DE3106984A1 - Verfahren zur herstellung eines mehrschichtigen verbundstoffs mit langzeit-freigabe - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines mehrschichtigen verbundstoffs mit langzeit-freigabeInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines mehrschichtigen Verbundstoffs mit langsamer Freigabe eines
Wirkstoffs. Insbesondere betrifft die Erfindung einen mehrschichtigen Verbundstoff mit langsamer Freigabe, in dem Schichten mit darin
eingeschlossener physiologisch aktiver Substanz mit Schichten ohne Einschluß von physiologisch aktiver Substanz abwechseln.
Die Figuren 1 bis 3 sind graphische Darstellungen von Versuchsergebnissen, die zeigen, wie verschiedene physiologisch
aktive Substanzen aus den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten, langsam freigebenden Verbundstoffen gelöst wurden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines mehrschichtigen Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe des Wirkstoffs.
Insbesondere betrifft die Erfindung einen mehrschichtigen Verbundstoff mit Langzeit-Freigabe, in dem Schichten mit darin eingeschlossener
physiologisch aktiver Substanz und Schichten ohne Einschluß einer physiologisch aktiven Substanz miteinander abwechseln.
Es wurden mehrere Vorschläge für einen Verbundstoff gemacht, der eine physiologisch aktive Substanz in einem Polymer
oder ähnlichen Materialien eingeschlossen enthält und diese physiologisch aktive Substanz mit einer geregelten Geschwindigkeit langsam
freigibt (dieser Verbundstoff wird in der vorliegenden Anmeldung als ein "Verbundstoff mit Langzeit-Freigabe" bezeichnet), sowie
auch Vorschläge für ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe. Die Anmelderin hat ebenfalls
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eine grundlegende Erfindung und Verbesserungserfindungen auf diesem
Gebiet gemacht. Der herkömmliche Verbundstoff mit Langzeit-Freigabe
weist eine in Protein und einer natürlichen oder synthetischen Polymermatrix
dispergierte, fixierte und eingeschlossene physiologisch aktive Substanz auf und kann diese physiologisch aktive Substanz
langsam und kontinuierlich mit geregelter Geschwindigkeit freigeben.
Der Verbundstoff ist jedoch auf Grund seiner Struktur nicht zu einer
intermittierenden Freigabe der physiologisch aktiven Substanz, d.h. zur Freigabe der Substanz in Intervallen, befähigt. Einige physiologisch
aktive Substanzen werden jedoch im Körper in Intervallen erzeugt, und es gibt physiologisch aktive Substanzen, die zweckmäßigerweise
in Intervallen freigegeben werden sollten, wenn man sie dem lebenden Gewebe eingegeben hat. Die vorliegende Erfindung ist das
Ergebnis unserer Bemühungen, diese Aufgabe zu lösen.
Grundsätzlich besteht das erfindungsgemäße Verfahren
aus Folgendem: In einer ersten Stufe werden eine oder mehrere physiologisch aktive Substanzen ( die nachfolgend in einigen Fällen als
"Komponente A" bezeichnet werden) mit einer Matrixkomponente aus der Gruppe gemischt, die aus einer oder mehreren natürlichen oder synthetischen
polymeren Substanzen (die nachfolgend in einigen Fällen als "Komponente B" bezeichnet werden), einer oder mehreren unterkühlenden
polymerisierfähigen Vinylmonomeren (die nachfolgend in einigen
Fällen als "Komponente C" bezeichnet werden) und einer Mischung von ihnen besteht, und das Gemisch wird in eine vorbestimmte Gestalt
gebracht und einer geeigneten, von der Matrixkomponente abhängenden physikalischen Behandlung unterzogen, um die Matrixkomponente zu
verändern oder zu polymerisieren und so einen Verbundstoff mit lang-
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samer Freigabe zu bilden, der die Komponente A in der Matrix eingeschlossen
enthält; in einer zweiten Stufe wird eine Beschichtung bestimmter Dicke aus Komponente B und/oder Komponente C auf der
Oberfläche eines Kerns aus dem in der ersten Stufe hergestellten, langsam freigebenden Verbundstoff gebildet, und der Kern wird einer
von der Komponente B oder C abhängenden geeigneten physikalischen
Behandlung unterworfen, um die aufgebrachte Beschichtung zu modifizieren oder polymerisieren, so daß auf der Kernoberfläche eine Schicht
gebildet wird, in der keine physiologisch aktive Substanz eingeschlossen ist (diese Schicht wird nachfolgend als eine "Intervallschicht"
bezeichnet); und in einer dritten Stufe wird auf der Oberfläche der Intervallschicht eine Beschichtung bestimmter Dicke aus einem
aus den Komponenten A, B und/oder C bestehenden System gebildet, und der Verbundstoff wird einer von der Komponente B oder C abhängenden
geeigneten physikalischen Behandlung zur Modifizierung oder Polymerisation der Komponente B oder C unterworfen, so daß auf der
Oberfläche der Intervall schicht eine Schicht gebildet wird, in der die physiologisch aktive Substanz eingeschlossen ist. Durch das
eben beschriebene grundsätzliche Verfahren der Erfindung wird ein drei schichtiger Verbundstoff mit Langzeit-Freigabe hergestellt,, der
aus einem Kern mit eingeschlossener physiologisch aktiver Substanz, einer Intervall schicht ohne eingeschlossene physiologisch aktive
Substanz und einer Außenschicht mit eingeschlossener physiologisch aktiver Substanz besteht. Man kann einen Langzeit-Freigabe-Verbundstoff
aus vier oder mehr Schichten dadurch herstellen, daß man die zweite und dritte Stufe so oft wie gewünscht wiederholt.
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Der Aufbau des nach dem erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Verbundstoffs mit verzögerter Freigaae und die angewandten
physikalischen Behandlungen werden nachfolgend näher beschrieben.
Wie oben erwähnt, benutzt das erfindungsgemäße Verfahren die Komponente B und/oder Komponente C als Matrixkomponente, in der die physiologisch
aktive Substanz dispergiert, fixiert und eingeschlossen ist, und als Komponente der Intervall schicht. Demgemäß kann die Schicht
für die Aufnahme der physiologisch aktiven Substanz aus den Komponenten A und B, den Komponenten A und C oder den Komponenten A,B, und C
bestehen. Die Interval!schicht, in der keine physiologisch aktive
Substanz eingeschlossen ist, kann aus der Komponente B oaer C oder
aus den beiden Komponenten B und C bestehen. Beispiele für die Komponente B sind u.a. natürliche Polymere, wie Gelatine, Agar, Kollagen,
Peptid, Albumin, sowie synthetische Polymere, wie Polystyrol, Vinylacetatharz,
Polymethylmethacrylat, Polyvinylpyrrolidon, Styrol-Methylmethacrylat-Copolymer,
Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer,
2-Methyl-5-vinylpyri din-Methyl acrylat-Methacrylat-Copolymer, Methyl acrylat-Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer,
Polyvinylalkohol, ZeI1uloseacetatphthalat, ZeI1uloseacetat, Dimethyl ami noäthylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer,
Styrol-Maleinsäure-Copolymer, Hydroxypropyl zel1ulöse, Hydroxypropylmethy1zellulöse, Hydroxyäthylmethyl Zellulose,
Hydroxypropylmethylzellulosephthalat und Methyl Zellulose.
Wenn die Komponente B ein natürliches Polymer ist, kann sie durch eine von mehreren physikalischen Behandlungen modifiziert werden;
eine Wärmebehandlung ist besonders zweckmäßig, weil sie einfach
ist und keine Verunreinigungen bildet. Die Modifizierung durch Wärme erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen Zimmertem-
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peratur und 100 0C, vorzugsweise zwischen 30 und 90 0C. Selbstverständlich
steht die Temperatur in Beziehung zu der Dauer der Wärmebehandlung und kann mit dieser variiert werden. Wenn die Komponente B ein synthetisches
Polymer ist, kann die Beschichtung auf der Kernoberfläche dadurch gebildet werden, daß man den Kern in eine Lösung des Copolymers
in einem organischen Lösungsmittel eintaucht.
Die Komponente C oder das unterkühl bare polymerisierfähige Vinyl monomer ist ein Monomer, das bei einer Temperatur unter 0 0C
und über dem Glaslibergangspunkt nicht kristallisiert und unterkühlt
wird und das für einen Polymerisationstemperaturbereich unter 0 0C bei einer
etwa 50 0C über dem Glasübergangspunkt liegenden Temperatur
eine maximale Anfangspolymerisationsgeschwindigkeit aufweist. Beispiele für die Komponente C sind u.a. Hydroxyäthylmethacrylat, Hydroxyäthylacryl
at, Hydroxypropylmethacrylat, Hydroxypropylacryl at, Hydroxybutylmethacrylat,
Hydroxybutylacryl at, Glykoldimethacrylat, Triäthylenglykoldimethacrylat,
Polyäthylenglykol-#200-dimethacrylat,
Polyäthylenglykol-#400-dimethacrylat, Polyäthylenglykol-tfGOO-dimethacrylat,
Diäthylenglykoldiacryl at, Diäthylenglykoldimethacrylat,
Triäthylenglykoldiacrylat, Polyäthylenglykol-#200-diacryl at, Polyäthyl
englykol-tf^O-diacryl at, Polyäthylenglykol-#600-diacryl at,
Trimethylölpropantrimethacrylat, Trimethylöläthantrimethacrylat,
Trimethylolpropan-triacrylat, Trimethyloläthantriacrylat und Glycidylmethacrylat.
Die physikalische Behandlung zur Polymerisation der Komponente C besteht in einer Bestrahlung mit Licht oder ionisieren-
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den Strahlen bei tiefen Temperaturen. Es gibt keine besondere Beschränkung
des Typs der ionisierenden Strahlung, und eine Bestrahlung mit hoher Durchdringungskraft, wie Gamma-Strahlen aus Co und Beta-
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Strahlen aus Sr werden bevorzugt. Die anzuwendende Gesamtdosis
Strahlen aus Sr werden bevorzugt. Die anzuwendende Gesamtdosis
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liegt im allgemeinen in dem Bereich von 5x10 bis5x10 R, vorzugsweise
bei etwa 1 χ 10 R. Die Bestrahlungstemperatur liegt im allgemeinen in dem Bereich von -20 bis -130 0C, vorzugsweise in
dem Bereich von -70 bis -100 0C. Ein Vorteil bei der Polymerisierung
der Komponente C bei einer tiefen Temperatur in dem oben angegebenen Bereich besteht darin, daß langsam freigebende Verbundstoffe verschiedener
Gestalt hergestellt werden können, in denen die physiologisch aktive Substanz gleichmäßig verteilt ist, ohne daß sie während der
Behandlung ihre Aktivität einbüßt. Wenn die Matrix oder die Intervallschicht entweder alleine aus der Komponente C oder aus Komponente
C in Verbindung mit Komponente B besteht, wird aus den oben angegebenen Gründen die Komponente C durch eine physikalische Behandlung
polymerisiert, die in einer Bestrahlung mit Licht oder ionisierenden
Strahlen besteht.
Beispiele für die Komponente A oder die physiologisch aktive Substanz, die erfindungsgemäß eingesetzt werden kann, sind
u.a. Bleomycin-Hydrochlorid, Mitomycin C, Carbazylchinon, Rhomstin,
Thioinosin, Citarabin, Fluorouracil, 1-(2-Tetrahydrofuryl^-fluorouracil,
Citotein, Chlorambutyl, Dibrommannit, Thio-TEPA, Cyclophosphamid,
Acetylurin, Noradrenalin, Serotonin, Callicrein, Gastrin, Secretin, Adrenalin, Insulin, Glucagon, ß-Methazon, Indometasin,
ACTH, Wachstumshormon, Gonadotrophin, Oxytocin, Vasopressin, Thyroxin,
Testicularhormon, Vesicularhormon, Lutealhormon, Adrenal-Cortical·
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Hormon, Prostaglandin, Anti histamine, Blutdrucksenkungsmittel, Gefäßverengungsmittel
, Kapillarstabilisator, Magen-ZVerdauungsregler,
Darmregler, Empfängnisverhütungsmittel, dermatologische Bakteriocide/Desinfektionsmittel,
Mittel zur Behandlung parasitischer Hautkrankheiten, entzündungshemmende Mittel, Vitamine, Enzympräparate,
Impfstoffe, Antiprotozoen-Mittel, Substanzen, die Interferon induzieren,
Anthelmintika (Wurmmittel), Mittel zur Behandlung von Fischkrankheiten,
Agrochemikalien, Auxin Gibberellin, Cidocainin, Abietinsäure, Insektenhormon, usw..
Die Erfindung wird nun im einzelnen unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher beschrieben, die hier nur zum
Zwecke der Erläuterung angeführt sind und in keiner Weise den Umfang
der Erfindung begrenzen sollen. In den Beispielen wurden Versuche durchgeführt, um festzustellen, wie verschiedene physiologisch aktive
Substanzen aus dem Verbundstoff mit Langzeit-Freigabe in 1000 ml eines Mediums gelöst wurden. Die Versuche wurden entsprechend USP
XIX bei 37 0C mit einem mit 100 Umdrehungen pro Minute rotierenden
Korb durchgeführt. Wenn nichts anderes angegeben ist, beziehen sich alle "Teile" und "%" auf das Gewicht.
Herstellung eines dreischichtigen, kugelförmigen Verbundstoffs mit Langzeit-Freigabe, in dem Testosteron eingeschlossen ist
Testosteron wurde in Hydroxyäthylacryl at, das 10 % Polymethyl
inethacrylat enthielt, dispergiert, und das resultierende Gemisch
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wurde tropfenweise mit einer Pipette zu Methanol gegeben {-78 °C als
Trockeneistemperatur). Das Gemisch in Methanol wurde eine Stunde mit Gamma-Strahlen aus Co bei einer Dosisrate von 5 χ 10 R/h
bestrahlt. Aus dem bestrahlten Gemisch wurde ein kugelförmiger Verbundstoff mit 5 mm Durchmesser gebildet, der 10 mg Testosteron enthielt.
Der Verbundstoff wurde in Benzol eingetaucht, das 40 % Polystyrol enthielt, bis sich auf der Verbundstoffoberfläche eine Polystyrolbeschichtung
gebildet hatte. Der Verbundstoff wurde in den Kugelmittelpunkt eines Polyäthylenbehälters gebracht, der dann mit 10 mg Testosteron
und 0,15 g Hydroxyäthylmethacrylat, das 10 % Polymethylmethacrylat
enthielt, beschickt wurde. Der Verbundstoff wurde auf -78 0C
abgekühlt und mit 5 χ 10 R Gamma-Strahlen aus Co bestrahlt. Der bestrahlte Verbundstoff wurde in Benzol mit einem Gehalt von 40 %
Polystyrol eingetaucht, um auf der Oberfläche des Verbundstoffs eine Polystyrol beschichtung zu bilden. Schließlich wurde auf dem
Verbundstoff eine Schicht aus Methylmethacrylat/Hydroxyäthylmethacrylat-Polymer
gebildet, in der Testosteron enthalten war. Durch die eben beschriebene Arbeitsweise wurde ein fünfschichtiger, langsam freigebender
Verbundstoff gebildet, der aus drei Schichten mit eingefügtem Testosteron und zwei Intervallschichten bestand. Der Verbundstoff
hatte einen Durchmesser von 8 bis 10 mm. Es wurde ein Versuch durchgeführt, um festzustellen, wie das in dem Verbundstoff enthaltene
Testosteron in Äthanol gelöst wird. Die Versuchsergebnisse sind in Figur 1 dargestellt, aus der ersichtlich ist, daß sich das Testosteron
aus dem Verbundstoff in Intervallen von etwa einem Tag löste.
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Herstellung eines Verbundstoffstäbchens mit eingeschlossenen Antitumormittein
60 mg Adriamycin als Antitumormittei wurden in 1 g Trimethylolpropantrimethacrylat
dispergiert. Das Gemisch wurde bei -78 0C eine Stunde mit Gamma-Strahlen aus Co bei einer Dosisrate von
5 χ 10 R/h bestrahlt. Aus dem bestrahlten Gemisch wurde ein Verbundstoffstäbchen
mit Langzeit-Freigabe von 0,8 cm Durchmesser und 1,2 cm Länge geformt. Auf der Oberfläche des Verbundstoffs wurde eine 40 pm
dicke Polyvinylacetat-Beschichtung gebildet. Der Verbundstoff wurde
mit 1 g Gelatine mit 50 mg adsorbiertem Mitomycin C, 50 mg feinteiligem
Mitomycin C und 1 g Diäthylenglykoldimethacrylat mit einem Gehalt
von 10 % Polystyrol gemischt. Die Mischung wurde bei -78 0C mit
Gamma-Strahlen aus Co mit einer Rate von 5 χ 10 R/h und einer Gesamtdosis von 1 χ 10 R bestrahlt. Man erhielt ein Verbundstoffstäbchen
mit verzögerter Freigabe (1,4 cm Durchmesser, 1,8 cm lang) aus drei Schichten, von denen zwei Adriamycin bzw. Mitomycin C enthielten.
Es wurde ein Versuch durchgeführt, um festzustellen, wie sich Mitomycin C und Adriamycin in 1000 ml physiologischer Salzlösung
lösen. Die Versuchsergebnisse sind in Figur 2 dargestellt, in der die Kurve A das Lösungsprofil des Mitomycins C und die Kurve B das
Lösungsprofil des Adriamycins angeben. Aus der Figur ist ersichtlich, daß das Zeitintervall zwischen der Lösung des Mitomycins C und des
Adriamycins etwa 10 Tage betrug.
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Herstellung eines Membran-Verbundstoffs mit eingeschlossenem Insulin
Eine 200 pm dicke Mylar-Folie (Mylar = Polyester aus
Äthylenglykol und Terephthalsäure) wurde auf beide Ränder einer
rechtwinkligen Glasplatte gelegt. Eine 5 μπι dicke Zelluloseacetat-Folie
von gleicher Größe wie die Glasplatte wurde quer über die Mylar-Folien gelegt. Eine 200 μπι dicke Mylar-Folie wurde dann auf
beide Ränder der Zelluloseacetat-Folie gebracht. Auf die Zelluloseacetat-Folie
wurden zwei weitere Zelluloseacetat-Folien mit jeweils
einer Mylar-Folie auf beiden Rändern aufgebracht. Auf die oberste Zelluloseacetat-Folie wurde eine rechtwinklige Glasplatte aufgelegt.
Durch gegenseitige feste Verbindung der Boden- und Deckplatte mit einem Klemmer erhielt man ein sechsflächiges Gehäuse, das vier raumbildende
Schichten von jeweils 200 μπι Dicke und drei dazwischen
liegende Zelluloseacetat-Folien von jeweils 5 μπι Dicke aufwies.
Die entstandenen vier Räume wurden mit 20 mg Insulin und 1 g Triäthylenglykoldimethacrylat
mit einem Gehalt an 90 % Hydroxyäthylacrylat gefüllt. Das Gehäuse wurde auf -78 0C abgekühlt und mit Gamma-Strahlen
aus Co mit einer Rate von 5 χ 10 R/h und einer Gesamtdosis von 1 χ 10 R bestrahlt. Es entstand ein Membran-Verbundstoff mit verlangsamter
Freigabe, bestehend aus Insulin enthaltenden Schichten (200 μπι
dick) und Acetylzellulose-Schichten (5 μπι dick). Es wurde ein Versuch
durchgeführt, um festzustellen, wie sich Insulin in 1000 ml 0,2 #iger
wässriger Chlorwasserstoffsäure löste. Die Versuchsergebnisse sind
in Figur 3 dargestellt, aus der ersichtlich ist, daß dasZeitintervall
zwischen den Insulin-Lösevorgängen etwa zwei Tage betrug.
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Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung eines mehrschichtigen Verbundstoffs mit langsamer Freigabe, dadurch gekennzeichnet, daß man
in einer ersten Stufe eine oder mehrere physiologisch aktive Substanzen mit einer Komponente aus der Gruppe mischt, die
aus einer oder mehreren unterkUhlbaren polymerisierfähigen Vinylmonomeren,
einer oder mehreren natürlichen oder synthetischen polymeren Substanzen und deren Mischung besteht, und dem Gemisch eine bestimmte
Form gibt und es unter Bildung eines Verbundstoffs mit langsamer Freigabe einer physikalischen Behandlung unterzieht,
in einer zweiten Stufe auf der Oberfläche des langsam freigebenden Verbundstoffs eine Beschichtung bestimmter Dicke aus
einer Komponente aus der Gruppe bildet, die aus einer oder mehreren unterkühlbaren polymerisierfähigen Vinyl monomeren, einer oder mehreren
natürlichen oder synthetischen polymeren Substanzen und deren Mischung besteht, und den langsam freigebenden Verbundstoff dann einer physikalischen
Behandlung unterzieht, so daß auf seiner Oberfläche eine Schicht ohne Einschluß von physiologisch aktiver Substanz gebildet
wi rd,
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in einer dritten Stufe auf der Oberfläche des langsam freigebenden Verbundstoffs mit der in der zweiten Stufe gebildeten
Schicht eine Beschichtung bestimmter Dicke aus einem Gemisch bildet, das aus einem oder mehreren physiologisch aktiven Substanzen und
einer Komponente aus der Gruppe besteht, die aus einer oder mehreren unterkühl baren, polymerisierfähigen Vinyl monomeren, einer oder mehreren
natürlichen oder synthetischen polymeren Substanzen und deren Mischung besteht, und den Verbundstoff dann einer physikalischen Behandlung
unter Bildung einer Schicht mit eingeschlossener physiologisch aktiver Substanz unterzieht,
und die zweite und dritte Stufe wahlweise so oft wie gewünscht wiederholt, so daß Schichten mit und ohne Einschluß von
physiologisch aktiver Substanz miteinander abwechseln.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß d^'e physikalische Behandlung eine Erwärmung auf eine Temperatur
zwischen Zimmertemperatur und 100 0C, vorzugsweise zwischen 30 und
90 0C ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die physikalische Behandlung eine Bestrahlung mit Licht oder
ionisierenden Strahlen bei einer Temperatur zwischen -20 und -130 0C,
vorzugsweise zwischen -70 und -100 0C, ist.
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