DE3027928A1 - Verfahren zur herstellung von calciumheprarinat - Google Patents
Verfahren zur herstellung von calciumheprarinatInfo
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Description
15
u.Z.: P 730
Case: 659 V
ITALFARMACO, S.P.A.
Mailand, Italien
Case: 659 V
ITALFARMACO, S.P.A.
Mailand, Italien
10
"Verfahren zur Herstellung von Calciumheparinat"
Aus verschiedenen Organen von verschiedenen Tierarten, beispielsweise
aus Lungen und Darmschleimhäuten von Rindern und Schweinen, extrahierte Heparinnatriumsalze werden nach entsprechender
Reinigung für therapeutische Zwecke als Antikoagulantien verwendet. Die Anwendung der Natriumsalze von
Heparin durch subkutane Verabfolgung an den Menschen ist gewissen Beschränkungen unterworfen, was auf die Gefahr der
Bildung von Hämatomen zurückzuführen ist. Diese Hämatombildungsgefahr beruht darauf, dass Heparin, insbesondere das
Natriumsalz von Heparin aufgrund eines Austausches von CaI-cium durch Natrium vasales Calcium von menschlichen Geweben
blockiert, woraus eine Kapillarfragilitat resultiert. Diese Schwierigkeit kann durch die Verwendung des Calciumsalzes
überwunden werden. Das Calciumsalz ist in der FR-OS 7313581 beschrieben. Dort wird auf einige spezielle Eigenschaften des
Calciumsalzes hingewiesen, nämlich auf einen Natriumgehalt von praktisch Null und einen Calciumgehalt von mindestens
10 Gewichtsprozent. Diese Werte lassen sich auch als Natrium-
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anteil von weniger als 0,1 Gewichtsprozent und als Calciumanteil von 10,3 bis 10,6 Gewichtsprozent angeben. In der
vorerwähnten Druckschrift sind auch einige pharmazeutische Präparate auf der Grundlage der Calciumderivate von Heparin
aufgeführt.
Nach 1978 wurde das Calciumsalz von Heparin in die britische
Pharmakopöe, 1973, Addendum 1978, S. 31, aufgenommen. Die Charakterisierung dieses Produkts für therapeutische Zwecke
ist sehr genau. Der Natriumgehalt darf höchstens 0,1 Gewichtsprozent betragen.
Zur Herstellung des Calciumsalzes verwendet man das handelsübliche
Natriumsalz als Ausgangsprodukt. Die Herstellung ^5 beruht darauf, dass Calcium im Vergleich zu Natrium eine
grossere Affinität für Glueosaminoglucane aufweist. Jedoch führt eine Gleichgewichtseinstellung einer Natriumheparinatlösung
auch mit grossen Mengen an Calciumsalzen, beispielsweise dem Chlorid oder Acetat, sogar bei gleichen Gewichtsmengen (unter anschliessender Fällung des Calciumheparinats
durch Wahl eines anderen Lösungsmediums) zu Calciumheparinatpräparaten, deren Calciumgehalt nur 7 bis 8 Gewichtsprozent
und deren Natriumgehalt mehr als 3 Gewichtsprozent beträgt.
Mit anderen Worten, führt eine derartige Verfahrensweise zu
Produkten, die den Anforderungen der britischen Pharmakopöe bei weitem nicht entsprechen.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von Calciumheparinat,
das den Bedingungen der britischen Pharmakopöe entspricht, 30
bedienen sich entweder der wiederholten Fällung in Gegenwart von Calciumionen oder aber physiko-chemischer Methoden,
mit denen das Gleichgewicht in der nachstehend angegebenen Gleichung nach rechts verschoben wird.
35
Natriumheparinat Calciumheparinat
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Γ _ 6 _ 3027926
Von den bisherigen Verfahren sei auf die statische Dialyse von Natriumheparinatlösungen mit Caleiumsalzen, deren Anion
organischer oder anorganischer Natur ist, hingewiesen. Bei einigen bekannten Verfahren werden auch Ionenaustauscherharze
in Säureform angewendet, die zur Bildung von Heparinsäure führen, das anschliessend mit der entsprechenden Menge an
Calciumionen neutralisiert wird. Das erstgenannte Verfahren ist in der vorgenannten FR-OS 7313581 erwähnt. Dieses Verfahren
weist den Nachteil auf, dass es auf geringe Ansätze ^ beschränkt ist und sich für eine grosstechnische Durchführung
nicht eignet, da sehr lange Dialysezeiten erforderlieh sind und die mit der statischen Dialyse von grossen Vulumina verbundenen
Schwierigkeiten auftreten. Der Nachteil der zweiten vorgenannten Verfahrensx-feise liegt darin, dass es äusserst
schwierig ist, die Autohydrolyse von Heparinsäure einzudämmen. Bei diesem Verfahren ist es also erforderlich, die
Zeit zwischen der Freisetzung der Heparinsäure und der Neutralisation möglichst kurz zu halten, da die Hydrolyse des
Salzes mit einer Abnahme der spezifischen Antikoagulations-
aktivität (L[ .I./mg) einhergeht.
Aufgabe der Erfindung ist es, die vorerwähnten Nachteile zu vermeiden und ein einfaches, grosstechnisch durchführbares
Verfahren zur Herstellung von Calciumheparinat zur Verfügung
zu stellen, das von handelsüblichem Natriumheparinat oder gegebenenfalls von ungenügend reinen Calciumheparinatpräparaten
ausgeht und zu Produkten führt, die den vorerwähnten Anforderungen der britischen Pharmakopöe entsprechen.
Das Wesen des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin,
dass man eine Natriumheparinatlösung (oder ein nicht ausreichend reines Calciumheparinatpräparat) in Gegenwart einer
Lösung von Calciumchlorid oder eines anderen Calciumsalzes auf eine semipermeable Membran, die zur Erhöhung der Aus-
tauschkapazität befähigt ist, fliessen lässt. Dieser Strom kann unter Anwendung dynamischer Methoden der Diafiltration
erreicht werden, und zwar mit Membranen für die Ultrafiltra-
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Γ _ 7 _ 302792Ü
tion mit einer maximalen molekularen Ausschlussgrenze (cut-off) von
weniger als 20 000 Dalton, mit Membranen für die Hyperfiltration
(umgekehrte Osmose) mit- einer geringen Abweisung
von Natriumionen oder mit Membranen für die dynamische Dialyse mit einer Ausschlussgrenze von weniger als 600 Dalton. Bei einem in diskontinuierlicher Arbeitsweise durchgeführten typischen Versuch wird eine Natriumheparinatlösung/ deren
Konzentration in Abhängigkeit davon, ob die Lösung der Ultrafiltration oder der umgekehrten Osmose unterzogen werden
soll, von einem Behälter A in laminarer Strömung
auf eine Membran gepumpt, wobei durch die Membran folgende Bestandteile hindurchtreten:
von Natriumionen oder mit Membranen für die dynamische Dialyse mit einer Ausschlussgrenze von weniger als 600 Dalton. Bei einem in diskontinuierlicher Arbeitsweise durchgeführten typischen Versuch wird eine Natriumheparinatlösung/ deren
Konzentration in Abhängigkeit davon, ob die Lösung der Ultrafiltration oder der umgekehrten Osmose unterzogen werden
soll, von einem Behälter A in laminarer Strömung
auf eine Membran gepumpt, wobei durch die Membran folgende Bestandteile hindurchtreten:
1) Wasser und Glucosaminoglucane mit einem Molekulargewicht
von weniger als 2000 Dalton, d.h. mit einer
t5 geringen oder gar keinen Antikoagulationsaktivitätr
bei Durchführung der Ultrafiltration oder
2) Wasser und Natriumionen, bei Durchführung der umgekehrten Osmose.
Die nicht durch die Membran hindurchtretende Lösung wird in
den Behälter A zurückgeleitet y wobei die Konzentration an
Glucosaminoglucanen durch exakte Zugabe einer wässrigen Lösung eines Calciumsalzes, beispielsweise von Calciumchlorid, konstant gehalten wird. Die laminare Strömung dieser Lösung durch die Membran wird wiederholt, wobei stromabwärts eine
weitere Zugabe einer Lösung von Calciumionen erfolgt. Dieser Zyklus wird sodann wiederholt. Bei jeder Passage durch die
Glucosaminoglucanen durch exakte Zugabe einer wässrigen Lösung eines Calciumsalzes, beispielsweise von Calciumchlorid, konstant gehalten wird. Die laminare Strömung dieser Lösung durch die Membran wird wiederholt, wobei stromabwärts eine
weitere Zugabe einer Lösung von Calciumionen erfolgt. Dieser Zyklus wird sodann wiederholt. Bei jeder Passage durch die
Membran erfolgt eine Beseitigung von Natriumionen und teiler»
ou weise auch von Calciumionen, wodurch das Gleichgewicht zu
ou weise auch von Calciumionen, wodurch das Gleichgewicht zu
Gunsten der Bildung des Calciumsalzes verschoben wird.
Für die grosstechnische Durchführung ist es besonders vorteilhaft,
die vorgenannten Verfahrensschritte auf eine kon-
tinuierliche Arbeitsweise umzustellen.
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^ Bei der dynamischen Dialyse erfolgt der Ca-Na-Ionenaustausch
durch kontinuierliche Einleitung oder durch Rückführung der Natriumheparinatlösung von1 geeigneter Konzentration in ein
Abteil des Dialysators, während in das zweite Abteil (oder -
° im. Fall von in Reihe angeordneten Dialysatoren - in die zweiten
Abteile) im allgemeinen im Gegenstrom eine wässrige Lösung eines organischen oder anorganischen löslichen Calciumsalzes
geeigneter Konzentration eingeleitet wird»
Im letztgenannten Verfahren können handelsübliche Hämodialysatoren
mit Hohlfasern, einem gewickelten bzw. gewendelten Schlauch, einer planaren Membran oder dergleichen verwendet
werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel· T Herstellung von Calciumheparinat aus Ratriumheparinat
mittels Ultrafiltration, durch Membranen mit einer nominalen,
molekularen Ausschlussgrenze von 5000
Ebenso wie in den nachstehenden Beispielen wir-d ein Natriumheparinatpräparat
mit folgenden Eigenschaften verwendet:
Antikoagulationsaktivität 163 ^ .!./mg
Natriumanteil, % 12
10-prozentige Lösung klar
Proteine abwesend
Gesamt-N 2,15 %
Gesamt-S 10,8 %
Eine Lösung von Natriumheparinat in destilliertem Wasser mit einer Konzentration von 1 bis 15 Prozent, vorzugsweise von
7 Prozent, wird durch eine Membran mit einer nominalen, molekularen Ausschlussgrenze von weniger als 5000 Dalton (Berghoff
50M) in einer geeigneten Vorrichtung (Amicon Modell 52) filtriert, wobei die Lösung durch Schaffung einer laminaren
Strömung in entsprechender Bewegung gehalten wird, um Polari-
L _!
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Γ 302792^
sationserscheinungen der Membran zu verhindern. Dabei wird
ein Druck von 0,1 bis 5 at angewendet.
Im Ultrafiltrationsgerät wird durch kontinuierliche Zugabe einer Calciumchloridlösung (durch Zusatz von Ca(OH)p auf einen
pH-Wert von 7,4 eingestellt) die Heparirikonzentration !constant gehalten.
Die Diafiltration wird bei einer Temperatur von 4 C bis Raumtemperatur
so lange fortgesetzt, bis ein Volumen, das dem 5-fachen des ursprünglichen Volumens der Natriumheparinatlösung
entspricht, die Membran passiert hat.
Das überschüssige Calciumchlorid wird durch Diafiltration unter kontinuierlicher Zugabe von destilliertem Wasser in solchen
Mengen beseitigt, dass ein Volumen, das dem 5-fachen 15
des ursprünglichen Volumens der Natriumheparinatlösung entspricht,
der Ultrafiltration unterworfen wird. Schliesslich wird das Calciumheparinat durch Fällung mit Äthanol gewonnen.
Die spezifische Antikoagulationsaktivität des erhaltenen Calciumheparinats beträgt 183 U^.I./mg und genügt den
Bedingungen der britischen Pharmakopöe. Die Umwandlungsausbeute beträgt 92 Prozent.
Herstellung von Calciumheparinat aus Natriumheparinat als
Ausgangsmaterial mittels Hyperfiltration durch Membranen mit einer molekularen, nominalen Ausschlussgrenze von 6OO
Eine Natriumheparinatlösung mit einer Konzentration von 1 bis 15 Prozent, vorzugsweise 7 Prozent, in destilliertem
Wasser wird in einer entsprechenden Vorrichtung der Hyperfiltration (umgekehrte Osmose) unter Verwendung einer Membran
mit einer Durchlässigkeit für Natriumionen in der Grössenordnung von 75 Prozent unterworfen, wobei analog dem Verfahren
von Beispiel 1 verfahren wird. Der für die Wanderung erforderliche Druck liegt in der Grössenordnung von 25 at.
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Γ 302792"§
-ιοί Nach Zusatz von Äthanol erhält man einen Niederschlag von Calciumheparinat,
das den Anforderungen der britischen Pharmakopöe entspricht und eine Antikoagulationsaktivität von 178 U .I./mg
aufweist. Die Umwandlungsausbeute beträgt 95 Prozent. 5
Herstellung von Calciumheparinat aus Natriumheparinat mittels
Strömungsdialyse
-Es wird eine für die Hämodialyse bestimmte Vorrichtung (Hemoclear 1,4 ra )
verwendet. Es eignen sich jedoch auch andere Hämodialysatoren,
beispielsweise solche auf der Basis von Hohlfasern oder Spiraldialysatoren.
Eine Lösung von Matriumheparinat in destilliertem Wasser mit
15
einer Konzentration von 1 bis 25 Prozent (Gew./Vol.),vorzugsweise
15 Prozent (Gew./VoI.), (wobei eine Rückführung oder wiederholte Stufen vorgesehen sind) in ein Abteil gepumpt,
während in das zweite Abteil eine Lösung von CaCl« (mit Ca(OH)2 auf dem pH-Wert 7,2 eingestellt) mit einer Konzentration
von 0,05 bis 1 m, vorzugsweise 0,3 m, mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 10 bis 500 ml/min gepumpt wird.
Die Strömung der CaClp-Lösung wird so eingestellt, dass das
__ Volumen des durchströmenden Materials dem 10-fachen Volumen
lh
der ursprünglichen Lösung des Natriumheparinats entspricht. Die Temperatur wird dabei auf 4°C bis Raumtemperatur eingestellt.
Die Calciumheparinatlösung wird quantitativ gewonnen. Das
Heparinsalz wird durch Zusatz von Äthanol ausgefällt. Man erhält Calciumheparinat mit folgenden Eigenschaften:
5-prozentige Lösung klar und farblos
pH-Wert der 5-prozentigen Lösung 7 Gesamt-M 2,13 %
Na 0,07 %
Ca 10,4 %
Antikoagulationsaktivität 180 IT .I./mg
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1 In Abänderung der vorstehend erläuterten Verfahrensdurchführung kann auch eine direkte Dialyse einer Natriumheparinatlösung
unter Zusatz eines Cacliumsalzes durchgeführt werden, wobei man im wesentlichen zu gleichen Ergebnissen
5 gelangt.
L J
130037/0585
Claims (12)
- VOSSIUSVOSSIUSTAUCHiJER H EUNEMANN- RAUHC41 SNTAN WÄLT?S I EB E RTSTRAS SE Λ ■ SOOO MONCH EN 86 · PHONE: (O 89) 474Ο75 CABLE: BEMZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 5-29453 VOPAT Du.Z.: P 730
Case: 659 V
ITALFARMACO S.P.A.
Mailand, Italien"Verfahren zur Herstellung von Calciumheparinat"Priorität: 29. Februar 1980, Italien, Nr. 20313 A/80PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von Calciumheparinat mit einem Natriumgehalt von höchstens 0,1 Gewichtsprozent und einem Calciumgehalt von mindestens 9,5 Gewichtsprozent, d a -durch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von Natriumheparinat der Dialyse, Hyperfiltration (umgekehrte Osmose) oder Ultrafiltration mittels einer semipermeablen Membran unterwirft und Calciumheparinat isoliert, welches eine Antikoagulationsaktivität aufweist,die im wesentlicher, der Antikoagulationsaktivität des Natriumheparinats gleich ist. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Ultrafiltration eineMembran in Form einer planaren Folie oder einer Spirale oder einer "Nadel" mit einer molekularen Nominalgrenze von 20 000 Dalton verwendet, wobei die Fraktion der Lö-L J130037/0585sung , die die Membran nicht passiert hat und die Heparin enthält, durch kontunuierliohe Zugabe einer Lösung eines Calciumsalzes mit einer Konzentration an Galciumionen von Ό ,05 bis 2 m auf konstanter Heparin konzentration gehalten wird.
- 3· Verfahren nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, dass man für die Hyperfiltration (umgekehrte Osmose) eine Membran mit einer Abweisung vonNatriumionen von 0 "bis 75 Prozent verwendet, eine wässrige 10Natriumheparinatlösung mit einer Konzentration von 0,5 bis 20 Prozent (Gew./Vol.) durch die Membran mit einem Druck von 0 bis 60 at fliessen lässt und die Fraktion der Lösung, die die Membran nicht passiert hat, durch kontinuierliche Zugabe einer Calciumsalzlösung mit einer Calciumionenkonzentration von 0,05 bis 2 m auf einer konstanten Heparinkonzentration hält.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Fraktion der Lösung, die die Membran nicht passiert hat und die Heparin enthält, auf einer konstanten Konzentration von 0,5 bis 20 Prozent (Gew./Vol.) hält.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Konzentration von etwa 7 Prozent (Gew./Vol.) einhält.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Dialysemembran in Form vonMehrfachfolien, eines gewendelten Schlauchs oder von Hohlfasern verwendet, als zu dialysierende Lösung eine Natriumheparinatlösung mit einer Konzentration von 0 bis 25 Prozent (Gew./Vol.) verwendet, als Gegenlösung für die Dialyse eine Calciumsalzlösung mit einer Calciumionenkonzentration von 0,05 bis 2 m verwendet und die gesamte Salzbildung mit mindestens einem Dialysator durchführt, während die Heparinlösung zurückgeführt wird.L -I130037/0585
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mehrzahl von in Reihe oder parallel angeordneten Dialysatoren verwendet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 6,. dadurch gekennzeichnet, dass man es kontinuierlich oder diskontinuierlich durchführt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekenn-10zeichnet, dass man für die Dialyse einen handelsüblichen Hämodialysator verwendet.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Caleiumsalz Calciumchlorid verwendet.
- 11. Verfahren nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Calciumheparinat mit einem Caleiumgehalt von weniger als 9,5 Prozent oder ein anderes lösliches Heparinsalζ verwendet.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salzbildung mit den Calciumionen mit Sulfatsalzen von Glucosaminenglucanen aus Heparin durchführt.L J130037/0585
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