und die Verbindungen Nr. 6 und Nr. 8 weniger polar.

Beispiel 14

Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise werden die in Tabelle VII aufgeführten Verbindungen hergestellt. Die Umsetzungen und Ausbeuten sind nachstehend angegeben.

___________________________________________________________________

Verbindung Nr. Reaktion Ausbeute

___________________________________________________________________

1 Amidierung 76%

2 Esterspaltung 69%

3 Amidierung 91%

4 Esterspaltung 98%

5 Salzbildung 98%

6 Veresterung 68%

7 Veresterung 75%

8 Amidierung 100%

9 Esterspaltung 100%

10 Veresterung 32%

11 Veresterung 55%

12 Veresterung 27%

13 Veresterung 25%

14 Salzbildung 94%

___________________________________________________________________

Das in ähnlicher Weise durch Salzbildung hergestellte 7 kleines Beta-(2-Cyanopropionamido)-7 kleines Alpha-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz hat folgende physikalische Konstanten:

IR: kleines Ny[hoch]KBr[tief]max 3400, 2230, 1770, 1703, 1603 cm[hoch]-1.

NMR: kleines Delta[hoch]D[tief]2O[tief]ppm 1.61s3H, 3.54s3H, 4.02s3H, 4.17s2H, 4.57s2H, 5.16s1H.

Tabelle VII

(Fortsetzung)

(Fortsetzung)

Claims (32)

1. 1-Dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I

(I)

in der A einen niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, B ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Atom oder eine salzbildende Gruppe, eine unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbare Estergruppe oder eine übliche Carboxylschutzgruppe und Het eine heterocyclische Gruppe darstellt.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A einen C[tief]1-8-Alkylrest bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei A einen C[tief]1-4-Alkylrest bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei A eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A einen C[tief]2-8-Alkenyl- oder -Alkinylrest bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei B eine monocyclische oder dicyclische Aralkylgruppe bedeutet.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei B ein Wasserstoffatom bedeutet.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei B ein leichtes Metallatom bedeutet.

9. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei B ein Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumatom bedeutet.

10. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei B einen C[tief]1-8-Alkanoyloxy-C[tief]1-5-alkyl-, C[tief]1-5-Alkoxycarbonyloxy-C[tief]1-4-alkyl- oder C[tief]8-12-cyclischen-1-Acyloxyaralkylrest bedeutet.

11. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei B eine Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder (1-Methylcyclopentyl)-carbonyloxymethylgruppe bedeutet.

12. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei B eine Äthoxycarbonyloxyäthyl-, tert.-Butoxycarbonyloxymethyl- oder tert.-Butoxycarbonyloxyäthylgruppe bedeutet.

13. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Het einen monocyclischen Rest mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatomen bedeutet.

14. Verbindungen nach Anspruch 13, wobei Het einen C[tief]1-6-Substituenten trägt.

15. Verbindungen nach Anspruch 14, wobei Het einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Carbamoylalkyl-, N-Alkylcarbamoylalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfamoylalkyl- oder Alkylthioalkylrest, eine Hydroxy- oder Oxogruppe oder ein Halogenatom trägt, wobei der Carboxyalkylrest in üblicher Weise geschützt sein kann.

16. Verbindungen nach Anspruch 13, wobei Het eine Tetrazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Triazinylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Methylgruppe, eine Carboxymethylgruppe, eine geschützte Carboxymethyl-, Methylthioäthyl- oder Dimethylaminoäthylgruppe substituiert sein kann.

17. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, B eine Diphenylmethylgruppe und Het eine 1-Methyl-5-tetrazolylgruppe bedeutet.

18. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, B ein Wasserstoffatom oder ein Natriumkation und Het eine 1-Methyl-5-tetrazolylgruppe bedeutet.

19. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, B eine Pivaloyloxymethylgruppe und Het eine 1-Methyl-5-tetrazolylgruppe bedeutet.

20. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, B eine Äthoxycarbonyloxyäthylgruppe und Het eine 1-Methyl-5-tetrazolylgruppe bedeutet.

21. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A eine Äthylgruppe, B ein Wasserstoffatom, ein Natriumkation, eine Diphenylmethyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe und Het eine 1-(Methylthioäthyl)-5-tetrazolylgruppe bedeutet.

22. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A eine Äthylgruppe, B ein Wasserstoffatom, ein Natriumkation, eine Diphenylmethyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe und Het eine 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-tetrazolylgruppe bedeutet.

23. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A eine Äthylgruppe, B ein Wasserstoffatom, ein Natriumkation, eine tert.-Butoxycarbonyloxymethyl- oder tert.-Butoxycarbonyloxyäthylgruppe und Het eine 1-Methyl-5-tetrazolylgruppe bedeutet.

24. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A eine Äthylgruppe, B ein Wasserstoffatom, ein Natriumkation, eine Diphenylmethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Äthoxycarbonyloxyäthylgruppe und Het eine 1,3,4-Thiadiazol-2-ylgruppe bedeutet.

25. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A eine Äthylgruppe, B ein Wasserstoffatom, ein Natriumkation, eine Diphenylmethyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe und Het eine 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylgruppe bedeutet.

26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 7 kleines Beta-Amino-7 kleines Alpha-methoxy-3-heterocyclothiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindung in an sich bekannter Weise zur Einführung der 2-Cyanoacylseitenkette acyliert.

27. Verfahren zur Herstellung der Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 1-Dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure in an sich bekannter Weise mit einer die Estergruppe B liefernden Verbindung verestert.

28. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 7 kleines Beta-(2-substituierte-aliphatische Acyl)-aminoverbindung, in welcher der 2-Substituent eine übliche Leaving-Gruppe ist, mit einer Cyanidverbindung in an sich bekannter Weise umsetzt.

29. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 7 kleines Beta-(2-Carbamoyl-aliphatische Acyl)-aminoverbindung mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt.

30. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Methoxygruppe, eine Het-S-Gruppe oder einen Alkylrest in die entsprechende 7 kleines Beta-Cyanoacetamidoverbindung einführt.

31. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 25.

32. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 25 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen auf enteralem oder parenteralem Wege.