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1,3-Dioxan-2-carbonsäure- und 1,3-Dioxolan-2-Carbonsäure-
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verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung Die Erfindung betrifft
1,3-Dioxan-2-carbonsäure- und 1,3-Dioxolan-2-carbonsäureverbindungen und Verfahren
zu deren Herstellung, Diese Produkte von neuer Struktur enthalten zwei bzw. drei
biologisch aktive Komponenten in ein und demselben Nolekul.
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Gegenstand der Erfindung sind 1,3-Dioxan-2-carbonsäurederivate der
Formel
und 1,3-Dioxolan-2-carbonsäurederivate der Formel
worin R1 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenefalls mit
weiteren Gruppen versehenen Alkylrest mit 2 bis 18, vorzugsweise mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen1
einen araliphatischen oder aromatischen Rest, der gegebenenfalls mit weiteren Gruppen
substituiert ist, R2 eine Carboxy3-gruppe, deren Wasserstoffatom gegebenenfalls
durch ein Metallatom ersetzt sein kann, oder eine Carbamoylgruppe und R3 Wasserstoff
oder den Carbonsäurerest einer physiologisch akzeptablen Carbonsäure oder den Carbonsäurerest
eines pharmakologischen Wirkstoffs bedeuten.
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Als Alkylrest Ri kommen besonders die mit 2 bis 6 C-Atomen in Frage,
vorzugsweise solche Reste, die dem Rest R1 einer essentiellen Aminosäurevorstufe
der Formel R1-CO-COOH entsprechen.Als araliphatischer Rest kommt vorzugsweise der
Benzylrest in Frage.
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Als Rest R3 kommt der Carbonsäurerest einer natürlichen Fettsäure
mit 2 bis 18 kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Capryl-, Oaprin-, Laurin-, yristin-,
Palmitin-, Stearin-, Öl , tinol-, Linolensäure,in Frage.
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Als Rest R3 kommt ferner der Carbonsäurerest eines phsrmakologischen
Wirkstoffs, besonders eines Pharmakons mit entzündunshemmender Wirkung, in Frage.
Die am häufigsten beschriebenen Mittel mit entzündungshermender Wirkung sind organische
Säuren wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Indomethacin, 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure,
und besitzen dennach eine Oarboxylgruppe, die den Einbau des Wirkstoffmoleküls als
Acylrest R3 in die genannten 1, Dioxan- bzw. 1,3-Dioxolanverbindungen ermöglicht.
Nach dem gleichen Prinzip sind auch Acylreste anderer Wirkstoffe, sofern diese eine
veresterbare Carboxylgruppe aufweisen, als Rest R3 möglich. Beispiele solcher pharmakologish
oder nutrativ wirksamer Carbonsäuren sind Aminosäuren, Ketosäure, Carboxylgruppen
enthaltende Bau-
steine von Antibiotika, gegebenenfalls Di- und
Polycarbonsäuren, Peptide etc.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen erfol.gt in zwei
Stufen, soweit R3 ein Carbonsäurerest ist.
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In der ersten Verfahrensstufe wird ein in 1-Stellung durch den Rest
R1 substituiertes 2,5,?-Trioxa-bicyclo E2.2.2 octan-6-on oder ein in 5-Stellung
substituiertes 3,6,8-Trioxa-bocyclo [3.2.1] octan-4-on, in denen R1 die oben angegebene
Bedeutung besitzt und deren Herstellung in der deutschen Patentanmeldung P 30 28
519.9 beschrieben ist, mit basisch reagierenden Verbindungen, vorzugsweise mit Alkalihydroxiden
oder Ammoniak, umgesetzt. Damit läßt sich überraschend eine selektive Spaltung des
Lactonrings unter Erhalt der Ketalgruppierung erreichen, wobei aus den Bicyclo-E2.2.2octan-6-onen
die entsprechenden 1,3-Dioxan-2-carbonsäurederivate mit einer freien Hydroxylgruppe
in 5-Stellung und aus den Bicyclo [3.2.1] octan-4-onen die entsprechenden 1,3-DioxoLan-2-carbonsäurederivate
mit einer Hydroxymethylgruppe in 4-Stellung entstehen. Die Lactonspaltung läßt sich
im al].gemeinen bereits bei Raumtemperatur durchführen. Die Anwendung höherer Temperaturen
bis etwa 60°C zur Beschleu nigung der Umsetzung ist ebenfalls möglich.
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Die basischen Verbindungen sind in äqui.valenter Menge oder im Uberschuß
bis etwa 100 Mol % zu verwenden.
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Im Falle der Verwendung von Alkalihydroxiden entstehen 1,3-Dioxan-2-carbonsäurederivate
bzw. 1,3-Dioxolan-2-carbonsäurederivate der oben angegebenen Formel1 in der R2 eine
Carboxylgruppe, deren Wasserstoffatom durch ein Alkalimetallatom ersetzt ist, und
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet. Die entsprechenden freien Säuren lassen sich aus
diesen Salzen in bekannter Weise durch Ansäuern mittels mindestens äquivalenten
Mengen von Mineralsäuren in Prai-
heit setzen und isolieren. Im
Falle der Verwendung von Ammoniak, welches durch Einleiten von gasförmigem knmoniak
in die wasserfreie Lösung der Bicyclo[2.2.2] octan-6-one bzw. Bicyclo F3.2.1 octan-4-one
oder aber auch durch Behandlung der Ausgangsverbindungen mit wäßriger Ammoniaklösung
erfolgen kann, werden direkt d.ie entsprechenden 1,3-Dioxan-2-carbonsäureamide bzw.
1, 3-Dioxolan-2-carbonsäureamide erhalten, wobei in diesem Fall in den oben angegebenen
Formeln R2 eine Carbamoylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.
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Als weitere basischs Verbindungen korken Alkalialkoholate, gegebenenfalls
auch Erdalkalialkoholate oder Erdalkalihydroxide, in Frage.
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In der zweiten Verfahrensstufe wird ein nach der oben angegebenen
Methode erhaltenes 1,3-Dioxan-2-carbonsäurederivat bzw. ein 1,3-Dioxolan-2-carbonsäurederivat,
vorzugsweise ein 1,3-Dioxan-2-carbonsäureamid bzw. ein 1,3-Dioxolan-2-carbonsäureamid,
mit einer Fettsäure oder einem Pharmakon, das eine Carboxylgruppe im Molekül aufweist,
vorzugsweise in Form der entsprechenden Sciurechloride, umgesetzt.
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Die Reaktion erfolgt bei 0 bis etwa 60°C bei Normaldruck oder gegebenenfalls
überdruck bis etwa 2 bar.
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Gegebenenfalls können Mischungen von Dioxan- und Dioxolan Derivaten
mit gleichen Substitueten R1, R2 und R3 hergestellt werden, sofern die Ausgangestoffe
nicht in die Isomeren getrennt werden.
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Nach einer bevorzugten Ausfiihrungsform des Verfahrens wird ein 1,3-Dioxan-2-carbonsäureamid
bzw. ein 1,3-Dioxolan-2-carbonsäureamid in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise
einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Tetrachlormethan, Trichlor.ithan
oder Chloroform, das einen kleineren Anteil Pyridin als Katnly-
sator
enthalt, oder auch in wasserfreiem Pyridin ohne weitere Zusätze gelöst oder suspendiert.
Der Lösung bzw.
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Suspension wird unter Kühlung die äquivalente Menge des betreffenden
Säurechlorids über einen Zeitraum hin tropfenweise zugegeben. Nachdem einige Stunden
bei 0°C gerührt worden ist, wird die Mischung noch einige Zeit auf Raumtemperatur
bzw. eine höhere Temperatur, vorzugsweise bis höchstens 60°C gebracht und dann in
bekannter Weise aufgearbeitet.
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Bei Verwendung eines Säureanhydrids wie Acetanhydrid erfolgte die
Zugabe bei Zimmertemperatur und die Reaktion bei bis zu 60 00.
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Nach Isolierung und Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln
wird das gebildete Produkt der oben dargestellten Formel, in der R1, R2 und R3 die
angegebene Bedeutung besitzen, in ausgezeichneter Reinheit erhalten.
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Es ist ferner möglich, anstelle der Säurechloride andere reaktionsfähige
Carbonsaurederivate, beispielsweise die entsprechenden Carbonsäureanhydride mit
den 1, 3-Dioxan-2-carbonsäureamiden bzw. mit den 1,3-Dioxolan-2-carbonsäureamiden
umzusetzen, welche einen Überschuß, im allgemeinen die 2- bis 5-fache Molmenge erfordern.
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Weiterhin ist es möglich, die 1,3-Dioxan-2-carbonsäureamide bzw. 1,3-Dioxolan-2-carbonsäureamide
auch mit freien Carbonsäuren zu verestern. in diesem Fall ist es jedoch erforderlich,
unter Beibehaltung der oben beschriebenen Temperaturgrenze ein wasserabspaltendes
Reagenz wie beispielswei.se Dicyclohexylcarbodiimid einzusetzen.
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Dregen ist es nicht möglich, die freien Hydroxylgruppen der Ausgansstoffe
durch direkte Veresterung mit Carbonsauren nach den ijblichen Methoden bei erhöhter
Temperatur
unter Wasserabspaltung in Anwesenheit von sauren oder
basischen Katalysatoren in die entsprechenden Estergruppierungen zu überfiihren,
da unter diesen Bedingungen eine Umkehrung der Lactonspaltungsreaktion unter Bildung
der Bicyclo[2.2.2] octan-6-one bzw. Bicyclo[3.2.1] octan-4-one erfolgt.
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Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Verfahren bereitgestellt,
das es erlaubt, die als instabil und oxidationsempfindlich bekannten α-Ketocarbonsäuren
der Formel R1-CO-OOOH, vorzugsweise solche, die als Vorstufen der natürlichen Aminosäuren
im Stoffwechsel bedeutsam sind, in eine haltbare und oxidationsstabile Form zu überführen.
Die erfindungsgemäßen Produkte eröffnen die Möglichkeit, die Wirkungsprinzipien
von mindestens zwei, bevorzugt von drei verschiedenen biologisch aktiven Substanztypen
in ein und demselben Molekül zu verknüpfen, nämlich den α-Ketocarbonsäurerest,
der im Stoffwechsel in die entsprechende Aminonsäure umgewandelt werden kann, den
Rest des Glycerins, das in enger Beziehung zllrn Kohlenhydratstoffwechsel steht
und den Rest einer natürlicher Fettsaure bzw. den Rest eines Pharmakons mit vorzugsweise
entzündungshemmender Wirkung.
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Demgemäß ist schließlich ein weiterer Gegenstand der Erfindung die
Verwendung der erfindungsgemä.Ben Stoffe als Arzneimittel der H.uman- und Tiermedizin
im Rahmen des Aminosäurestoffwechsels, als Transportforn von carboxylgruppenhaltigen
Pharmaka sowie als Ernährungsbestandteil für Mensch, Tier und Mikroorganismen.
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Es ist von besonderem Vorteil, daß Ketocarbonsäuren in Organismus
vollständig in die entsprechende L-A:ninosure umgesetzt werden, womit die bei der
direkten Gabe von Aminosäuren verbundenen Stoffverluste durch Racemattrennung vermieden
sind.
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Beispiel. 1 5c-Hydroxy-2-benzyl-[1,3] dioxan-2r-carbonsäureamid Eine
Mischung aus 11 g (0,05 Mol) 1-Benzyl-2,5,7-trioxabicylo[2.2.2] octan-6-on, 130
ml Ethanol iind 55 ml einer 25 Gew.-%igen Ammoniaklösung wurde 15 Min. auf 60°C
erwärmt. Die Lösung wurde 24 Std. bei Raumtemperatur aufbewahrt und danach am Rotationsverdampfer
(40 °C; 50 mbar) auf ca. ein Drittel des Volumens eingedampft. Nach dem Abkiihlen
wurden 10 g 5c-Hydroxy-2-benzyl-[1,3]dioxan-2rcarbonsäureamid, entsprechend einer
Ausbeute von 92 %, in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 183 - 1840G ( aus
Ethanol ) erhalten.
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¹H-NMR (DMSO-d6): # = 2,94 (s, 2H); 3,14-3,91 (m, 5H); 5,03 (d, 1H);
7,22 (m, 5H); 7,37 (breites s, 2H) Massenspektrum: m/e 193 (M+-44) Elementaranalyse:
H N berechnet (C12H15NO4) 60,75 6,37 5,90 gefunden 60,59 6,48 5,69 Beispiel 2 In
Abwandlung von Beispiel 1 wurde in eine Lösung von 11g 1-Benzyl-2,5,7-trioxa-bicyclo[2.2.2]octan-6-on
in 130 ml wasserfreiem Ethanol 5 g Ammoniakgas eingeleitet. Die gesättigte Lösung
wurde 24 Std. bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet.
Als Reaktionsprodukt wurde 5c-Hydroxy-2-benzyl-[1,3]dioxan-2r r.arbonsäureamid in
vergleichbarer Ausbeute und Reinheit erhalten.
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Beispiel 3 5c-Hydroxy-2-benzyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäure Eine Lösung
von 2,2 g (0,01 Mol) 1-Benzyl-2,5,7-trioxabicyclo[2.2.2]octan-6-on in 100 ml 1n
ethanolischer Kalilauge wurde 24 Std. bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach Abdampfen
von ca. 90 ml des Lösungsmittels wurde das entstandene Kaliumsalz mit 40 ml 10 Gew.-%iger
Salzäure umgesetzt. Es wurden 1,7 g 5c-Hydroxy-2-benzyl-[1,3] dioxan-2r-carbonsäure,
entsprechend einer Ausbeute von 71 %, in Form farbloser plattenförmiger Kristalle
von Schmelzpunkt 1420C (aus Wasser) erhalten.
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Kennzahlen: SZ berechnet 236; gefunden 238 IR (KBr) : 3300, 2995,
1710, 1200/1185, 1070/1060 cm 1 Beispiel 3 a Das nach Beispiel 3 entstandene Kaliumsalz
entsprach bei der Elementaranalyse und massenspektrographisch dem K-Sal der Carbonsäure
nach Beispiel 3.
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Beispiel 4 4c-Hydroxymethyl-2-benzyl-[1,3]dioxolan-2r-carbonsäureami
Eine Mischung aus 2,2 g (0,01 Mol) 5-Benzyl-3,6,8-trioxabicyclo [3.2.1]-octan-4-on,
25 ml Ethanol und 10 mi 25 Gew.-%iger Arninoniaklösung wurde auf 60°C erwärmt bis
eine klare Lösung entstanden war. Nach 24 Std. Aufbewahren bei Raumtemperatur wurde
am Rotatiionsverdampfer (40°C 50 mbar)auf die Hälfte einengt.
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Der Rückstand wurde mit 100 ml Diethylether versetzt und bei OOC zum
Kristallisieren gebracht. Es wurden 1,5 g 4c-Hydroxymethyl-2-benzyl-[1,3]-dioxolan-2r-carbonsäureamid,
entsprechend einer Ausbeute von 63 % in Form farb-
loser Kristalle
vom Schmelzpunkt 130-131 0C erhalten.
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Elementaranalyse: C H N berechnet (C12H15NO4) 60,75 6,37 5,90 gefunden
60,46 6,26 5,68 Beispiel 5 4c-Hydroxymethyl-2-benzyl-[1,3]dioxolan-2r-carbonsäure
2,2 g (0,01 Mol) 5-Benzyl-3,6,8-trioxa-bicyclo E3.2.1Z-octan-4-on wurden in 50 ml
In ethanolischer Kalilauge 10 Min. zum Sieden erhitzt. Die klare Lösung wurde bei
Normaldruck auf 5 ml eingedampft.
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Der Rückstand wurde in 50 ml 2n Salzsäure aufgenommen und durch K;ihlen
auf 0°C zum Kristallisieren gebracht. Es wurden 1,9 g 4c-ffydroxymethyl-2-benzyl-
[1,3]dioxolan-2rcarbonsäure, entsprechend einer Ausbeute von 80 %, in Form farbloser
Kristalle vom Schmelzpunkt 106-1070C (aus Wasser ) erhalten.
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Kennzahlen: SZ berechnet 236; gefunden 235 Elementaranalyse: C H berechnet
(C12H14O5) 60,50 5,92 gefunden 60,37 5,94 Beispiel 6 5c-Acetoxy-2-benzyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid
Eine Mischung von 11,85 g (0,05 Mol) 5c-Hydroxy-2-benzyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid
und 60 ml Pyridin wurde innerhalb von 30 Min. mit 51 g (0,05 Mol) Acetanhydrid versetzt
und danach 1 Std. auf 50°C erwärmt. Nach 24 Std.
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Aufbewahren bei Raumtemperatur wurde am Rotationsver-
dampfer
auf 20 ml eingeengt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Diethylether versetzt. Die abgeschiedenen
Kristalle wurden abfiltriert und mit Ether gewaschen. Es wurden 13 g 5c-Acetoxy-2-benzyl-
1I, 3] dioxan-2r-carbonsäureamid, entsprechend einer Ausbeute von 93 %, in Form
farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 105-1060C erhalten.
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¹H-NMR (DMSO-ds): # = 1,99 (s, 3H); 3,07 (s, 3H); 3,60/ 4,08 (AB-System,
2H/2H); 4,64 (m, 1H); 7,24 (m, 5H); 7,41 (breites s, 2H) Massenspektrum: m/e 235
(M+-44) Elementaranalyse: C H N berechnet (C14H17NO5) 60,21 6,14 5,02 gefunden 60,82
6,06 5,01 Beisniel 7 5c-n-Dodecanoyloxy-2-benzyl-[1,3] dioxan-2r-carbonsäureamid
Eine Suspension von 4,75 g (0,02 Mol) 5c-Hydroxy-2-benzyl [1,3] dioxan-2r-carbonsäureamid
in 40 ml Pyridin n wurde unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 4,4
g (0,02 Mol) Dodecahoylchlorid in 30 ml Chloroform verset.t Nach 24 Std. Aufbewahren
bei Raumtemperatur wurde an Rota tionsverdampfer auf 10 ml eingeengt.
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Der Rückstand wurde mi.t 50 ml Wasser versetzt und anschließend mit
Diethylether extrahiert. Die Etherauszüge wurden nach Trocknen iiber Natriumsulfat
eingedampft. Es wurden 7,5 g 5c-n-Dodecanoyloxy-2-benzyl-[1,3]dioxan-2rcarbonsäureamid,
entsprechend einer Ausbeute von 90%, in Form farbloser Kristalle von Schmelzpunkt
91-92°C ( aus n-Hexan) erhalten.
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Elementaranalyse: C H N berechnet (C24H37NO5) 68,70 8,89 3,34 gefunden
68,40 9,16 3,20 Beisniei 8 5c-n-Decanoyloxy-2-benzyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid
Eine Suspension von 9,5 g (0,04 Mol) 5c-Hydroxy-2-benzyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid
in 40 ml Pyridin wurde bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 8,5 g (0,044 Mol)
n-Decanoylchlorid in 50 ml Chloroforn versetzt. Danach wurde 1 Std. auf 5000 erwärmt.
Die nunmehr klare Lösung wurde auf 15 ml eingeengt und nach Versetzen mit 80 ml
Eiswasser mit 500 ml Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit 0,1 n
Natriumhydroxidlösung behandelt, neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Eindampfen und Kühlen auf 0°C wurden 13,5 g 5c-n-Decanoyloxy-2-benzyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid,
entsprechend einer Ausbeute von 86 %, in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt
91,5°C ( aus n-Hexan) erhalten.
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Elementaranalyse: C H N berechnet (C22H33N05) 67,49 8,50 3,58 gefunden
67,66 8,11 3,49 Beispiel 9 5c-n-Octanoyloxy-2-benzyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid
5c-Hydroxy-2-benzyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid wurde analog Beispiel 8 mit n-Octanoylchlorid
umgesetzt. Nach Aufarbeitung wurde 5c-n-Octanoyloxy-2-benzyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid
in einer Ausbeute von 90% als farblose Kristalle (aus n-Hexan) von Schmelzpunkt
91°C erhalte
Elementaranalyse: N berechnet ( C20H29NO5 ) 3,85 gefunden
3,67 Beispiel 10 5c-n-Octadecanoyl-2-benzyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid Aus n-Octadecanoylchlorid
und 5c-Hydroxy-2-benzyl-[1,3] dioxan-2r-carbonsäureamid wurde entsprechend der Arbeitaweise
nach Beispiel 8 reines 5c-n-0ctadecanoyl-2-benzi-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid
in Form farbloser Kristall vom Schmelzpunkt 930C erhalten.
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Elementaranalyse: N berechnet (C30H49N05) 2,78 gefunden 2,82 Beispiel
11 5c-Acetylsalicyloyloxy-2-benzyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid Eine Lösung von
5,9 g (0,025 Mol) 5c-Hydroxy-2-benzyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid in 50 ml Pyridin
wurde bei 300C tropfenweise mit einer Mischung aus 4,95 g (0,025 Mol) Acetylsalicyloylchlorid
versetzt. Es wurde eine klare Lösung erhalten. Nach 24 Std. Aufbewahren bei Raumtemperatur
wurde am Rotationsverdampfer auf 15 ml eongedampft. Der Rückstand wurde mit 30 ml
Wasser versetzt und dann mit 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformauszüge
wurden zunächst mit 20 mi 0,1 n Kalilauge, dann mit Wasser extrahiert und schließlich
über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene
Rückstand wurde in 40 ml Diethylether aufgenommen und bei 0°C zur Kristallisation
gebracht.
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En wurden 8 g 5c-Acetylsalicyloyloxy-2-benzyl-[1,3]dioxan 2r-carbonsäureamid,
entsprechend einer Ausbeute von 80 %, in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt
124-125°C ( aus Ethanol/Diethylether) erhalten.
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¹H-NMR (CDCl3): d = 2,30 (s, 3H); 3,14 (s, 2X); 3,78/4,21 5,07 (ABM-System,
2H/H/H); 6,18 (breites s, 2H); 7,24 (m, H); 7,01-7,95 (ABCD, 4H) Elementaranalyse:
C H N berechnet ( C21H21N07 ) 63,15 5,30 3,51 gefunden 63,15 5,57 3,69 Beispiel
12 5c-Nicotinoyloxy-2-benzyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid 6,4 g (0,0525 Molj Nicotinsäure
wurden mittels Thionylchlorid in Nicotinoylchlorid-hydrochlorid überf:ihrt. Die
nach Behandeln mit 10 ml Pyridin bei 900C erhaltene Lösung des Säurechlorids wurde
bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 11,8 g (0,05 Mol) 5c-Hydroxy-2-benzyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid
in 100 ml Pyridin versetzt. Nach 24 Std. Aufbewahren bei Raumtemperatur wurde das
überschüssige Pyridin am Rotatio:nsverdainpfer abgedampft. Der Rückstand wurde in
100 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wurde bei 100C mit 40 mi Wasser,
dann mit 25 ml 0,5 n Kalilauge und schließlich mit Wasser extrahiert. Die organische
Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und mit 30 ml Diethylether
versetzt. Es wurden 12,5 g 5c-Nicotinoyloxy-2-benzyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid,
entsprechend einer Ausbeute von 74 %, in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt
124-125°C erhalten.
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Massenspektrum: m/e 298 (M+-44) Elementaranalyse: -C H N berechnet
(C18H18N205) 63,15 5,30 8,18 gefunden 63,17 5,53 8,02 Beispiel 13 5c-Hydroxy-2-isopropyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid
1-Isopropyl-2,5,7-trioxa-bicyclo[2.2.2]octan-6-on wurde entsprechend a) Beispiel
1 und b) Beispiel 2 mit Ammoniak umgesetzt. Nach entsprechender Aufarbeitung wurde
reines Sc-Hyo.roy-2-isopropyl- 1,3 dioxan-2r-carbonsäureamid in hoher Ausbeute als
farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 184-1850C ( aus wenig Methanol nach Zusatz von
Diethylether/Petrolether) erhalten.
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Elementaranalyse: C H N berechnet ( C 8H15N05) 50,78 7,99 7,40 gefunden
51,05 7,80 7,14 Beispiel 14 5c-Hydroxy-2-sec-butyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid
1-sec-Butyl-2,5,7-trioxa-bicyclo[2.2.2]octan-6-on wurde entsprechend Beispiel 1
mit Ammoniak umgesetzt. Nach Aufarbeitung wurde reines 5c-Hydroxy-2-sec-buty- [1,3]dioxan
2r-carbonsäureamid in guter Ausbeute als farblose.
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Kristalle vom Schmelzpunkt 161,50C ( aus Methanol/Diethyl ether )
erhaltene.
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Elementaranalyse: C H N berechnet (C9H17NO4) 53,19 8,43 6,89 gefunden
53,36 7,97 6,73
Beispiel 15 5c-Hydroxy-2-isobutyl-[1,3]dioxan-2r-carbonsäureamid
1-Isobutyl-2,5,7-trioxa-bicyclo[2.2.2]octan-6-on wurde entsprechend Beispiel 2 mit
Ammoniak umgesetzt. Nach Aufarbeitung wurde reines 5 c-Hydroxy-2-isobutyl-[1,3]dioxan
2r-carbonsäureamid in guter Ausbeute als farblose Kristal le vom Schmelzpunkt 1680C
( aus Ethylacetat ) erhalten.
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IR (KBr): 3470, 323O,1670 cm-¹ ¹H-NMR (DMSO-d6): d = 0,88 (d, 6H);
1,53/1,83 (A2B-System), 3H); 3,22-3,90 (m, 5H); 5,01 (d, 1H); 7,30 (s, breit 1H)
7,41 (s, breit, 1H) Massenspektrum: m/e 159 (M+-44) Elementaranalyse: C H N berechnet
(C9H17NO4) ) 53,19 8,43 6,89 gefunden 53,33 8,64 6,96 Beisniel 16 4c-Hydroxymethyl-2-sec-butyl-[1,3]dioxolan-2r-carbonsäureamid
Methylethylbrenztraubensäure wurde, entsprechend Beispiel 6 der deutschen Patentanmeldung
P 30 28 519.9 ( nachfolgendes Beispiel F),mit Glycerin umgesetzt. Der nach Abtrennung
der Hauptmenge an 1-sec-Butyl-2,5,7-trioxabicyclo[2.2.2]octan-6-on erhaltene Rückstand
enthielt 1-sec-Butyl-2,5,7-trioxa-bicyclo-[2.2.2]-octan-6-on und 5-sec-Butyl-3,6,8-trioxa-bicyclo-[3.2.1]-
octan-4-on und wurde entsprechend Beispiel 1 mit Ammoniaklösung behandelt. Die so
entstandenen isomeren Carbonsäureamide wurden durch fraktionierte Kristallisation
aus Ethylacetat getrennt.
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Neben 5c-Hydroxy-2-sec-butyl-[,3]dioxan-2r-carbonsäure amid wurde
so i.n geringer Ausbeute reines 4c-Hydroxymethyl -2-sec-butyl-[1,3]dioxolan-2r-carbonsäureamid
in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 128-1300C erhalten.
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Elementaranalyse: 0 H N berechnet (C9H17N04) 53,19 8.,43 6,89 gefunden
53,13 8,50 6,60 ¹H-NMR (DMSO-d): # = 0,79-0,92 (m, 6H); 1.35-2,18 (m, 3H) 3,4-4,17
(m, 5H); 5,03 (t, IH); 7,32 (s breit, 2H) In den folgenden Beispielen A bis G wird
die Herstellung der als Ausgangsstoffe dienenden in 1-Stellung durch R1 substituierten
2,5,7-Trioxan-bicyclo-[2.2.]octan-6-one und in 5-Stellung durch R1 substituierten
3,6m,8-Trioxabicyclo-[3.2.1]octan-4-one angegeben, die bei Temperaturen von 20 bis
1200C und Normaldruck oder Drücken von 1 mbar bis 10 bar durch Umsetzung von α-Ketocarbonsäure
der Formel R1'CO-COOH, deren Estern, Ketalen, Ketalestern oder Halogeniden, worin
R1 die angegebene Bedeutung hat mit Glycerin oder den Glycerinrest -H2C-CH-CH2-
lieferndn Derivaten wie Glycerinäthern, Glycerinestern, Epoxiden wie Glycid oder
Epichlorhydrin erhältlich sind. Katalysatoren, die die Ketalisierung und Veresterung
begünsti gen, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Phosphrsäure sind in Mengen von
0,01 bis 3 Gew.-% der Reaktionspartner anwesend.
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Die Reaktionspartner werden im Molverhältni.s 1 : 1 oder mit einem
Überschuß bis 200 Mol % eines Pa-rtners eingesetzt.
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Die Herstellung der Ausgangsstoffe ist näher in der deutschen Patentanmeldung
P 30 28 519.9 beschrieben, deren Inhalt durch Referenz in di.e Unterlagen eingefügt
wird.
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Beispiel A ( Ausgangsstoff für die Beispiele 1 und. 2 ) 1-enzyl-2,5,7-trioxa-bicyclo
[2.2.]octan-6-on Eine Mischung aus 41 g (0,25 Mol) Phenylbrenztraubensäure 27,5
g (0,3 Mol) Glycerin, 0,5 g p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Benzol wurde unter Stickstoff
allmählich auf 90 bis 100°C augfgeheizt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels
wurde der Druck im Reaktionsgefäß auf ca. 20 mbar erniedrigt. Die Temperatur der
Reaktionsmischung wurde während des Überdestillierens des Reaktionswassers unter
intensivem Rühren für 2 Std. auf 120°C gehalten. Dabei wurde die anfangs inhomogene
Mischung gegen Ende der Reaktion transparent. Nach Beedingung der Umsatzung wurde
der Kolbeninhalt auf ca. 60°C gekühlt und mit 100 ml Ethanol versetzt. Nach weiterem
Abkühlen und Zugabe von 30 ml Diethylether wurde bei ca. 0°C durchkristallisiert.
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Es wurden 29 g 1-Benzyl-2,5,7-trioxa-bicyclo.[2.2.2] octan-6-on, entsprechend
einer Ausbeute von 53 %, in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 166°C ( aus
Ethanol ) erhalten.
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Kennzahlen: SZ VZ OHZ berechnet 0 254 0 gefunden 0,2 252 0 IR (Kbr):
3530, 1175 (Lacton gespannt), 1225/1185, 1095/1080 cm 1 ¹H-NMR (DMSO:d6): # = 3,09
(s, 2H); 4,05/5,06 (A2B2X-System, 4 H/ 1 H ); 7,25 ( m, 5 II ) Massenspektrum: m/e
220 (M+) Elementaranalyse: C H berechnet (C12H12ol) 65,45 5,49 gefunden 65,60 5,62
Beispiel
B Die Cyclisierungsreaktion nach Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei anstelle der
Phenylbrenztrabensäure die äquivalente Menge Phenylbrenztraubensäure-ethylester
eingesetzt wurde. Als Reaktionsprodukt wurde 1-Benzyl-2,5,7-trioxa-bicyclo [2.2.2]
octan-6-on in vergleichbar er Ausbeute und Reinheit erhalten Beispiel C Die Cyclisierungsreaktion
nach Beispiel 1 wurde mit der äquivalenten Menge Isopropylidenglycerin anstelle
von Glycerin durchgeführt. Als Reaktionsprodukt wurde 1-Benzyl-2,5,7-trioxa-bicyclo
[2.2.2] octan-6-on in vergleichbarer Ausbeute und Reinheit erhalten.
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Beispiel D (Ausgangsstoff für die Beispiele 4 und 5) 5-Benzyl-3,6,8-trioxa-bicyclo[3.2.1]
octan-4-on.
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Die bei der Herstellung von 1-Benzyl-2,5,7-trioxa-bicyclo [2.2.2]octan-6-on
nach Beispiel 1 angefallenen Mutterlaugen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde
in Chloroform aufgenommen und nach Abtrennung des ausgeschiedenen Glycerins und
Neutralisation mit festem Natriumhydrogencarbonat einer Kurzwegdestillation bei
0,3 mbar unterworden. Der Rückstand wurde soweit wie möglich- die Kopftemperatur
stieg gegen Ende der Destillation bis auf 200°C - ausdestilliert. Es wurde ein intensiv
gelb gefärbtes Destillat erhalten, das bereits an den Kühlerflächen teilweise erstarrte.
Es wurden 14 g 5-Benzyl, 3,6,8 trioxa-bicyclo[3.2.1]octan-4-on (Racemat), entsprechend
einer Ausbeute von 26% erhalten, das nach Reinigung in Form farbloser Kristalle
vom Schmelzpunkt 142-143°C (aus Ethanol) anfiel.
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Das gleiche Produkt wurde in geringer Ausbeute auch bei der Umseitzung
von Phenylbrenztraubensäure mit Glycerin nach Beispiel 1, jedoch ohne die Verwendung
von p-Tolool-
sulfonsäure als Katalysator, anstelle des isomeren
1-Benzyl-2,5,7-trioxa-bicyclo[2.2.2]octan-6-on erhalten.
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Kennzahlen: SZ VZ 0L11 berechnet 0 254 0 gefunden 1,8 t 250 0 IR(KBr):
1745, 1235, 1200/1180, 1100/1070 cm-¹ ¹H-NMR (DMSO-d6): # = 3,27 (AB-System, 2H);
3,95/4,92/ 4,47 (ABX/A'B'X-System, 2H/1H/2H); 7,29 (m, 5H) Massenspektrum: m/e 220
(M+) Elementaranalyse: C H berechnet (C12H12O4) 65,45 5,49 gefunden 65,98 5,66 Beispiel
E (Ausgansstoff für Beispiel 13) 1-Isopropyl-2,5,7-trioxa-bicyclo[2.2.2]octan-6-on
Eine Mischung aus 116 g (1 Mol Dimethylbrenztraubensäure) und 101 g (1,1 Mol) Glycerin
in 275 ml abs. Ether wurcie unter Rühren bei 00C tropfenweise (Dauer ca. 1 Std.)
mit 170 g (1,4 Mol) Thionylchlorid versetzt. Nach 5 Std.
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Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel und der Überschuß
an Thionylchlorid abdestilliert. Der Rück stand wurde in 200 ml Methanol aufgenommen
und mit fest ein Natrimhydrogencarbonat neutral gestellt. Nach Abdestillieren des
Lösungsmittels wurde im Vakuum fraktioniert. Neben einer geringen Menge an unveränderter
Dimethylbrenztraubensäure fielen in der Hauptfraktion 94 g 1-Isopropyl-2,5,7-trioxa-bicyclo
[2.2.2]octan-6-on, entsprechend ei.ner Ausbeute von 55 %, im Siedebereich 82-89°C/,
02-0,25 mbar an. Das flüssige Produkt wurde in wenig Diethylether/Methanol (6:1)
aufgenommen und mit
Petrolether versetzt. Nach Längerem Aufbewahren
bei -10°C wurde reines 1-Isopropyl-2,5,7-trioxa-bicyclo [2.2.2]octan-6-on in Form
farbloser kristalle vom Schmelzpunkt 40-41°C erhalten.
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¹H-NMR (CCl4): # = 0,88 (d, 6H); 1,99 (m, 1H); 3,93/4,61 (AA'BB'X-System,
4H/1H) Massenspektrum: m/e 144 (M+ -28) Elementaranalyse: C H berechnet (C8H12O4)
55,81 7,03 gefunden 55,72 6,82 Beispiel F (Ausgangsstoff für Beispiel 14) 1-sec-Butyl-2,5,7-trioxa-bicyclo
[2.2.2] octan-6-on Methylethylbrenztraubensäure wurde analog Beispiel 5 mit Glycerin
umgesetzt. Beim Aufarbeiten des Reaktionspredukts wurde 1-sec-Butyl-2,5,7-trioxa-bicyclo[2.2.2]octan-6-on
als wasserklares Destillat (Siedebereich 88-99°C/ 0,5 mbar) in vergleichbarer Ausbeute
enhalten. Das flüssige Produkt wurde in wenig Diethylether/Methanol (50:1) aufgenommen
und mit Petrolether verstzt. Nach längerem Aufbewahren bei -10° wurde reines 1-sec-Butyl-2,5,7-trioxa-bicyclo[2.2.2]octan-6-on
in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 60-61°C erhalten.
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¹H-NMR (CDCl3): # = 0,84-2,06 (m, 9H); 4,08-4,72 (AA'BB'X-System,
5H) Elenetaranalyse: C H berechnet (C9H14O4) 58,05 7,58 gefunden 58,12 7,44
Beispiel
G ( Ausgangsstoff für Beispiel 15 ) 1-Isobutyl-2,5,7-trioxan-bicyclo[2.2.2]octan-6-on
Isopropylbrenztraubensäure wurde analog Beispiel 5 mit Glycerin umgesetzt. Nach
entsprechender Aufarbeitung wurde reines 1-Isobutyl-2,5,7-trioxa-bicylo[2.2.2]octan-6-on
in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 54-55°C erhalten.
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Massenspektrum: m/e 142 (M+ -44) Elementaranalyse: C H berechnet (C9H1404)
58,05 7,58 gefunden 57,95 7,74