DE3104789A1 - Ester von arylpropionsaeuren mit entzuendungsverhuetender aktivitaet und darauf bezogene pharmazeutische praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Ester von arylpropionsaeuren mit entzuendungsverhuetender aktivitaet und darauf bezogene pharmazeutische praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Ester von Arylpropionsäuren mit entzündungsverhütender Aktivität und darauf bezogene pharmazeutische
Präparate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft neue Ester von Arylpropionsäuren; sie sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel (I)
CH.
(D
worin R den Rest -(CH2CH2O)3-CH2-CH2OH bedeutet, R' ein Wasser·
stoffatom sein kann, wobei dann R" den Isobutyl-, Benzoyl-,
2-Tenoyl- oder 1-oxo-2-Isoindolinylrest darstellt, oder R1 eine Phenylgruppe sein kann, wobei dann R" ein Fluoratom
ist, oder schließlich R' und R" zusammen einen an den ersten Ring orthokondensierten Benzolring darstellen können,
der eine Methoxylgruppe trägt. Vorzugsweise sind R1 und R"
so gewählt, daß (I) Ester von Tetraäthylenglycol von 2-(4-Isobutylphenyl)-,
2-^4-2- (Tenoyl)phenylJ-, 2-£~4- (l-oxo-2-Isoindolinyl)phenyl]-,
2-(3-Benzoylphenyl)-, 2-(3-Fluoro-4-phenylphenyl-
und 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren darstellt, die sämtlich bekannterweise entzündungsverhütende
Eigenschaften haben. Die Erfindung betrifft außerdem die Enantiomere der Ester von Formel (I).
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Die Verbindungen (I) sind hinsichtlich ihrer geringen Toxizität und geringen gastrisch schädigenden Wirkungen
mit den entsprechenden Säuren vergleichbar, sie weisen aber eine entzündungsverhütende Aktivität auf, deren Stärke
zwar ähnliche Werte zeigt, die aber länger anhält. Diese Tatsache stellt einen erheblichen Vorteil dar, nachdem die
zugehörigen Säuren nur kurzdauernde Wirkung haben. Außerdem zeigte sich in pharmakokinetischen Untersuchungen eine
deutlich, und zwar bis zu 100 % höhere Bio-Nutzbarkeit der genannten Verbindungen gegenüber den zugehörigen Säuren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher pharmazeutische Ansätze mit entzündungsverhütender
Aktivität, welche Ansätze als aktives Ingrediens mindestens einen Ester nach Formel (I) in Form eines Razemats oder der
Enantiomere aufweisen.
Außerdem ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zum Herstellen der Ester (I), das darin besteht, daß Verbindungen
der Formel (II)
H-COX (II)
(worin R' und R" die obengenannte Bedeutung haben, während X entweder eine Hydroxylgruppe oder vorzugsweise eine aktivierende
Gruppe, wie die Alkoxylgruppe, Cl, die 1-Imidaxolylgruppe
oder auch einen Rest bedeutet, der mit dem verbleibenden Teil des Moleküls eine Anhydridfunktion ausüben
kann) mit einem Überschuß von Tetraäthylenglycol umgesetzt werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen (II) mit Tetraäthylenglycol
in einem Molverhältnis umgesetzt, das mindestens 1 : 3,5 äquivalent ist, um eine Höchstausbeute an
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Monoester zu erzielen.
Das hierunter beschriebene Beispiel dient der Erläuterung der Erfindung/ die dadurch nicht eingeschränkt werden
soll.
Monoester von 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure und
Tetraäthylenglycol
20 g (0,09 Mol) 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (Ibuprofen)
werden in 250 ml wasserfreiem CHCl., gelöst. Der entstandenen
Lösung werden unter Rühren bei Raumtemperatur 20 g Carbonyldiimidazol (CDI, 0,12 Mol, 33 % Überschuß)
zugefügt. Sobald das Schäumen beendet ist (nach etwa 30 Min) wird das Reaktionsgemisch mit 55,2 ml Tetraäthylenglycol
(0,32 Mol, etwa 250 % Überschuß) versetzt, die zuvor über CaSO. getrocknet wurde. Die Reaktion muß 48 Std. lang
in einem thermostatisierten Bad bei 60° C aufrechterhalten werden.
Die Lösung wird dann in einem Rotationseindampfer eingeengt· und anschließend mit üthyläther (250 bis 300 ml) verdünnt.
Die Ätherlösung wird dann zweimal in 100·ml Wasser, zweimal in 100 ml 0,1 η HCl, zwei weitere Male in 100 ml
Wasser, zweimal in 100 ml 0,1 η NaOH und schließlich dreimal in 100 ml Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Na3SO4 wird die entstandene Lösung
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_ 7 —
filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rest wird durch Waschen in wasserfreiem n-Heptan (etwa 500 ml)
gereinigt, und ausreichend gekühlt, um die Löslichkeit des Produkts ο niedrig wie möglich zu halten, die auch
in unpolaren Lösungsmitteln nennenswert ist. Das n-Heptan wird dann dekantiert und das Produkt unter Vakuum (0,1 mm
Hg) getrocknet. Die Ausbeute beträgt 80 %.
Aus dem Kernresonanzspektrum (vgl. Figur) ergibt sich ein Gesamt-Veresterungsgrad von ungefähr 50 Gew.%, der
wahrscheinlich freizumachenden 2-(4-Isobutylphenyl)Propionsäure.
Dieser Wert ist vergleichbar mit dem aus der indirekten Titration sich ergebenden (theoretisch 1,319 mVal, praktisch
1,33 mVal, äquivalent 50,4 % der wahrscheinlich freizumachenden Säure); außerdem läßt sich durch direkte Tit
ration die Abwesenheit nicht gebundener Säure nachweisen.
Das entstandene Produkt, das der Kürze halber als MR-653
bezeichnet werden soll, ist praktisch unlöslich in Wasser und andererseits löslich in Methanol, Diäthyläther, Aceton
und Chloroform.
Das Gemisch aus MeOH/CHCl3/Eisessig (70 : 35 : 4) wurde
zum Eluieren an 60 Merck-Kieselgel-Platten benutzt.
MR-653, die Startsäure und Tetraäthylenglycol zeigen folgende Retentionskoeffizienten:
Rf
MR-653 0,8
Säure 0,78
Tetraäthylenglycol 0,6
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Ein Einzelfleck kennzeichnet die Gegenwart von MR-653.
Die Dünnschichtchromatographie zeigt in keinem Fall die Gegenwart nicht gebundener 2 (4-Isobutylphenyl)propionsäure,
In Verbindung damit ergab sich eine vollständige Reproduzierbarkeit
bei der Wiederholung der Herstellung des Produkts MR-653. Diese Tatsache galt auch für alle die
Fälle, in denen das Chlorid von 2(4-Isobutylphenyl)propionsäure
oder sein mit Äthylchlorcarbonat gemischtes Anhydrid anstelle von Imidazolid verwendet wurde.
Die pharmakotoxikologischen Eigenschaften der Ester (I) werden nachstehend anhand der Verhältnisse bei MR-653 beschrieben.
Bei der Maus ergab sich eine LD 50 des MR-653 von mehr als 2000 mg/kg.
Die entzündungsverhütende Aktivität von MR-653 wurde im Vergleich zu Ibuprofen, d.h. 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure,
bei äquimolarer Dosierung mit Hilfe des Carrageenödem-Tests
an der Ratte untersucht (männliche und weibliche Wistar-Ratten, Körpergewicht 160 bis 200 g, zwölf Tiere
je Verbindung und je Versuch). 1 % Carrageen in physiologischer Kochsalzlösung wurde in einer Menge von 0,1 ml
subkutan in den Sohlenbereich der linken Pfote gegeben. Ibuprofen wurde in einer Dosierung von 100 mg/kg oral (in
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— Q —
5 % Gummi arabicum) verabreicht; MR-653 wurde in zu der
Ibuprofen-Dosis von 100 mg/kg oral äquivalenter Dosis, d.h. 200 mg/kg oral, gegeben.
Die Verbindungen wurden 1 bzw. 3 bzw. 6 Stunden vor der Carrageen-Injektion verabreicht; die zugehörigen Werte
wurden immer 4 Std. nach der Carrageen-Injektion abgelesen, wobei die prozentuale Schwellung der Pfote im Vergleich
zu dem Wert zur Zeit Null (Carrageen-Impfung) sorgfältig beurteilt wurde. Die Ergebnisse wurden in Prozentwerten
des Schutzes angegeben, wobei die Anschwellung in der Kontrollgruppe mit 100 bezeichnet wurde.
Der von den beiden Verbindungen gewährte Schutz gegen das
durch Carrageen verursachte Ödem trat schnell ein und war wirksam. Ein vergleichbarer Gipfel der Aktivität wurde bei
beiden Behandlungsarten um die erste Stunde herum beobachtet; dieser Gipfelwert verminderte sich für Ibuprofen schnell
und fortlaufend von der zweiten Stunde an, während er demgegenüber deutlich langsamer im Falle von MR-653 abfiel und
eine typische zeitlich ausgedehnte Wirkung zeigte (vgl. Tabelle 1).
Schutz gegen Carrageen-Ödem in Prozent gegenüber Vergleichsgruppen (= 100)
Medikament | 1 | 2 | Feststellung 3 |
nach 4 |
Stunden 6 |
Ibuprofen | 60 | 44 | 28 | 24 | 20 |
MR-653 | 64 | 59 | 47 | 44 | 34 |
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Unterleibsbeschwerden wurden durch eine intraperitoneale Injektion von 4 mg/kg in 20 ml physiologischer Kochsalzlösung
hervorgerufen.
Die Verbindungen Ibuprofen und MR-653 waren eine Stunde zuvor oral mit einer Dosierung von 100 mg/kg (äquimolare
Dosen) gegeben worden.
Im Verlauf von 20 Min. nach der Injektion von Phenylchinon wurden alle Tiere beobachtet um irgendwelche Beschwerden
(Krümmungen) festzustellen: die Tiere, die sich nicht krümmten, wurden als geschützt betrachtet. Schutz von 20 %
(10 Tiere je Gruppe) gegenüber der Kontrollgruppe.
Das Krümmen wurde durch eine intraperitoneale Injektion von Acetylcholin (200 ml; 0,5 ml je Maus) hervorgerufen;
beide Verbindungen wurden oral eine Stunde vor der Verabreichung von Acetylcholin in einer Dosierung von 10 mg/kg
in äquimolaren Dosen gegeben. Nach der Verabreichung von Acetylcholin wurden die Tiere während der folgenden vier
Minuten beobachtet, und sie wurden als geschützt angesehen, wenn keine Krümmungen zu erkennen waren. Die untenstehenden
Ergebnisse ergaben sich im Vergleich zu der Kontrollgruppe:
Ibuprofen: 50 % Schutz
MR-653: 48 % Schutz
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Das mögliche Auftreten gastrischer Beschwerden bei MR-653 gegenüber Ibuprofen, wurde an männlichen und weiblichen
Wistar-Ratten von 160 bis 200 g Körpergewicht beobachtet, die zur Behandlungszeit 24 Stunden gefastet hatten.
Die Verbindungen wurden intraperitoneal mit einer äquimolaren Dosis von 500 mg/kg verabfolgt.
Die Tiere wurden 5 Stunden nach der Behandlung getötet, um den Zustand der Magenschleimhaut zu untersuchen und das
mögliche Auftreten von Blutungen und Geschwüren zu ermitteln,
Ein punktförmiger Ulkus wurde in 14 % der Fälle in der
Gruppe beobachtet, die Ibuprofen erhalten hatte? die Mägen zeigten fast normale Schleimhaut mit einer gewissen Menge
gelblichen schaumigen Sekrets. Ein vergleichbares prozentuales Auftreten von punktförmigen Ulcera (16 %) in Verbindung
mit einem geringfügigen hyperämischen peritonealen Exsudat trat auch bei der mit MR-653 versorgten Gruppe auf.
Die Plasmakinetik von MR-653 wurde nach der oralen Verabreichung an der männlichen Albinoratte (Wistar) von 180
bis 220 g Körpergewicht untersucht. Da diese Verbindung in dem Körper eine gewisse Menge Ibuprofen freisetzt, wurde
auch die Kinetik dieses Präparats mit Dosierungen von 58,8 mg/kg und 19,2 mg/kg untersucht. Die unmittelbare
Ibuprofen-Plasmakinetik wurde ebenfalls nach intraperitonealer Verabreichung untersucht, um eine Aussage über
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das Ausmaß der intestinalen Absorption dieses Präparats zu erhalten. Die untersuchten Präparate wurden bei Suspension
in 0,5 % Gummi arabicum oral verabfolt; eine analoge Suspension wurde auch bei der intraperitonealen
Verabreichung benutzt.
Den Versuchstieren wurde Blut aus einer Sublingualvene nach dem bei M. Ferro Milone und P. Barbiers beschriebenen
Verfahren entnommen (Atti della Soc. It. Scienze Veterinarie, 1974, 28, 394). Die Plasmabestimmung von Ibuprofen
wurde nach einer gaschromatographischen Methode ausgeführt, wie von F.M. Runci und G. Segre (Recent Development
in Chromatography and Electrophoresis, A. Frigerio, L. Renoz Hsg., Elsevier, Amsterdam, 1979, S. 199) beschrieben.
Tabelle 2 zeigt die plasmakinetischen Werte von Ibuprofen nach oraler und intraperitonealer Verabreichung von
58,8 mg/kg.
Wenn die intraperitoneale Kinetik der intravenösen Kinetik gleichgesetzt werden kann, läßt sie sich durch eine doppeltexponentielle
Gleichung ausdrücken:
X(T) = 468 e~2'1 t + 32 e~O;23 t
worin X = Konzentration in mcg/ml und t in Stunden.
Die auf der Grundlage der zweiten Komponente berechnete Halbwertszeit liegt bei etwa 3 Stunden.
Die Flächen unter den Kurven (AUC) sind in erster Näherung (für Zeiten bis zur siebten Stunde) äquivalent 190 (oral)
und 325 (intraperitoneal) mit einem Verhältnis entsprechend einer 60 %-Rate.
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- 13 -
Tabelle 2 gibt außerdem die Kinetik von MR-653 wieder;
der Ibuprofengehalt ist so, daß die verwendete Dosis
MR-653 (120 mg/kg) 58,8 mg/kg Ibuprofen entspricht.
Auf der Grundlage des genannten Ibuprofengehalts wurden die Plasmakurven verglichen mit den Kurven, die sich aus
der Verabreichung von 58,8 mg/kg Ibuprofen ergaben.
Eine durch die Gipfel (in der ersten Stunde) der Plasmawerte von Ibuprofen führende Linie wurde gezeichnet, um
die Kinetikwerte besser vergleichen zu können. Es war zu erkennen, daß von dieser Linie ausgehend der Wert für
MR-653 deutlich höher war. Diese Verbindung weist somit eine verbesserte Bio-Nutzbarkeit auf (die im Bereich von
100 % liegt, wie sich aus der Extrapolation ergibt).
PHARMAKOKINETIK
Plasmakonzentrationen (mcg/ml) und Standardabweichung
von Ibuprofen bei der männlichen Ratte nach intraperitonealer und oraler Verabreichung und von MR-653, oral
verabreicht
Verbindung | verabreich te Dosis mq/kq |
0,5 | 1 | Stunden 2 |
6 | ,1 ,2 |
7 |
Ibuprofen (intraperi- toneal) |
58,8 | ?15,2 ±33,4 |
104,7 ±12,4 |
.18,3 ±11,0 |
,2 ,7 |
+6,2 1 2,4 |
|
Ibuprofen (oral) |
58,8 | +71,7 ±23,6 |
.32,2 ± 7,7 |
±1,5 | |||
MR-653 (oral) |
120 (♦) | 118,4 ±20,7 |
,76,6 ±12,9 |
41 | 36,3 ±11,3 |
||
(*) entsprechend 58,8 mg Ibuprofen
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- 14 - -
Aus der Zusammenstellung der Ergebnisse wird deutlich, daß MR-653, verglichen mit äquimolaren Dosen Ibuprofen,
bei praktisch unveränderten Werten der Toxizität und gastrischen Schädigung eine bessere entzündungsverhütende Aktivität
aufweist, die sich deutlich an einem früheren Einsetzen der Wirkungen und einem längeren Anhalten der Wirkung,
vor allem nach der zweiten Stunde, zeigt. Bei Ibuprofen zeigt sich die entzündungsverhütende Aktivität als
Kurve mit deutlich markierten Abfällen, während die Aktivität von MR-653 erheblich langer anhält und noch deutlich
erhöhte Werte in der sechsten Stunde zeigt, um 48 % höher als bei Ibuprofen.
Diese höhere, vor allem nach längerer Zeit verbleibende Wirksamkeit bestätigt sich auch durch Tests der Pharmakokinetik,
die die höhere Bio-Nutzbarkeit von MR-653 gegenüber Ibuprofen bis zu einer Rate von etwa 100 % erkennen
lassen.
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Claims (10)
- Patentansprüche ;Ester von Arylpropionsäuren, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel (I)^i β H-COO Rworin R den Rest -(CH2CH2O)3-CH2CH2OH bedeutet, R' ein Wasserstoff atom sein kann, wobei dann R" den Isobutyl-, Benzoyl-, 2-Tenoyl- oder i-oxo-2-Isoindolinyl-Rest darstellt, oder R1 eine Phenylgruppe sein kann, wobei dann R" ein Fluoratom ist, oder schließlich R' und R" zusammen einen an den ersten Ring orthokondensierten Benzolring darstellen können, der eine Methoxygruppe trägt,
sowie deren Enantiomere. - 2. Tetraäthylenglycolmonoester von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure als Verbindung nach Anspruch 1.130051/0577
- 3. Tetraäthylenglycolmonoester von 2-/4-(2-Tenoyl)phenyl7-propionsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
- 4. Tetraäthylenglycolmonoester von 2-Γ4-(i-oxo-2-Isoindolinyl) phenyl"] propionsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
- 5. Tetraäthylenglycolmonoester von 2- (3-Benzoylphenyl)propionsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
- 6. Tetraäthylenglycolmonoester von 2- (3-Fluoro-4-phenylphenyl)propionsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
- 7. Tetraäthylenglycolmonoester von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
- 8. Verfahren zur Herstellung von Estern nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Reaktion zwischen Verbindungen, die charakterisiert sind durch die Formel (II): H-C OX (U)(worin X eine Hydroxylgruppe oder vorzugsweise eine aktivierende Gruppe darstellt, etwa eine Alkoxylgruppe, ein Cl-Atom, eine 1-Imidazolylgruppe, oder auch einen Rest, der130051/0577mit dem verbleibenden Teil des Moleküls eine Anhydridfunktion ausüben kann) und einem Überschuß an Tetraäthylenglycol eingeleitet wird.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis zwischen (II) und Tetraäthylenglyccl mindestens 1 : 3,5 beträgt.
- 10. Pharmazeutisches Präparat mit entzündungsverhütender und analgetischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung als aktives Ingrediens mindestens einen Ester nach den Ansprüchen 1 bis 7 in Form eines Razemats oder der Enantiomere enthält.130051/0577
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