DE3124384A1 - Dermatanpolysulfat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltendes virushemmendes mittel - Google Patents

Dermatanpolysulfat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltendes virushemmendes mittel

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Description

  • Beschreibung
  • Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Dermatanpolysulfat, ein Verfahren zu dessen Herstellung und ein dieses Dermatanpolysulfat enthaltendes virushemmendes Mittel.
  • Dermatansulfate sind Glycosaminsglycane, die charakteristischerweise aus sich wiederholenden Disaccharideinheiten -bestehen, die ihrerseits aus Iduronsäure und N-Acetylgalactosamin-4-sulfat sowie Glucuronsäure und N-Acetylgalactosamin-4-sulfat zusammengesetzt sind.
  • Dermatansulfat wurde in verschiedenen tierischen Geweben, beispielsweise Haut, Lunge, Sehne, Rerzklappe, Aorta, Milz, Hirn, Nackenligament, Blutgefäßen sowie im Urin entdeckt. Das Dermatansulfat kann von anderen, ebenfalls in diesen Geweben enthaltenen Glycosaminoglycanen durch verschiedene Fraktionierungsmethoden getrennt werden.
  • Dermatansulfat und Verfahren zu seiner Rerstellung sind bei H.W. Stuhlsatz und H. Greiling, I2'2he Nethodology of Oonnective Tissue Research'?, 1976, 3 137 und W.F. Long et al, "I'hrombosis Research 18, Pergamon Press Ltd., 1980, S. 493 beschrieben. Sämtliche in der Beschreibung genannten und als "Anhang" aufgeführten Literaturstellen stellen einen Teil der Offenbarung dar.
  • In einer Reihe von Veröffentlichungen, von denen stellvertreten die im "Anhang" aufgeführten Veröffentlichungen genannt seien, wird die Virushemmung durch polyanionische Verbindungen beschrieben, wobei die stärksten bekannten Effekt von sulfatierten Polyanionen ausgehen. Bei den in der Literatur untersuchten Substan zen handelt es sich dabei um den Einfluß von Heparin auf Herpes simplex-Viren (Vaheri, 1964, siehe Anhang), Chondroitinsulfat auf Herpes simplex-Viren (Takemoto, 1964, s.A.), Keratosulfat auf Herpes-simplex-Viren (Nahmias, Kibrick und Bernfeld, 1964, s.A.) und Dextransulfat auf Poliomyelitis-Viren (Pagano, 1965, s.A.). Weitere Untersuchungen befassen sich mit der Picornavirus-Gruppe (kleine RNS-Viren), zu Po Poliomyelitis- und Echo- (Ente ro-Cytopathogenic Human Orphan)Viren (s.A.: Voß, 196414; Voß, Mündler, Plötze, 1964; Voß, 1965; Voß, 1970). Bei den in diesen Versuchen verwendeten Substanzen handelte es sich um Agarmucopolysaccharid, Heparin, Chondroitinsulfat und Dextransulfat mit Molekulargewichten von 10.000 bis 2 Millionen.
  • Andere Untersuchungen befaßten sich mit der Wirkung von Chondroitinsulfat, Chondroitinpolysulfat und Heparin auf den Gelbfiebervirus-Impfstamm 17 D (s.A.: Voß et al, 1969; Voß, Sensch, Panse, 1974) sowie auf Herpes simplex-und Influenza-Viren (s.A.: Voß, Sensch, Panse, 1974).
  • Die lokale Anwendung von Chondroitinpolysulfat bei Patienten mit Gürtelrose beschreiben die Arbeiten Voß, Pohle und Museteanu, 1977 sowie Voß, 1980 (siehe Anhang).
  • In der DD-PS 136 572 ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch wirksamen Mucopolysaccharidpolyschwefelsäureesters aus Rinder-Trachea und dessen Eignung zur Behandlung von Gelenkerkrankungen sowie dessen blutgerinnungshemmende und/oder lipolytische (antilipämische) Wirkung beschrieben. Für die beschriebenen Produkte gibt es keinerlei Hinweis auf eine virushemmende Wirkung.
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue polyanionische Verbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung'ist es, eine neue Verbindung mit überlegenen virushemmenden Eigenschaften zu schaffen.
  • Weiterhin liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum Herstellen der neuen Verbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein neues Dermatanpolysulfat mit einem Schwefelgehalt von 7 bis 15 Gewichtsprozent sowie einem Molekulargewicht von etwa 2.000 bis etwa 35.000.
  • Das erfindungsgemäße Dermatanpolysulfat hat vorzugsweise einen Schwefelgehalt von 10 bis 15 Gewichtsprozent und ein Molekulargewicht von etwa 5.000 bis etwa 35.000.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Herstellen von Dermatanpolysulfat nach Anspruch 1 und/oder Anspruch 2, wobei man in an sich bekannter Weise Dermatansulfat polysulfatiert.
  • Das Dermatansulfat wird vorzugsweise in an sich bekannter Weise aus tierischem Gewebematerial isoliert.
  • Die Herstellung des erfindungsgemäßen Dermatanpolysulfats im einzelnen kann wie nachstehend beschrieben erfolgen: Dermatansulfat wird aus tierischem Gewebematerial, beispielsweise Rinderaorta, Rindersehnen, Rinderhaut oder Schweinehautnach bekannten Verfahren, z.B. Stuhlsatz und Greiling, 1976, siehe Anhang, isoliert.
  • Das so gewonnene reine Dermatansulfat wird anschließend, beispielsweise mit Chlorsulfonsäure in Pyridin, sulfatiert.
  • Das Reinigen und Entsalzen des Endprodukts erfolgt säulenchromatographisch. Aus der wäßrigen Lösung wird das Endprodukt wiederum gefällt und mit absolutem Alkohol, der mit Natriumacetat gesättigt ist, gewaschen. Danach erfolgt die Reinigung des Dermatanpolysulfats wiederum durch chromatographische Trennung an Cellulose und darauffolgendes fraktioniertes Eluieren mit verschieden molaren MgC12-Lösungen und anschließendes säulenchromatographisches Entsalzen. Abschließend wird das Endprodukt getrocknet.
  • Aufgrund der hervorragenden virushemmenden Wirkung des erfindungsgemäßen Dermatanpolysulfats betrifft die Erfindung weiterhin ein virushemmendes Mittel, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an Dermatanpolysulfat als Wirkstoff.
  • Bei vergleichenden Versuchen des erfindungsgemäßen Dermatanpolysulfats mit bekannten Glycosaminoglycanpolysulfaten zeigte sich nun völlig überraschend, daß das erfindungsgemäße Dermatanpolysulfatmindestens vier- bis zehnmal besser war als die Vergleichssubstanzen und stets ein gleichbleibend gutes Ergebnis lieferte.
  • Nachstehend werden die virushemmenden Wirkungen der bekannten polysulfatierten Glycosaminoglycansulfate Heparin, Chondroitinpolysulfat und Keratanpolysulfat mit der virushemmenden Wirkung von Dermatanpolysulfat verglichen.
  • Bei den Untersuchungen wurde das erfindungsgemäße Dermatanpolysulfat mit den im folgenden genauer beschriebenen Substanzen vergleichend untersucht.
  • Reparin-Natrium aus Rinderlunge S-Gehalt: 10,0 % Hexosamin: 152 pol/100 mg (Glucosamin: 145 pol/100 mg Galactosamin: 0,05 pol/100 mg) Uronsäure: 132 pol/100 mg Chondroitinpolysulfat Polysulfatiertes Chondroitin aus Rinderknorpel Disaccharideinheiten bestehend aus D-Glucuronsäure und N-Acetylgalactosamin S-Gehalt: 13,2 % Hexosamin: 103 µMol/100 mg, davon ca. 98 % Galactosamin Glucuronsäure: 97,39uNol/100 mg Keratanpolysulfat Polysulfatiertes Eeratan-S04 aus Rinder-Cornea Disaccharideinheiten bestehend aus N-Acetylglucosamin und D-Galactose S-Gehalt: 14,0 % Glucosamin: 141 µMol/100 mg Galactose: 148 pMol/100 mg Diese bekannten polysulfatierten Glycosaminoglycane wurden verglichen mit dem folgenden Dermatanpolysulfat Polysulfatiertes Dermatansulfat aus tierischem Aortengewebe, Schweine- und Rinderhaut sowie Sehnen und Cornea Disaccharideinheiten bestehend aus Iduronsäure und N-Acetylgalactosamin-4-sulfat sowie Glucuronsäure und N-Acetylgalactosamin-4-sulfat S-Gehalt: 14,61 % Sulfat-Gehalt:(-S03H): 5695 % Acetyl-Gehalt (-CO-CH): 5,5 % 3 N-Gehalt: 1,95 % Hexuronsäure: 94,5 pMol/100 mg Galactosamin: 111 Pol/100 mg Mol.Gewicht: 5.000 bis 15.000, Hauptfraktion bei 8.000 Die Hemmwirkung der untersuchten Substanzen wurde im Plaque-Test ermittelt. Dabei werden geeignete Zellsysteme mit abgestuften Virusverdünnungen beimpft. Nach einer typischen Adsorptionszeit wird das Impfmaterial abgenommen und die Kultur mit einem halbfesten Medium überschichtet. Dieses hemmt die uneingeschränkte Ausbreitung der Viruspartikel. So entstehen durch Zerstörung von Zellgruppen Löcher in der Zellkultur, deren Zahl und Größe ermittelt werden kann (Beispiel: Gelbfiebervirus).
  • Andere Virusarten verursachen unregelmäßig gestaltete geschädigte Zellgruppen (Beispiel: Herpes simplex-Virus).
  • Die Hemmwirkung geeigneter Substanzen ist erkennbar an der Verringerung der Plaquezahl und/oder an der Einschränkung der Größe (des Durchmessers) der entstehenden Löcher (Plaques). Für die Untersuchungen mit Gelbfiebervirus 17 D wurde das Verfahren von De Madrid und Porterfield, 1969 (siehe Anhang) benutzt. Einschichtkulturen der stabilen Schweinenierenlinie PS werden infiziert und nach einstündiger Adsorption mit 1 %iger Methylzellulose überschichtet, welche die Hemmstoffe in abgestuften Konzentrationen enthält. Nach 5 Tagen wird die Überschichtung entfernt und der intakte Zellrasen mit Naphtholschwarz gefärbt. Die Stellen der Virusvermehrung bleiben als helle Flecken ausgespart. Bei Kontrollen und Inhibitorverdünnungen werden die Plaque-Löcher gezählt und die Durchmesser auf 0,1 mm genau ausgemessen. Die Bewertung ergibt sich aus dem Hemmquotienten Geometrisches Mittel d.Plaque-Durchm.Quadrate mit GAGPS* Q = Geometrisches Mittel d.Plaque-Durchm.Quadrate ohne GAGPS* * Glycosaminoglyeanpolysulfat nach Voß, Sensch, Panse, 1974 (siehe Anhang). Bei Hemmung liegen die Werte unter 1. Die von der Weltgesundheitsorgaisation London überlassenen PS-Zellen sind japanischen Ursprungs.
  • Für die Experimente mit Herpes simplex-Virus erwies sich eine menschliche Rautzellinie NCTC-2544 als geeignet (Bakken, Evans, Earle, Stevenson, 1961 (siehe Anhang)) von der Lieferfirma Flow Laboratories. Das Herpes simplex-Virus vermehrt sich nur im direkten tbergang der Viruspartikel von Zelle zu Zelle im engen Kontakt. Die geschädigten Zellen runden sich ab. Gruppen dieser infizierten, veränderten Zellen (Plaques) sind mikroskopisch erkennbar und auszählbar (Farnham, 1958, s.A.). ESV-infizierte NCDC-2544-Zellen lösen sich unter geeigneten Bedingungen nicht vom Boden der Kulturflasche ab. Sie können nach der Methode von Fuerst, 1961 (siehe Anhang) durch direkte Anfärbung mit Safranin 0 deutlich gemacht werden, wobei die intakten Zellen nur einen leicht gefärbten,homogenen Untergrund bilden. Die intensiv rot gefärbten HSV-Plaques werden bei schwacher Vergrößerung unter dem Lupenmikroskop ausgezählt. Das Verfahren wurde für die vorliegenden Untersuchungen neu entwickelt.
  • Das erfindungsgemäße Dermatanpolysulfat hat einen gegenüber anderen untersuchten und bisher bekannten hochsulfatierten Polyanionen weitaus stärkeren virustatischen Effekt. Das Dermatanpolysulfat unterscheidet sich daher in seiner Wirkungsweise grundlegend von anderen sulfatierten Polyanionen und ermöglicht eine therapeutische Anwendung aufgrund der stark erhöhten virustatischen Wirksamkeit bereits bei Konzentrationen zwischen 1 und 1Og/ml. Die Wirkung im Konzentrationsbereich um 5,ug/ml öffnet gegebenenfalls weiterhin die Möglichkeit, den systemischen virushemmenden Effekt nach parenteraler Anwendung zu realisieren, da Polyanionenblutspiegel (Beispiel: Heparin) in dieser Größenordnung nach Subcutan-und Intramuskulärinäektionen bekannt sind.
  • Mit dem erfindungsgemäßen Dermatanpolysulfat wird somit ein Mittel zur Virushemmung zur Verfügung gestellt, das völlig unerwartet allen bekannten polysulfatierten Mucopolysacchariden weit überlegen ist.
  • Die Ergebnisse dieser vergleichenden Untersuchungen sind in den Fig. 1 und 2 dargestellt.
  • Es zeigen: Fig. 1 vergleichende Virushemmung von Heparin-Natrium, Chondroitinpolysulfat, Keratanpolysulfat und Dermatanpolysulfat beim Gelbfieberimpfvirus 17 D, wobei Q den Hemmquotienten gemäß obiger Definition bedeutet, Fig. 2 vergleichende Virushemmung von Heparin-Natrium, Chondroitinpolysulfat, Keratanpolysulfat und Dermatanpolysulfat beim Herpes simplex-Virus.
  • Die in den Fig. 1 und 2 dargestellten Kurven zeigen überzeugend den, verglichen mit den bekannten Substanzen, überraschend besseren Virushemmeffekt des erfindungsgemäßen Dermatanpolysulfats.
  • In dem folgenden Beispiel wird die Herstellung des Dermatanpolysulfats beschrieben.
  • Beispiel: Die Isolierung und Fraktionierung von Dermatansulfat aus tierischem Gewebe erfolgt nach den Angaben von Stuhlsatz und Greiling, 1976 (siehe Anhang).
  • Sulfatierung: 500 mg Dermadssulfat werden in 20 ml Formamid gelöst und mit 20 ml Pyridinchlorsulfonsäure versetzt. Die Veresterung erfolgt bei einer Temperatur zwischen 60 und 90° C über mehrere Stunden. Nach dem Abkühlen wird mit aqua dest. verdünnt, die wäßrige Lösung zur Entsalzung über eine Molekularfilter-Säule gegeben. Als Elutionsmittel wird Äthanol verwendet. Die eluierten Fraktionen werden im Rotationsverdampfer auf ein kleineres Volumen eingeengt. Danach wird mit Natriumacetat-gesättigtem Alkohol das Polysulfat präzipitiert, sorgfältig mit Äthanol und Äther gewaschen und anschließend getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 70 %.
  • Anhang Banken P.C., Evans V.J., Earle W.R. und Stevenson R.E.
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Claims (1)

  1. Dermatanpolysulfat Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltendes virushemmendes Mittel P a t e n -t a n s p r ü c h e 1. Dermatanpolysulfat mit einem Schwefelgehalt von etwa q ¼ bis etwa 15 Gewichtsprozent und einem Molekulargewicht von etwa 2.000 bis etwa 35s000O 2. Dermatanpolysulfat nach Anspruch 1, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß es einen Schwefelgehalt von etwa 10 bis etwa 15 Gewichtsprozent und ein Molekulargewicht von etwa 5.000 bis etwa 35,000 aufweist.
    3. Verfahren zum Herstellen von Dermatanpolysulfat nach Anspruch 1 und/oder Anspruch 2, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man in an sich bekannter Weise Dermatansulfat polysulfatiert.
    4. Verfahren zum Herstellen von Dermatanpolysulfat nach Anspruch 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t daß man das Dermatansulfat in an sich bekannter Weise aus tierischem Gewebematerial isoliert.
    5. Virushemmendes Mittel, g e k e n n z e i c h n e t durch einen Gehalt an Dermatanpolysulfat gemäß Anspruch 1 und/oder Anspruch 2 als Wirkstoff.
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