DE3104789A1

DE3104789A1 - Ester von arylpropionsaeuren mit entzuendungsverhuetender aktivitaet und darauf bezogene pharmazeutische praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3104789A1
Application number: DE19813104789
Authority: DE
Inventors: Ferdinando Milano Danusso; Paolo Ferruti; Giuseppe Milano Quadro; Maria Cristina Monza Milano Tanzi
Original assignee: Ausonia Farmaceutici SRL
Current assignee: Ausonia Farmaceutici SRL
Priority date: 1980-02-13
Filing date: 1981-02-11
Publication date: 1981-12-17
Also published as: GB2068954A; ES499360A0; DE3104789C2; AU529728B2; PT72497B; BE887460A; FR2475539B1; JPS56128731A; NL8100712A; IT1147309B; US4379091A; FR2475539A1; AU6699181A; PH17112A; ES8202326A1; PT72497A; GB2068954B; IT8019879A0; AR228590A1; ZA81904B

Description

Ester von Arylpropionsäuren mit entzündungsverhütender Aktivität und darauf bezogene pharmazeutische Präparate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft neue Ester von Arylpropionsäuren; sie sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel (I)

CH.

(D

worin R den Rest -(CH₂CH₂O)₃-CH₂-CH₂OH bedeutet, R' ein Wasser· stoffatom sein kann, wobei dann R" den Isobutyl-, Benzoyl-, 2-Tenoyl- oder 1-oxo-2-Isoindolinylrest darstellt, oder R¹ eine Phenylgruppe sein kann, wobei dann R" ein Fluoratom ist, oder schließlich R' und R" zusammen einen an den ersten Ring orthokondensierten Benzolring darstellen können, der eine Methoxylgruppe trägt. Vorzugsweise sind R¹ und R" so gewählt, daß (I) Ester von Tetraäthylenglycol von 2-(4-Isobutylphenyl)-, 2-^4-2- (Tenoyl)phenylJ-, 2-£~4- (l-oxo-2-Isoindolinyl)phenyl]-, 2-(3-Benzoylphenyl)-, 2-(3-Fluoro-4-phenylphenyl- und 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren darstellt, die sämtlich bekannterweise entzündungsverhütende Eigenschaften haben. Die Erfindung betrifft außerdem die Enantiomere der Ester von Formel (I).

130051/0577

Die Verbindungen (I) sind hinsichtlich ihrer geringen Toxizität und geringen gastrisch schädigenden Wirkungen mit den entsprechenden Säuren vergleichbar, sie weisen aber eine entzündungsverhütende Aktivität auf, deren Stärke zwar ähnliche Werte zeigt, die aber länger anhält. Diese Tatsache stellt einen erheblichen Vorteil dar, nachdem die zugehörigen Säuren nur kurzdauernde Wirkung haben. Außerdem zeigte sich in pharmakokinetischen Untersuchungen eine deutlich, und zwar bis zu 100 % höhere Bio-Nutzbarkeit der genannten Verbindungen gegenüber den zugehörigen Säuren.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher pharmazeutische Ansätze mit entzündungsverhütender Aktivität, welche Ansätze als aktives Ingrediens mindestens einen Ester nach Formel (I) in Form eines Razemats oder der Enantiomere aufweisen.

Außerdem ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zum Herstellen der Ester (I), das darin besteht, daß Verbindungen der Formel (II)

H-COX (II)

(worin R' und R" die obengenannte Bedeutung haben, während X entweder eine Hydroxylgruppe oder vorzugsweise eine aktivierende Gruppe, wie die Alkoxylgruppe, Cl, die 1-Imidaxolylgruppe oder auch einen Rest bedeutet, der mit dem verbleibenden Teil des Moleküls eine Anhydridfunktion ausüben kann) mit einem Überschuß von Tetraäthylenglycol umgesetzt werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen (II) mit Tetraäthylenglycol in einem Molverhältnis umgesetzt, das mindestens 1 : 3,5 äquivalent ist, um eine Höchstausbeute an

130051/0577

Monoester zu erzielen.

Das hierunter beschriebene Beispiel dient der Erläuterung der Erfindung/ die dadurch nicht eingeschränkt werden soll.

BEISPIEL

Monoester von 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure und Tetraäthylenglycol

20 g (0,09 Mol) 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (Ibuprofen) werden in 250 ml wasserfreiem CHCl., gelöst. Der entstandenen Lösung werden unter Rühren bei Raumtemperatur 20 g Carbonyldiimidazol (CDI, 0,12 Mol, 33 % Überschuß) zugefügt. Sobald das Schäumen beendet ist (nach etwa 30 Min) wird das Reaktionsgemisch mit 55,2 ml Tetraäthylenglycol (0,32 Mol, etwa 250 % Überschuß) versetzt, die zuvor über CaSO. getrocknet wurde. Die Reaktion muß 48 Std. lang in einem thermostatisierten Bad bei 60° C aufrechterhalten werden.

Die Lösung wird dann in einem Rotationseindampfer eingeengt· und anschließend mit üthyläther (250 bis 300 ml) verdünnt. Die Ätherlösung wird dann zweimal in 100·ml Wasser, zweimal in 100 ml 0,1 η HCl, zwei weitere Male in 100 ml Wasser, zweimal in 100 ml 0,1 η NaOH und schließlich dreimal in 100 ml Wasser gewaschen.

Nach dem Trocknen über Na₃SO₄ wird die entstandene Lösung

130051/0577

_ 7 —

filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rest wird durch Waschen in wasserfreiem n-Heptan (etwa 500 ml) gereinigt, und ausreichend gekühlt, um die Löslichkeit des Produkts ο niedrig wie möglich zu halten, die auch in unpolaren Lösungsmitteln nennenswert ist. Das n-Heptan wird dann dekantiert und das Produkt unter Vakuum (0,1 mm Hg) getrocknet. Die Ausbeute beträgt 80 %.

Aus dem Kernresonanzspektrum (vgl. Figur) ergibt sich ein Gesamt-Veresterungsgrad von ungefähr 50 Gew.%, der wahrscheinlich freizumachenden 2-(4-Isobutylphenyl)Propionsäure.

Dieser Wert ist vergleichbar mit dem aus der indirekten Titration sich ergebenden (theoretisch 1,319 mVal, praktisch 1,33 mVal, äquivalent 50,4 % der wahrscheinlich freizumachenden Säure); außerdem läßt sich durch direkte Tit ration die Abwesenheit nicht gebundener Säure nachweisen.

Das entstandene Produkt, das der Kürze halber als MR-653 bezeichnet werden soll, ist praktisch unlöslich in Wasser und andererseits löslich in Methanol, Diäthyläther, Aceton und Chloroform.

Das Gemisch aus MeOH/CHCl₃/Eisessig (70 : 35 : 4) wurde zum Eluieren an 60 Merck-Kieselgel-Platten benutzt.

MR-653, die Startsäure und Tetraäthylenglycol zeigen folgende Retentionskoeffizienten:

^Rf

MR-653 0,8

Säure 0,78

Tetraäthylenglycol 0,6

130051/0577

CHROMATOGRAPHISCHE PRÜFUNGEN

Ein Einzelfleck kennzeichnet die Gegenwart von MR-653.

Die Dünnschichtchromatographie zeigt in keinem Fall die Gegenwart nicht gebundener 2 (4-Isobutylphenyl)propionsäure, In Verbindung damit ergab sich eine vollständige Reproduzierbarkeit bei der Wiederholung der Herstellung des Produkts MR-653. Diese Tatsache galt auch für alle die Fälle, in denen das Chlorid von 2(4-Isobutylphenyl)propionsäure oder sein mit Äthylchlorcarbonat gemischtes Anhydrid anstelle von Imidazolid verwendet wurde.

Die pharmakotoxikologischen Eigenschaften der Ester (I) werden nachstehend anhand der Verhältnisse bei MR-653 beschrieben.

AKUTE TOXIZITAT

Bei der Maus ergab sich eine LD 50 des MR-653 von mehr als 2000 mg/kg.

ENTZÜNDUNGSVERHÜTENDE AKTIVITÄT

Die entzündungsverhütende Aktivität von MR-653 wurde im Vergleich zu Ibuprofen, d.h. 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, bei äquimolarer Dosierung mit Hilfe des Carrageenödem-Tests an der Ratte untersucht (männliche und weibliche Wistar-Ratten, Körpergewicht 160 bis 200 g, zwölf Tiere je Verbindung und je Versuch). 1 % Carrageen in physiologischer Kochsalzlösung wurde in einer Menge von 0,1 ml subkutan in den Sohlenbereich der linken Pfote gegeben. Ibuprofen wurde in einer Dosierung von 100 mg/kg oral (in

130051/0577

— Q —

5 % Gummi arabicum) verabreicht; MR-653 wurde in zu der Ibuprofen-Dosis von 100 mg/kg oral äquivalenter Dosis, d.h. 200 mg/kg oral, gegeben.

Die Verbindungen wurden 1 bzw. 3 bzw. 6 Stunden vor der Carrageen-Injektion verabreicht; die zugehörigen Werte wurden immer 4 Std. nach der Carrageen-Injektion abgelesen, wobei die prozentuale Schwellung der Pfote im Vergleich zu dem Wert zur Zeit Null (Carrageen-Impfung) sorgfältig beurteilt wurde. Die Ergebnisse wurden in Prozentwerten des Schutzes angegeben, wobei die Anschwellung in der Kontrollgruppe mit 100 bezeichnet wurde.

Der von den beiden Verbindungen gewährte Schutz gegen das durch Carrageen verursachte Ödem trat schnell ein und war wirksam. Ein vergleichbarer Gipfel der Aktivität wurde bei beiden Behandlungsarten um die erste Stunde herum beobachtet; dieser Gipfelwert verminderte sich für Ibuprofen schnell und fortlaufend von der zweiten Stunde an, während er demgegenüber deutlich langsamer im Falle von MR-653 abfiel und eine typische zeitlich ausgedehnte Wirkung zeigte (vgl. Tabelle 1).

Tabelle 1

Schutz gegen Carrageen-Ödem in Prozent gegenüber Vergleichsgruppen (= 100)

Medikament	1	2	Feststellung 3	nach 4	Stunden 6
Ibuprofen	60	44	28	24	20
MR-653	64	59	47	44	34

130051/0577

ANALGETISCHE AKTIVITÄT

Unterleibsbeschwerden wurden durch eine intraperitoneale Injektion von 4 mg/kg in 20 ml physiologischer Kochsalzlösung hervorgerufen.

Die Verbindungen Ibuprofen und MR-653 waren eine Stunde zuvor oral mit einer Dosierung von 100 mg/kg (äquimolare Dosen) gegeben worden.

Im Verlauf von 20 Min. nach der Injektion von Phenylchinon wurden alle Tiere beobachtet um irgendwelche Beschwerden (Krümmungen) festzustellen: die Tiere, die sich nicht krümmten, wurden als geschützt betrachtet. Schutz von 20 % (10 Tiere je Gruppe) gegenüber der Kontrollgruppe.

Acetylcholin-Test

Das Krümmen wurde durch eine intraperitoneale Injektion von Acetylcholin (200 ml; 0,5 ml je Maus) hervorgerufen; beide Verbindungen wurden oral eine Stunde vor der Verabreichung von Acetylcholin in einer Dosierung von 10 mg/kg in äquimolaren Dosen gegeben. Nach der Verabreichung von Acetylcholin wurden die Tiere während der folgenden vier Minuten beobachtet, und sie wurden als geschützt angesehen, wenn keine Krümmungen zu erkennen waren. Die untenstehenden Ergebnisse ergaben sich im Vergleich zu der Kontrollgruppe:

Ibuprofen: 50 % Schutz

MR-653: 48 % Schutz

130051/0677

Gastrische Beschwerden

Das mögliche Auftreten gastrischer Beschwerden bei MR-653 gegenüber Ibuprofen, wurde an männlichen und weiblichen Wistar-Ratten von 160 bis 200 g Körpergewicht beobachtet, die zur Behandlungszeit 24 Stunden gefastet hatten. Die Verbindungen wurden intraperitoneal mit einer äquimolaren Dosis von 500 mg/kg verabfolgt.

Die Tiere wurden 5 Stunden nach der Behandlung getötet, um den Zustand der Magenschleimhaut zu untersuchen und das mögliche Auftreten von Blutungen und Geschwüren zu ermitteln,

Ergebnisse

Ein punktförmiger Ulkus wurde in 14 % der Fälle in der Gruppe beobachtet, die Ibuprofen erhalten hatte? die Mägen zeigten fast normale Schleimhaut mit einer gewissen Menge gelblichen schaumigen Sekrets. Ein vergleichbares prozentuales Auftreten von punktförmigen Ulcera (16 %) in Verbindung mit einem geringfügigen hyperämischen peritonealen Exsudat trat auch bei der mit MR-653 versorgten Gruppe auf.

PHARMAKOKINETIK

Die Plasmakinetik von MR-653 wurde nach der oralen Verabreichung an der männlichen Albinoratte (Wistar) von 180 bis 220 g Körpergewicht untersucht. Da diese Verbindung in dem Körper eine gewisse Menge Ibuprofen freisetzt, wurde auch die Kinetik dieses Präparats mit Dosierungen von 58,8 mg/kg und 19,2 mg/kg untersucht. Die unmittelbare Ibuprofen-Plasmakinetik wurde ebenfalls nach intraperitonealer Verabreichung untersucht, um eine Aussage über

130051/0577

das Ausmaß der intestinalen Absorption dieses Präparats zu erhalten. Die untersuchten Präparate wurden bei Suspension in 0,5 % Gummi arabicum oral verabfolt; eine analoge Suspension wurde auch bei der intraperitonealen Verabreichung benutzt.

Den Versuchstieren wurde Blut aus einer Sublingualvene nach dem bei M. Ferro Milone und P. Barbiers beschriebenen Verfahren entnommen (Atti della Soc. It. Scienze Veterinarie, 1974, 28, 394). Die Plasmabestimmung von Ibuprofen wurde nach einer gaschromatographischen Methode ausgeführt, wie von F.M. Runci und G. Segre (Recent Development in Chromatography and Electrophoresis, A. Frigerio, L. Renoz Hsg., Elsevier, Amsterdam, 1979, S. 199) beschrieben.

Tabelle 2 zeigt die plasmakinetischen Werte von Ibuprofen nach oraler und intraperitonealer Verabreichung von 58,8 mg/kg.

Wenn die intraperitoneale Kinetik der intravenösen Kinetik gleichgesetzt werden kann, läßt sie sich durch eine doppeltexponentielle Gleichung ausdrücken:

X(T) = 468 e~²'^{1 t} + 32 e~^O;23 ^t worin X = Konzentration in mcg/ml und t in Stunden.

Die auf der Grundlage der zweiten Komponente berechnete Halbwertszeit liegt bei etwa 3 Stunden.

Die Flächen unter den Kurven (AUC) sind in erster Näherung (für Zeiten bis zur siebten Stunde) äquivalent 190 (oral) und 325 (intraperitoneal) mit einem Verhältnis entsprechend einer 60 %-Rate.

130051/0577

- 13 -

Tabelle 2 gibt außerdem die Kinetik von MR-653 wieder; der Ibuprofengehalt ist so, daß die verwendete Dosis MR-653 (120 mg/kg) 58,8 mg/kg Ibuprofen entspricht.

Auf der Grundlage des genannten Ibuprofengehalts wurden die Plasmakurven verglichen mit den Kurven, die sich aus der Verabreichung von 58,8 mg/kg Ibuprofen ergaben.

Eine durch die Gipfel (in der ersten Stunde) der Plasmawerte von Ibuprofen führende Linie wurde gezeichnet, um die Kinetikwerte besser vergleichen zu können. Es war zu erkennen, daß von dieser Linie ausgehend der Wert für MR-653 deutlich höher war. Diese Verbindung weist somit eine verbesserte Bio-Nutzbarkeit auf (die im Bereich von 100 % liegt, wie sich aus der Extrapolation ergibt).

PHARMAKOKINETIK

Tabelle 2

Plasmakonzentrationen (mcg/ml) und Standardabweichung von Ibuprofen bei der männlichen Ratte nach intraperitonealer und oraler Verabreichung und von MR-653, oral verabreicht

Verbindung	verabreich te Dosis mq/kq	0,5	1	Stunden 2	6	,1 ,2	7
Ibuprofen (intraperi- toneal)	58,8	?15,2 ±33,4	104,7 ±12,4	.18,3 ±11,0		,2 ,7	₊6,2 ¹ 2,4
Ibuprofen (oral)	58,8		₊71,7 ±23,6	.32,2 ± 7,7		±1,5
MR-653 (oral)	120 (♦)		118,4 ±20,7	,76,6 ±12,9	41	36,3 ±11,3

(*) entsprechend 58,8 mg Ibuprofen

130051/0577

- 14 - -

Aus der Zusammenstellung der Ergebnisse wird deutlich, daß MR-653, verglichen mit äquimolaren Dosen Ibuprofen, bei praktisch unveränderten Werten der Toxizität und gastrischen Schädigung eine bessere entzündungsverhütende Aktivität aufweist, die sich deutlich an einem früheren Einsetzen der Wirkungen und einem längeren Anhalten der Wirkung, vor allem nach der zweiten Stunde, zeigt. Bei Ibuprofen zeigt sich die entzündungsverhütende Aktivität als Kurve mit deutlich markierten Abfällen, während die Aktivität von MR-653 erheblich langer anhält und noch deutlich erhöhte Werte in der sechsten Stunde zeigt, um 48 % höher als bei Ibuprofen.

Diese höhere, vor allem nach längerer Zeit verbleibende Wirksamkeit bestätigt sich auch durch Tests der Pharmakokinetik, die die höhere Bio-Nutzbarkeit von MR-653 gegenüber Ibuprofen bis zu einer Rate von etwa 100 % erkennen lassen.

130051/0577

Claims

Patentansprüche ;

Ester von Arylpropionsäuren, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel (I)

^i β H-COO R

worin R den Rest -(CH₂CH₂O)₃-CH₂CH₂OH bedeutet, R' ein Wasserstoff atom sein kann, wobei dann R" den Isobutyl-, Benzoyl-, 2-Tenoyl- oder i-oxo-2-Isoindolinyl-Rest darstellt, oder R¹ eine Phenylgruppe sein kann, wobei dann R" ein Fluoratom ist, oder schließlich R' und R" zusammen einen an den ersten Ring orthokondensierten Benzolring darstellen können, der eine Methoxygruppe trägt,
sowie deren Enantiomere.
2. Tetraäthylenglycolmonoester von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure als Verbindung nach Anspruch 1.

130051/0577
3. Tetraäthylenglycolmonoester von 2-/4-(2-Tenoyl)phenyl7-propionsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
4. Tetraäthylenglycolmonoester von 2-Γ4-(i-oxo-2-Isoindolinyl) phenyl"] propionsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
5. Tetraäthylenglycolmonoester von 2- (3-Benzoylphenyl)propionsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
6. Tetraäthylenglycolmonoester von 2- (3-Fluoro-4-phenylphenyl)propionsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
7. Tetraäthylenglycolmonoester von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
8. Verfahren zur Herstellung von Estern nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Reaktion zwischen Verbindungen, die charakterisiert sind durch die Formel (II)

: H-C OX (U)

(worin X eine Hydroxylgruppe oder vorzugsweise eine aktivierende Gruppe darstellt, etwa eine Alkoxylgruppe, ein Cl-Atom, eine 1-Imidazolylgruppe, oder auch einen Rest, der

130051/0577

mit dem verbleibenden Teil des Moleküls eine Anhydridfunktion ausüben kann) und einem Überschuß an Tetraäthylenglycol eingeleitet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis zwischen (II) und Tetraäthylenglyccl mindestens 1 : 3,5 beträgt.
10. Pharmazeutisches Präparat mit entzündungsverhütender und analgetischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung als aktives Ingrediens mindestens einen Ester nach den Ansprüchen 1 bis 7 in Form eines Razemats oder der Enantiomere enthält.

130051/0577