DE3013998A1 - Aminoisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Aminoisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE3013998A1 DE3013998A1 DE19803013998 DE3013998A DE3013998A1 DE 3013998 A1 DE3013998 A1 DE 3013998A1 DE 19803013998 DE19803013998 DE 19803013998 DE 3013998 A DE3013998 A DE 3013998A DE 3013998 A1 DE3013998 A1 DE 3013998A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- carbon atoms
- alkyl
- aminoisoquinoline
- stand
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
8060 DACHAU BEI MÖNCHEN
POSTFACH 11 68
Bundesrepublik Deutschland
Konto-Nr. 1 368 71
sparkasse Dachau-Indersdorf (BLZ 700 515 40)
(VlA Bayerische Landesbank
P 1 337
Beschreibung zur Patentanmeldung
EGYT GiOGYSZERVEGYESZETI GYAR
Budape st, Ungarn
betreffend
Aminoisochinolinderivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Aminoisochinolinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit narkosepotenzierenden und schmerzstillenden (anaigetischen) Wirkungen
sowie sonstigen Wirkungen auf das Zentralnervensystem.
030050/0634
Einige Aminoisochinolinderivate sind bereits bekannt.
So ist das i-Methoxy-^-amino-^-methylisochinolin in
J. Med. Chem. 1£ [1970], Seiten 613 bis 616 beschrieben.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 2 420 012 ist das i-Morpholinyl-J-piperazinylisochinolin, das das Zusammenballen
beziehungsweise die Aggregation der Thrombozyten hemmt, bekannt. Insekticide, akaricide und fungicide
Isochinolinderivate, bei welchen die 1-, 3- beziehungsweise 4-Stellungen des Isochinolinringes Wasserstoff atome,
Alkyl-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino- beziehungsweise Arylaminoreste aufweisen, sind in der australischen
Patentschrift 465 390 beschrieben. Keine der bekannten
Verbindungen hat aber eine Wirkung auf das Zentralnervensystem.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Aminoisochinolinderivate,
ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel
- 3 -030050/0634
•aa
E11
tt2 *3
R-.
für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen,
gegebenenfalls durch 1 oder mehrere identische oder verschiedene Nitrogruppen,
Hydroxygruppen und/oder Alkoxyreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen
substituierten, Phenylrest, einen Pyridylrest oder einen Dialkylaminoalkylrest
mit Alkylteilen mit je 1 bis A- Kohlenstoffatomen steht oder
030050/0634
und R, zusammen mit dem Stickstoffatom» an
welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom
und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden, heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen
und
einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylaminorest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen bis-(Hydroxyalkyl)-aminorest
mit Alkylteilen mit $e 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
einen Dialkylaminoalkylaminorest mit Alkylteilen mit $e 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylaminorest, einen Alkylaminorest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen
ein Stickstoffatom enthaltenden sowie gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom
und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden und/oder gegebenenfalls
durch 1 oder mehr Aklylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylrest(e)
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Baenylalkylrest(e)
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Dialkylaminoalkylaminorest(e)
mit Alkylteilen mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Pyridylrest(e)
und/oder gegebenenfalls durch 1 oder mehr Nitrogruppe(n), Hydroxygruppe(n)
und/oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4 Kohlen-
- 5 030050/0634
stoffatomen substituierte[η], Phenylrest(e)
substituierten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bedeutet,
mit der weiteren Maßgabe, daß
a) im Falle daß ·
R0 und R, für Wasserstoff
*>
stehen und
R^ einen Methoxyrest bedeutet,
R. vom Methylrest verschieden ist,
b) im Falle daß
Rp und Rx mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, einen Piperazinylrest darstellen und
R^, einen Morpholinylrest
bedeutet,
R„ von Wasserstoff 1
verschieden ist,
030050/0634
c) d)
-4 -
■SS- |
3013998 | daß | für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen steht, |
im Falle | R^, von Alkyl amino- resten verschie den ist, und daß |
||
E3 | für Wasserstoff steht und |
||
im Falle | einen, gegebenenfalls | ||
R2 | |||
R3 |
substituierten, Phenylrest bedeutet,
R^ von Alkylaminoresten verschieden ist,
sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate.
Die Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für
welche R,- stehen kann, und die Alkylreste mit 1 bis
10 Kohlenstoffatomen, für welche Rp und/oder R, stehen
kann beziehungsweise können, können geradkettig oder
- 7 -030050/0634
verzweigt sein. Auch im übrigen können, soweit Alkylteile
in Resten vorliegen, diese geradkettig oder verzweigt sein.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R^ stehen kann,
ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest, für den Rp stehen kann, ein solcher mit Λ bis 4, ganz besonders
1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, für den R, stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, ganz besonders
Λ oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch den beziehungsweise die
der Phenylrest, für den R, stehen kann, substituiert sein
kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
Vorzugsweise sind die Alkylteile, ganz besonders die nicht unmittelbar an das unmittelbar am Isochinolinring
hängende Stickstoffatom gebundenen, des Dialkylaminoalkyl- '
restes, für den R, stehen kann, solche mit je 1 oder 2
Kohlenstoffatomen.
Es ist auch bevorzugt, daß der Dialkylaminoalkylrest,
für den R^ stehen kann, ein Dirnethylaminomethyl-,
Dimethylaminoäthyl-, Dimethylamino-n-propyl-, Dimethylamino-n-butyl-, Diäthylaminomethyl-,
- 8 030050/0634
Diäthylaminoäthyl-, Diethylamino-n-propyl- oder
Diätbylamino-n-butylrest ist,
Ferner ist es bevorzugt, daß der heterocyclische Ring, welchen R^ und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an
welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 5 oder 6 Ringgliedern ist.
Dabei ist es besonders bevorzugt, daß der heterocyclische Ring, welchen Ro und R* zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Piperazinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylrest
ist.
Vorzugsweise ist der Alkoxyrest beziehungsweise Hydroxyalkylaminorest, für den R^, stehen kann, ein solcher
mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Ferner ist es bevorzugt, daß die Alkylteile des bis-(Hydroxyalkyl)-aminorestes, für den R^, stehen kann,
solche mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß die Alkylteile, ganz besonders die nur an eines der Stickstoffatome gebundenen,
des Dialkylaminoalkylaminorestes, für den R^ stehen kann,
solche mit Je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylaminorest, für den R^, stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, ganz besonders
Λ oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
- 9 -030050/0634
Ferner ist es bevorzugt, daß der heterocyclische Rest,
für welchen R^ stehen kann, ein solcher mit 5 oder 6
Ringgliedern ist. Dabei ist es besonders bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, für welchen R^ stehen kann, ein
Piperazinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylrest ist.
Der heterocyclische Ring, welchen Ep und R, zusammen
mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen
können beziehungsweise für welchen R^ stehen kann, kann aber auch ein Pyrryl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolyl-,
Tetrahydroimidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrazolidinyl-,
Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyridazyl-, Pyrimidyl-, Pyrazyl-, Triazinyl- beziehungsweise Tetrazinylrest
sein.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste und/oder der Hydroxyalkylrest beziehungsweise
die Hydroxyalkylreste, durch welchen beziehungsweise welche der heterocyclische Rest, für welchen R^ stehen
kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise
sind.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylteil beziehungsweise die Alkylteile des Phenylalkylrestes beziehungsweise der
Phenylalkylreste, durch welchen beziehungsweise welche der heterocyclische Rest, für welchen R^ stehen kann, substituiert
sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
- 10 -
030050/0634
Ferner ist es bevorzugt, daß die Alkylteile, ganz besonders die nur an eines der Stickstoffatome gebundenen,
des Dialkylaminoalkylaminorestes beziehungsweise der
Dialkylaminoalkylaminoreste, durch welchen beziehungsweise welche der heterocyclische Rest, für welchen R^ stehen
kann, substituiert sein kann, solche mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
sind·
Bevorzugte Dialkylaminoalkylaminoreste, für die R^
stehen kann beziehungsweise durch welche der heterocyclische Ring, für welchen R^ stehen kann, substituiert sein kann,
sind Dimethylaminomethylamino-, Dimethylaminoäthylamino-,
Dimethylamino-n-propylamino-, Dimethylamino-n-butylamino-,
Diäthylaminomethylamino-, Diäthylaminoäthylamino-,
Diäthylamino-n-propylamino- beziehungsweise Diäthylamino-n-butylaminoreste.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch welchen beziehungsweise
welche der Phenylrest beziehungsweise die Phenylreste, durch den beziehungsweise die der heterocyclische Rest,
für welchen R1, stehen kann, substituiert sein kann,
substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist
beziehungsweise sind.
Es ist auch bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, für welchen R^ stehen kann, am gegebenenfalls vorhandenen
weiteren Stickstoffatom substituiert ist.
- 11 -
030050/0634
Die Alkylreste mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen, für
welche R^ stehen kann, können Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- beziehungsweise Isobutylreste sein.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, für welche Rp und/oder R, stehen kann beziehungsweise können,
sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-,
n-Octyl-, n-Nonyl- beziehungsweise n-Decylreste.
Beispiele für Alkoxyreste, für welche R^ und/oder R^
stehen kann beziehungsweise können beziehungsweise durch welche der Phenylrest beziehungsweise die Phenylreste,
durch den beziehungsweise die der heterocyclische Rest, für welchen R^, stehen kann, substituiert sein kann,
substituiert sein kann beziehungsweise können, sind Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxy-,
sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy- beziehungsweise Isobutoxyreste.
Beispiele für Alkylaminoreste, für die R^, stehen kann,
sind Methylamino-, Äthylamino-, n-Propylamino-,
Isopropylamino-, n-Butylamino-, sek.-Butylamino-,
tert.-Butylamino- beziehungsweise Isobutylaminoreste.
Beispiele für Hydroxyalkylaminoreste, für die R^
stehen kann, sind Hydroxymethylamino-, Hydroxyäthylamino-,
Hydroxy-n-propylamino- beziehungsweise Hydroxy-n-butylaminoreste.
- 12 -
030050/0634
Beispiele für bis-(Hydroxyalkyl)-aminoreste, für die
R^ stehen kann, sind bis-(Hydroxymethyl)-amino->
bis-(Hydroxyäthyl)-amino-, bis-(Hydroxy-n-propyl)-amino-
beziehungsweise bis-(Hydroxy-n-butyl)-aminoreste.
Beispiele für Phenylalkylreste, durch welche der
heterocyclische Ring, für welchen R^ stehen kann, substituiert
sein kann, sind Benzyl-, Phenylethyl-, Phenyl-n-propyl- .
beziehungsweise Phenyl-n-butylreste·
Beispiele für Hydroxyalkylreste, durch welche der heterocyclische Ring, für welchen R^ stehen kann, substituiert
sein kann, sind Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxy-n-propyl- beziehungsweise Hydroxy-n-butylreste.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen, bei welchen R^, für Wasserstoff oder einen
Methylrest steht R2 und R, jeweils Wasserstoff bedeuten
und R^ einen Morpholinyl- oder Piperidinylrest darstellt.
Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 1-(Morpholin-4'-yl)-3-amino-4-methylisochinolin,
1—[jJ-'-CPyrid-^1 f-yl)-piperazin-1 l-ylJ-3-amino-/f-methylisochinolin,
1-(4'-Methylpiperazin-Ί'-yl)-3-amino-4-methylisochinolin
und i-Piperidin-N-yl-3-aminoisochinolin sowie
ihre Säureadditionssalze. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind zweckmäßig solche mit
therapeutisch brauchbaren Säuren. Sie können solche mit anorganischen Säuren, insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure
oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere Fumarsäure, Essigsäure, Äthansulfonsäure oder Citronensäure
sein.
- 13 030050/0634
3a.
Die quaternären Ammoniumderivate der erfindungsgemäßen
Verbindungen können solche mit üblichen Quaternisierungsmitteln, insbesondere Alkylhalogeniden, wie Methyljodid, sein.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) zur Herstellung von Aminoisochinolinderivaten der
allgemeinen Formel" I, bei welchen R^, für einen
Alkoxyrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht, 1-Halogenisochinolinderivate der allgemeinen
Formel
Hai
- 14- -
0 30050/0634
worm
,- , Ro und
wie oben festgelegt sind und
Hai
für ein Halogenatom steht,
mit Alkoholaten der allgemeinen Formel
R5-O-Q
IV
worin
für einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen
steht und
ein Alkalimetallatom bedeutet,
umgesetzt werden
oder
b) zur Herstellung von Aminoisochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ von
Alkoxyresten verschieden ist, 1-Habgenisochinolinderivate
der allgemeinen Formel
030050/0634
worm
Hal
II
^, , Ro und R, wie oben festgelegt
sind und
Hai
für ein Halogenatom steht,
mit Aminen der allgemeinen !formel
N-H
- 16 -
0300SO/0634
für Wasserstoff steht iind
Rr
einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminoalkylrest
mit Alkylteilen mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
einen Pyridylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet oder
und für identische Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
stehen oder
und zusammen mit dem Stickstoff atom, an -welches sie gebunden
sind, einen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom
und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden und/oder gegebenenfalls
durch 1 oder mehr Alkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
030050/0634
- 17 -
Hydroxyalkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylrest(e)
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
Dialkylaminoalky1-aminorest(e)
mit Alkylteilen mit ge 1 bis
Kohlenstoffatomen, Pyridylrest(e) und/oder, gegebenenfalls durch
1 oder mehr Nitrogruppe(n), Hydroxygruppe(n) und/oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituierte [nl, Phenylrest(e) substituierten, heterocyclischen
Rest mit 5 "bis 7 Ringgliedern
darstellen,
umgesetzt werden oder
c) zur Herstellung von Aminoisochinolinderivaten der allgemeinen Formel I,
- 18 -
030050/0634
bei welchen
R2 für Wasserstoff steht,
Rx einen Alkylrest mit
1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylrest oder einen
Di alkylamino alkyIrest mit Alkylteilen mit Je
1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet oder
R2 und R, zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder
auch ein Sauerstoffatom aufweisenden, heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern
darstellen und
R1J, einen Alkylaminorest mit
1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylaminorest, einen Dialkylaminoalkylaminorest
mit Alkylteilen mit je 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen ein Stickstoff-
- 19 -
030050/0634
3S-
atom enthaltenden sowie gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom
und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden heterocyclischen
Eest mit 5 his 7 Ringgliedern
bedeutet,
1,3-Dihalogenisochinolinderivate beziehungsweise
i-Halogen-3-aminoisochinolinderivate der
allgemeinen Formel
III
Hai
worin
Ry. wie oben festgelegt ist,
Hai für ein Halogenatom steht und
X ein Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeutet,
- 20 -
030050/0634
.39.
mit/Aminen der allgemeinen Formel
N-H ν ,
worxn
E6 E7
und
umgesetzt werden,
für Wasserstoff steht und
einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylrest oder einen
Dialkylaminoalkylrest mit Alkylteilen mit Je 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet
oder
zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls ein
weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden, heterocyclischen
fiing mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen,
- 21 -
030050/0634
4ο·
worauf·in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen
Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in Säureadditionssalze
oder in quaternäre Ammoniumderivate überführt werden beziehungsweise
gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel I in die
freien Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel I
oder in andere Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumderivate überführt werden.
Bei den Varianten a) bis c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Umsetzungen zweckmäßig in Gegenwart von
Lösungsmitteln beziehungsweise Verdünnungsmitteln bei Temperaturen von 10 bis 240°C durchgeführt. Vorteilhaft
wird bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet.
Bei Durchführung der Umsetzungen in Lösungsmitteln beziehungsweise
Verdünnungsmitteln können als solche zum Beispiel aliphatische oder aromatische Chlorkohlenwasserstoffe, wie
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder
Xylole oder cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan,
verwendet werden. Auch Gemische von mehreren Lösungsmitteln können eingesetzt werden.
Bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens
ist kein säurebindendes Mittel notwendig. Vorteilhaft werden die Reaktionsteilnehmer in äquimolaren Mengen verwendet oder
das Alkoholat in einem geringen Überschuß eingesetzt.
- 22 -
030050/0634
Bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Amine der allgemeinen Formel V vorteilhaft in
nahezu äquimolarer Menge oder im Überschuß eingesetzt. Im letzteren Fall kann das Amin der allgemeinen Formel V
gleichzeitig auch als säurebindendes Mittel dienen. Wenn die Amine der allgemeinen Formel V in äquimolarer Menge
eingesetzt werden, werden, insbesondere wenn die Umsetzung mit i-Halogen-^-amino-isochinolinderivaten der allgemeinen
Formel III, bei welchen X für eine Aminogruppe steht, erfolgt, zweckmäßig anorganische beziehungsweise
organische Basen als säurebindende Mittel dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Als säurebindende Mittel können vorteilhaft
sekundäre beziehungsweise tertiäre Amine, zum Beispiel Dimethylamin, Triethylamin, Dimethylanilin und/oder.
Pyridin, verwendet werden.
Die Amine der allgemeinen Formel V können auch in einem so großen Überschuß verwendet werden, daß sie gleichzeitig
als Reaktionsteilnehmer, als säurebindendes Mittel und als Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel
dienen. Es kann auch so verfahren werden, daß dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel, welches gleichzeitig als
Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel dient, zugesetzt wird.
Bei der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die 1,3-Dihälogenisochinolinderivate beziehungsweise
i-Halogen-3-andnoisochinolinderivate der allgemeinen
Formel III mit mindestens der 2-fachen Moläquivalentmenge der Amine der allgemeinen Formel V umgesetzt. Natürlich
können die Amine der allgemeinen Formel V auch in einem
- 23 030050/0634
ta-
Überschuß verwendet werden. Weiterhin können auch säurebindende Mittel, Lösungsmittel beziehungsweise
Verdünnungsmittel eingesetzt werden, wie es oben bezüglich der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens
ausgeführt wurde.
Bei der Durchführung jeder Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Reaktionsteilnehmer in
einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und gegebenenfalls wird ein säurebindendes Mittel zugesetzt, worauf
das Reaktionsgemisch auf die für die Reaktion optimale Temperatur erwärmt wird. Nach dem Ende der Reaktion
bleibt das Reaktionsprodukt im allgemeinen in Lösung und kann in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch
Eindampfen oder Extrahieren, isoliert werden.
Die Varianten b) und c) des erfindungsgemäßen Verfahrens
können auch in der Weise durchgeführt werden, daß das während der Reaktion sich bildende Aminoisochinolinderivat
der allgemeinen Formel I selbst als säurebindendes Mittel dient. In diesem Fall wird das
Aminoisochinolinderivatprodukt in Form eines mit Halogenwasserstoff
gebildeten Säureadditionssalzes oder quaternären Ammoniumderivates erhalten.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe
verwendeten 1-Halogenisochinolinderivate der
allgemeinen Formel II beziehungsweise 1,5-Dihalogenisochinolinderivate beziehungsweise
i-Halogen-S-aminoisochinolinderivate der allgemeinen
Formel III können nach bekannten Verfahren hergestellt
- 24- -
030050/0634
kl-
worden sein (Berichte, Λ9 [1886], 1955;
Chem. Ber., 102 [1969], 3 666; J. Org. Chem., 27, 3 953;
US-Patentschrift 3 277 096).
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff
beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr inerten flüssigen oder festen Trägern,
enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie
bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere narkosepotenzierende und schmerzlindernde
Wirkungen sowie sonstige Wirkungen auf das Zentralnervensystem.
Zunächst wurde die akute Toxizität von erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanzen
2-Methyl-2-n-propylpropan-1,3-cLioldicarbamat [Meprobamat]
und 4-n-Butyl-1,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dion
[Phenylbutazon], an Mäusen mit Gewichten von 18 bis 22 g bei peroraler Verabreichung ermittelt. Die erhaltenen
LDj-Q-Werte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
- 25 030050/0634
ο ca ο ο cn ο ->.
ο σ> co
Verbin Bezeichnung |
dung Beispiel |
Peroraler LDcQ-Wert in mg/kg |
• |
/l-(Morpliolin-4'-yl)-3-amino-^-metiiylisochinolin | 2 | 2 000 |
JT
m |
1-[4· -(pyrid-2' ' -yl)-piperazin-1' -yl] -3-emino-^— -methylisochinolin |
3 a) | 2 000 | |
1-[4·· -(Pyrid-21 ' -yl)-piperazin-1 '-yl]-3-amino-A·!- -methylisochinolin-bis-[äthansulfonat] |
3 b) | 2 000 | |
Ί-(4·-Methylpiperazin-1'-yl)-3-amino-4- -methylisochinolin |
5 a) | 500 | |
1-(Morpholin-4'-yl)-3-aminoisochinolin | ■6 a) | >2 000 | |
1-(Norpholin-4-'-yl)-3-aminoisochinolin- äthansulfonat |
6 b) | 2 000 | |
CO CD
CO CD CO OO
ω O O OI O
"^ O CD CO
VerbiE Bezeichnung |
Ldung Beispiel * |
Peroraler LD50-Vert in mg/kg |
1-03.peridin-1' -yl)-3-8uDainoisochinolinäthan- sulfonat |
7 b) | Λ 500 |
1-[4'-(Pyrid-2' ' -y^-piperazin-i1 -yl]-3-aminoiso- chinolin |
8 a) | 2 000 |
2-Methyl-2-n-propylpropan-1,3-dioldicarbamat [Meprobamat] |
Vergleichssubstanz A | 1 100 |
4—n-Butyl-1,2-diphenylpyrazolidin-3 >
5-dion [Phenylbut az on] |
Vergleichssubstanz B | 1 000 |
XjO CD
—λ
CO CO CO 09
cn
Die auf den orientierenden Reflex ausgeübte Wirkung von
erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut
wirksamen Vergleichssubstanz 2-Methyl-2-n-pΓopylpropan-
-1,3-dioldicarbamat [Meprobamat] gleicher Wirkungsrichtung
wurde an weißen Mäusen in einem 8-kanaligen Dews-Apparat nach der Verfahrensweise von Borsy und Kitarbeitern
(Arch. Int. Pharmacodyn. 124- [1960], 1 bis 6) bestimmt.
Nach einer Vorbehandlung von 30 Minuten wurde die Zahl der durch die Bewegung der Tiere verursachten Lichtunterbrechungen
registriert; die Versuchsgruppen umfaßten je 3 Mäuse. Die bei der Bestimmung der Motilitätshemmung
erhaltenen EDt-Q-Werte und die therapeutischen Indices sind
in der folgenden Tabelle Il zusammengestellt.
- 28 -
030050/0634
- ae -
ο c*>
O Ol
•χ» O
Ca>
Verbi. Bezeichnung |
ndung Beispiel |
Peroraler ED50""Wer* in |
Therapeutischer Index LDCA-Wert |
mg/kg | EDcQ-Wert | ||
i-CMoi^holin-41 -yl)-3-amino-4- -methylisocMnolin |
2 | 400 | 5 |
1-.[4«_(Pyrid-2' '-7I)-PiPeTaZiIi-I1 -yl]- -3-amino-4—methylisochinolin |
3 a) | 300 | 6,7 |
1-|>· -(Pyrid-2' · -yl)-piperazin-1 · -yl] - -j-amino-^-methylisochiuolin- -bis-[ ättiansulf onat] |
3 t>) | 250 | 8 |
1-(Morpb.olin-^l-yl)-3-aminoisocliinolin | 6 a) | 200 | |
CO O
CO CD CO OO
--29 -
Verbii Bezeichnung |
ldung Beispiel |
Peroraler EDcQ-Wert in mg/kg |
Therapeutischer Index LD50-Wert |
|
0300S0 | 1-(Piperidin-1'-yl)-3-aminoisochinolinäthan- sulfonat |
7 b) | 300 | EDcQ-Wert |
/0634 | 1-O1 -(Pyrid-21·-yl)-piperazin-1'-yl]- -3-amiiioisochinolin |
8 a) | 400 | 5 |
2-Methyl--2-n-propylpropan-1,3-dioldicarbamat [Meprobamat] |
Vergleichs substanz A | 270 | 5 | |
CO CD CD OO
Die mit 5-(1'-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure
[Hexobarbital] hervorgerufene narkosepotenzierende
Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt
gut wirksamen Vergleichssubstanz 2-Methyl-2-n-propylpropan-
-1,3-dioldicarbamat [Meprobamat] gleicher Wirkungsrichtung
wurde nach der Verfahrensweise von Kaergaard und Mitarbeitern
(Arch. Int. Pharmacodyn. 2 [1957], 1?O) untersucht.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Mäusen peroral verabreicht (die Versuchsgruppen bestanden
aus je 6 Tieren); die Tiere der Blindversuchs- beziehungsweise
Kontrollgruppe erhielten 20 mg/kg einer 0,9%-igen Natriumchloridlösung. Danach wurde den Mäusen
je eine Dosis von 40 mg/kg 5-(11~Cyclohexenyl)-1,5-cLimethylbarbitursäure
[Hexobarbital] intravenös verabreicht. Es wurden diejenigen Tiere als positiv reagierend bewertet,
deren Schlafdauer den durchschnittlichen Wert der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrolltiere um 150% übertraf.
Die Zahl der Tiere mit positiver Reaktion wurde mit der Zahl sämtlicher behandelten Tiere verglichen. Die
berechneten EDc^-Werte und die therapeutischen Indices
sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
— 31 —
030050/0634
ο ο cn
ο cn co
Verbjj Bezeichnung |
adung Beispiel |
Peroraler EDcQ-Wert in |
Therapeutischer Index LD50-Wert |
mg/kg | ^DCQ-Wert | ||
1-(Morpholin-4'-yl)-3-amino-4-methyl- isochinolin |
2 | 100 | 20 |
1-[4'-(Pyrid-21'-yl)-piperazin-1'-yl]- -3-amino-4—methylisochinolin |
3 a) | 74 | 27 |
1-[4'-(Pyrid-21·-yl)-piperazin-1'-yl]- ^-amino-^-methyliaochiolin- -bis-[äthansulfonat] |
3 b) | 140 | 14,3 |
1-(4'-Methylpiperazin-1'-yl)- -^-amino-^—methylisochinolin |
5 a) | 110 | 4,6 |
1-(Morpholin-4'-yl)-3-aminoiaochinolin- äthansulfonat |
6 b) | 400 | |
co
CD CD 00
Cn O
Fortsetzung der Tabelle III
030050/0634 | Verbij Bezeichnung |
adung Beispiel |
Peroraler in mg/kg |
Therapeutischer Index LD50-Wert |
1-(Piperidin-1'-yl)-3-aminoisochinolin- äthansulfonat |
7 b) | 180 | ED50"'Wert | |
1-[4'-(Pyrid-2'l-yl)-piperazin-1l-yl]- -5-aminoisochinolin |
8 a) | 140 | 8,3 | |
2-Methyl-2-n-propylpropan-1,3-dioldi- carbamat [Meprobamat] |
Vergleichs substanz A |
260 | 14,3 | |
4,2 |
OO CD CO OO
Sä-
•Sä-
Die schmerzstillende beziehungsweise analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung
1-(Morpholin-4'-yl)-3-aminoisochinolin und der anerkannt
gut wirksamen Vergleichssubstanz 4~n-Butyl-1,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dion
[Phenylbutazon] gleicher Wirkungsrichtung wurde mit Hilfe des Essigsäure-"Schmerzkrümmungs"-
-Versuches (Essigsäure-"Writhing"-Versuches) an Mäusen
untersucht. Die Schmerzkrümmungs-Reaktionen wurden
5 bis 10 Minuten nach intraperitonealer Verabreichung von 0,4- cm* einer 0,5%-igen Essigsäurelösung gezählt. Nach der
Behandlung wurde die innerhalb 5 Minuten festgestellte Zahl der Schmerzkrümmungen als Prozente der entsprechenden
Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollwerte ausgedrückt. Die Tiere wurden jeweils 1 Stunde vor der Verabreichung der
Essigsäure mit der zu untersuchenden Verbindung beziehungsweise dem keinen Wirkstoff enthaltenden Träger peroral
behandelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV, in welcher sowohl die ED^-Werte als auch die
therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.
- 34- -
030050/0634
ο co |
Verbi] Bezeichnung |
adung Beispiel |
Peroraler EDcQ-Wert in mg/kg |
Therapeutischer Index LD50-Wert |
0050/0 | 1-(Morpholin-4l-yl)-3-aminoisoch.inolin | 6 a) | 100 | EDcQ-Wert |
σ> co |
4-n-Butyl-1,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dion [Phenylbut az on] |
Vergleiclis- substanz B |
65 | 20 |
15,4 |
CD CD 00
• Bk-
Aus den obigen Tabellen I bis IV geht eindeutig die therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen
gegenüber den Vergleichssubstanzen hervor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können also in
der Therapie vorteilhaft als Wirkstoffe mit Wirkung auf
das Zentralnervensystem verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese können nach
an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie bereitet worden sein.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können
vorteilhaft in Form von peroral zu verabreichenden Zubereitungsformen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Dragees,
Lösungen oder Suspensionen, oder parenteral zu verabreichenden Zubereitungsformen, zum Beispiel sterilen
Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
Die peroral zu verabreichenden Arzneimittelpräparate können als Träger beispielsweise verschiedene übliche
Bindemittel, zum Beispiel Gelatine, Sorbit und/oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, zum Beispiel Hilchzucker,
Rohrzucker, Stärke und/oder Calciumphosphat,
Hilfsstoffe, zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk,
Polyäthylenglykole und/oder Siliciumdioxyd, und/oder Vernetzungsmittel, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat,
enthalten.
030050/0634
Die flüssigen Arzneimittelpräparate können als Träger verschiedene Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit,
Rohrzuckerlösung, Gelatine und/oder Carboxymethylcellulose, Emulgiermittel, zum Beispiel öle, ölige Ester, Glycerin,
Propylenglykol und/oder Äthanol, und/oder Konservierungsmittel, zum Beispiel p-Hydroxybenzoesäuremethylester
und/oder p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpraparate können auch an sich bekannte Geschmackskorrigentien und
Farbstoffe enthalten.
Die zweckmäßige Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen
bei Erwachsenen ist täglich 1 bis 1 000 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
030050/0634
- 37 --SS-
1,3-Di-(morpholin-4'-yl)-isochinolin
Es wurden 10 g (0,045 Mol) i-Brom-3-aminoisochinolin
mit 40 cnr Morpholin 6 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde in Dimethylformamid gelöst, mit Ammoniumcarbonat neutralisiert und mit I50 cnr Wasser verdünnt.
Das ausgeschiedene Produkte wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. So wurden 8,9 g (66% der Theorie)
1,3-Di-(morpholin-4'-yl)-isochinolin mit einem Schmelzpunkt
von 165 bis 166 C erhalten.
1-(Morpholin-4' -yl)-3-amino-4-methylisochinolin
Es wurden 12 g (0,051 Mol) 1-Brom-3-amino-4-methylisochinolin mit 120 cm Morpholin 6 Stunden lang unter
Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Verdünnen des Gemisches mit Wasser wurden 8,5 g (69% der Theorie)
1-(Morpholin-4' -yl)-3-amino-4-methylisochinolin mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 15O0C erhalten.
030050/0634
a) 1-[4'-(Pyrid-2' '-y^-piperazin-i'-yl]-
-3-amino-4-methylisochinolin
Es wurde ein Gemisch aus 10 g (0,04-2 Mol)
J-amino-^—methylisochinolin, 14,0 g (0,086 Mol)
1-(Pyrid-2*-yl)-piperazin, 80 cm Dimethylformamid und
9 cnr Triäthylamin 10 Stunden lang auf 1200C erwärmt.
Nach dem Eindampfen des Gemisches wurde das als Bückstand
verbliebene öl in üblicher Weise gereinigt. So wurden
10 g (74% der Theorie) 1-[4<-(Pyrid-2Vl-yl)-piperazin-1'-yl]-
-3-amino-4-methylisochinolin mit einem Schmelzpunkt von
137 bis 138°C erhalten.
b) 1-[4'-(Pyrid-2·'-yl)-piperazin-1'-yl]-
-3-amino-4-methylisochinolin-bis-[äthansulfonat]
Es wurden 3,31 g (0,01 Mol) wie unter dem vorstehenden Abschnitt a) beschrieben erhaltenes 1-[4f-(Pyrid-2''-yl)~
-piperazin-1'-yl] -^-amino—^-methylisochinolin in
50 cup Äthanol mit 2,2 g (0,02 Mol) Äthansulfonsäure
umgesetzt. So wurden 4,96 g (89% der Theorie) 1-[4'-(Pyrid-2'l-yl)-piperazin-1l-yl]-3-amino-4-methylisochinolin-bis-[äthansulfonat]
mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 195°C erhalten.
- 39 -
030050/0634
-JQ-
a) i-Äthoxy^-aminoisochinolin
Es wurden 9»5 6 (O»4-1 Mol) Natrium in 600 cm wasserfreiem
Äthanol gelöst und der erhaltenen Natriumäthylatlösung
wurden 30,0 g (0,13 Mol) i-Brom-3-aminoisochinolin
zugesetzt. Nach 6 Stunden langem Erhitzen des Gemisches zum Sieden wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand
wurde mit Wasser vermischt und mit Dichloräthan extrahiert und die Lösung wurde wieder eingedampft. So
wurden 17»1 6 (71% der Theorie). 1-Äthoxy-3-aminoisochinolin
mit einem Schmelzpunkt von 56 bis 57°C erhalten.
b) i-Äthoxy-3-aminoisochinolinäthansulfonat
Es wurden wie unter dem vorstehenden Abschnitt a) beschrieben erhaltenes i-Äthoxy-3-aminoisochinolin und
Äthansulfonsäure in äquimolaren Kengen miteinander umgesetzt.
So wurde i-Äthoxy-3-aminoisochinolinäthansulfonat
mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 132 C in einer Ausbeute von 70% der Theorie erhalten.
030050/0634
a) i-CV-Methylpiperazin-V-yl)-
^-amino-^-methylisochinolin
Es wurden 32 g (0,135 MoI) ichinolin
und 13»5 B (0,135 MoI) N-Methylpiperazin in
Toluol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann eingedampft und der Rückstand
wurde mit Wasser behandelt. Nach dem Umkristallisieren des Niederschlages wurden 23,2 g (67?6 der Theorie)
-Methylpiperazin-1 · -yl) ^-
mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 1160C erhalten.
b) 1-(4-'-Methylpiperazin-1'-yl)-
—methylisochinolindihydrochlorid
Es wurde wie unter dem vorstehenden Abschnitt a) beschrieben erhaltenes 1-(4·-Methylpiperazin-1*-yl)-
^-amino-^-methylisochinolin mit in Äthanol gelöstem
wasserfreiem Chlorwasserstoff umgesetzt. So wurde 1-(4'-Kethylpiperazin-1·-yl)-3-amino-4-methylisochinolin
dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 156 C
in einer Ausbeute von 85% der Theorie erhalten.
030050/0634
a) 1-(Morpholin-4'-yl)-3-aminoisochinolin
Es wurde i-Brom-3-aminoisochinolin mit einer
äquimolaren Menge Morpholin in der im Beispiel 1 beschrie benen Weise umgesetzt. So wurde 1-(Morpholin-4-'-yl)-
-3-aminoisochinolin mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 15^-0C iQ einer Ausbeute von 92% der Theorie
erhalten.
b) 1-φΊθΓρηο1ίη-4-' -yl)-3-aminoisochinolin-
äthansulfonat
Aus wie unter dem vorstehenden Abschnitt a) beschrieben hergestelltem 1-(Morpholin-4'-yl)-3-aminoisochinolin
wurde in der im Beispiel 4-, Abschnitt b) beschriebenen Weise 1-(Morpholin-4-' -yl)-3-aminoisochinolinäthansulf onat
mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 14-9 C in einer Ausbeute
von 91% der Theorie hergestellt.
030050/0634
. &/Ϊ
a) 1-(Piperidin-1'-yl)-5-aminoisochinolin
Aus i-Brom-3-aminoisochinolin wurde mit Piperidin
in der im Beispiel 3» Abschnitt a) beschriebenen Weise
1-(Piperidin-1'-yl)-3-aBiiiioisochinolin mit einem
Schmelzpunkt von 92 bis 93°C in einer Ausbeute von
70% der Theorie hergestellt.
b) 1Hpiperidin-1l-yl)-3-aminoisochinolinäthansulfonat
Aus wie unter dem vorstehenden Abschnitt a) beschrieben hergestelltem 1-(Piperidin-1'-yl)-3-aminoisochinolin
wurde in der im Beispiel 4, Abschnitt b) beschriebenen
Weise 1-(Piperidin-1'-yl)-3~aminoisochinolinäthansulfonat
mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 1OO°C in einer Ausbeute
von 89% der Theorie hergestellt.
030050/0634
• es-
a) 1-[4*-(Pyrid-21 l-yl)-piperazin-1'-yl]-
-3-aminoisochinolin
Es wurden 5 6 (0,022 Mol) i-Brom-3-aminoisochinolin
in 30 cm* wasserfreiem Dimethylformamid mit 9 6 (0,055 Mol)
N-(Pyrid-2'-yl)-piperazin 8 Stunden lang bei 900C umgesetzt.
Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand
wurde mit Wasser vermischt, alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. So wurden M- g (59% der Theorie)
1-[4-' -(Pyrid-21' -yl)-piperazin-1' -yl] -3-aminoisochinolin
mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154-0C erhalten.
b) 1 -O ■ -(Pyrid-21 '-yl)-piperazin-1'-yl]-
-3-aminoisochinolinäthansulfonat
Es wurde wie unter dem vorstehenden Abschnitt a) beschrieben hergestelltes 1-[4'-(Pyrid-2·*-yl)-
-piperazin-1'-yl]-3-aminoisochinolin mit der äquimolaren
Menge Äthansulfonsäure in Isopropanol in der im Beispiel 4, Abschnitt b) beschriebenen Weise umgesetzt.
So wurde 1-[4'-(Pyrid-2'l-yl)-piperazin-1l-yl]-
-3-aminoisochinolinäthansulfonat mit einem Schmelzpunkt
von 165 bis 166°C in einer Ausbeute von 93% der Theorie erhalten.
Patentansprüche
030050/0634
Claims (26)
- Patentansprüchefür Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht,Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen, gegebenenfalls durch 1 oder030050/0634mehrere identische oder verschiedene Nitrogruppen, Hydroxygruppen und/oder Alkoxyreste mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen substituierten, Phenylrest, einen Pyridylrest oder einen Dialkylaminoalkylrest mit Alkylteilen mit je 1 bis 4-Kohlenstoffatomen steht oderund R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden, heterocyclischen Ring mit 5 his 7 Ringgliedern darstellen . undeinen Alkoxyrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen bis-(Hydroxyalkyl)- -aminorest mit Alkylteilen mit je 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Di alkylamino alkylaminorest mit Alkylteilen mit je 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Pyridylaminorest, einen Alkylaminorest mit i bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen ein Stickstoffatom enthaltenden sowie gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauer-030050/0634stoffatom aufweisenden und/oder gegegenenfalls durch 1 oder mehr Alkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Dialkylaminoalkylaminorest(e) mit Alkylteilen mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Pyridylrest(e) und/oder, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Nitrogruppe(n), Hydroxygruppen) und/oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte[n3, Phenylrest(e) substituierten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bedeutet,mit der weiteren Maßgabe, daß a) im Falle daß
R2 und ; R, für Wasser stoff ste hen und R4 einen Methoxy- rest bedeutet, R^ vom Methylrest verschie den ist, 030050/0634 -47-b) im Falle daßc)R2 und R, mit dem Stick stoffatom, an welches sie ge bunden sind, einen Pipera- zinylrest dar stellen und einen Morpholinylrest bedeutet, E^. von Wasser stoff ver schieden ist, im Falle daß E3 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht,R^ von Alkylaminorestenverschie-r den ist,- 48 -030050/0634und d) im Falle daßWasserstoff steht undR-, einen, gegebenenfalls substituierten, Phenylrest bedeutet,R^ von Alkylaminoresten verschieden ist,sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivat e· - 2.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch Λ, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den Rx, stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.
- 3.) Arainoisochinolinderivate nach Anspruch 1 oder 2,dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den Rp stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4-, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.- 49 030050/0634
- 4.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R, stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4·, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
- 5-) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, für den R^ stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
- 6.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylteile, ganz besonders die nicht unmittelbar an das unmittelbar am Isochinolinring hängende Stickstoffatom gebundenen, des Dialkylaminoalkylrestes, für den R, stehen kann, solche mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind. ■
- 7.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Dialkylamino-alkylrest, für den R, stehen kann, einDimethylaminomethyl-, Dimethylaminoäthy1-, Dimethylamino-n-propyl-, Dimethylamino-η-butyl-,Diäthylaminomethyl-, Diäthylaminoäthyl-,Diäthylamino-n-propyl- oder Diäthylamino-n-butylrest030050/0634
- 8.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring, welchen Ro und R, zusammen mit dem Stickstoff-• atom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher mit 5 oder 6 Ringgliedern ist.
- 9.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1,2 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring, welchen Rp und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen • können, ein Piperazinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylrest ist.
- 10.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9»dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest beziehungsweise Hydroxyalkylaminorest für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.
- 11.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylteile des bis-(Hydroxyalkyl)-aminorestes, für den R2, stehen kann, solche mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.
- 12.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylteile, ganz besonders die nur an eines der Stickstoffatome gebundenen, des Dialkylaminoalkylaminorestes, für den R1, stehen kann, solche mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.. - 51 030050/0634
- 13·) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9T dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylaminorest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
- 14.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, für welchen R^ stehen kann, ein solcher mit 5 oder 6 Ringgliedern ist.
- 15.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, für welchen R^, stehen kann, ein Piperazinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylrest ist.
- 16.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9» 14 oder I5, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste und/oder der Hydroxyalkylrest beziehungsweise die Hydroxyalkylreste, durch welchen beziehungsweise welche der heterocyclische Rest, für welchen R^. stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
- 17.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9 oder 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylteil beziehungsweise die Alkylteile des Phenylalkylrestes beziehungsweise der Phenylalkylreste, durch welchen beziehungsweise welche der- 52 030050/0634heterocyclische Rest, für welchen R^ stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
- 18.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9 oder 14 bis 17» dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylteile, ganz besonders die nur an eines der Stickstoffatome gebundenen, des Dialkylaminoalkylaminorestes beziehungsweise der Eialkylaminoalkyl aminore st e, durch welchen beziehungsweise welche der heterocyclische Rest, für welchen R1, stehen kann, substituiert sein kann, solche mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.
- 19.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9 oder 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch welchen beziehungsweise welche der Phenylrest beziehungsweise die Phenylreste, durch den beziehungsweise die der heterocyclische Rest, für welchen R^, stehen kann, substituiert sein kann, substituiert sein kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
- 20.) Aminoisochinolinderivate nach Anspruch 1 bis 9 oder 14 bis 19» dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, für welchen R^ stehen kann, am gegebenenfalls vorhandenen weiteren Stickstoffatom substituiert ist.- 53 030050/0634
- 21.) 1-(Morpholin-^l-yl)-3-amino-^~methylisochinolin sowie seine Säureadditionssalze.
- 22.) 1-(V-(PyTi(I-E1 '-yl)-piperazin-1 '-yl]-3-amino- -4—methylisochinolin sowie seine Säureadditionssalze.
- 23.) 1-(V -Methylpiperazin-1 ■ -yl)-3-amino-4--methylisochinolin sowie seine Säureadditionssalze.
- 24-.) i-Piperidin-N-yl-3-aminoisochinolin sowie seine Säureadditionssalze.
- 25·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß mana) zur Herstellung von Aminoisochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ für einen Alkoxyrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht, 1-Halogenisochinolinderivate der allgemeinen Formel030050/063 4η ,worxnHalund R, wie in den Ansprüchen 1 bis 9 festgelegt sind undHaifür ein Halogenatom steht,mit Alkoholaten der allgemeinen FormelR5-O-QIV030060/0634-/ia-wormfür einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht undein Alkalimetallatom bedeutet,umsetztoderb) zur Herstellung von Aminoisochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ von Alkoxyresten verschieden ist, 1-Halogenisochinolinderivate der allgemeinen FormelIIHai030050/0634• ΊΟ-worm R^ , R2 und R, wie in denAnsprüchen 1 bis 9festgelegtsind undHai für ein Halogenatom steht,mit Aminen der allgemeinen FormelR6R7N-H V ,wormfür Wasserstoff steht undeinen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen \c-Dialkylamino alkyl rest mitteilen mit ge /off/ho Ql 1 bis Λ Kohlen- * ~ 'Stoffatomen,- 57 -030050/0634einen Pyridylrest oder einen Alkylrest rait 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet oderΕ,- und Rn für identischeHydroxyalkylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen stehen oderRg und Ro zusammen mit demStickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden und/oder gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylrest(e) mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylrest(e) mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, Phenylalkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,- 58 -030050/0634Di alkylamino alkylaminorest(e) mit Alkylteilen mit ^e 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Pyridylreεt(e) und/oder, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Nitrogruppe(n), Hydroxygruppe(n) und/oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen substituierte [n~J, Phenylrest(e) substituierten, heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen,umsetzt oderc) zur Herstellung von Aminoisochinolinderivaten der allgemeinen Formel I,bei welchenRo für Wasserstoff steht,R, einen Alkylrest mitbis 10 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylrest- 59 -030050/0634oder einen Dialkylaminoalkylrest mit Alkylteilen mit je 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet oderR~ und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden, heterocyclischen Ring mit 5 "bis 7 Ringgliedern darstellen undR^ einen Alkylami.norestmit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylaminorest, einen Di alkylamino alkylaminorest mit Alkylteilen mit je 1 bis 4· Kohlenstoffatomen oder einen ein Stickstoffatom enthaltenden sowie gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauerstoffatom aufwei-- 60 030050/0634senden heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringgliedern bedeutet,1 ,3-Dihalogenisochinolinderivate "beziehungsweise i-Halogen-3-aminoisochinolinderivate der allgemeinen FormelIIIHaiworinwie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt-ist,Haifür ein Halogenatom steht und030050/0634ein Halogenatom oder eine Aminogruppe bedeutet,- 61 -mitYAminen der allgemeinen FormelRrN-Hworinfür Wasserstoff
steht und.Rr einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Pyridylrest oder einen Di alkylamino alkylrest mit Alkylteilen mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oderR6 und zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder auch ein Sauerstoffatom aufweisenden, heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern darstellen,- 62 -030050/0634•/19·umsetzt,worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in Säureadditionssalze oder in quaternäre Ammoniumderivate überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel I in die freien Aminoisochinolinderivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumderivate überführt. - 26.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 24-als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr inerten flüssigen oder festen Trägern.030050/0634
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU79EE2647A HU178522B (en) | 1979-04-11 | 1979-04-11 | Process for producing amino-isoquinoline derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3013998A1 true DE3013998A1 (de) | 1980-12-11 |
Family
ID=10995839
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19803013998 Withdrawn DE3013998A1 (de) | 1979-04-11 | 1980-04-11 | Aminoisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4324894A (de) |
JP (1) | JPS55149261A (de) |
AT (1) | AT374798B (de) |
AU (1) | AU535462B2 (de) |
BE (1) | BE882674A (de) |
CH (1) | CH643833A5 (de) |
CS (1) | CS216218B2 (de) |
DD (1) | DD150055A5 (de) |
DE (1) | DE3013998A1 (de) |
ES (1) | ES8103047A1 (de) |
FR (1) | FR2453855A1 (de) |
GB (1) | GB2048256B (de) |
GR (1) | GR68197B (de) |
HU (1) | HU178522B (de) |
IT (1) | IT1148788B (de) |
NL (1) | NL8002119A (de) |
SU (1) | SU1033001A3 (de) |
YU (1) | YU100280A (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1020445B1 (de) * | 1997-10-02 | 2008-08-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Kondensierte pyridinderivate |
JP5318779B2 (ja) * | 2006-12-27 | 2013-10-16 | サノフイ | シクロアルキルアミン置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体 |
EP2139481B1 (de) * | 2007-03-21 | 2013-08-21 | The University Of Montana | 1-[(2'-substituierte)-piperazin-1'-yl]-isochinoline als norepinephrin-transporthemmende therapeutika und mittel zur abbildung einer positronenemissionstomographie |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2593798A (en) * | 1947-05-22 | 1952-04-22 | Searle & Co | Aminoalkylamino isoquinoline compounds |
CH344259A (de) * | 1955-12-21 | 1960-01-31 | Geigy Ag J R | Verfahren und Mittel zur Beeinflussung des Pflanzenwachstums |
BE788608A (fr) * | 1971-09-09 | 1973-03-08 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Aminoisoquinoleines |
US3991063A (en) * | 1971-09-09 | 1976-11-09 | Wijbe Thomas Nauta | Aminoisoquinolines |
US3930837A (en) * | 1971-12-31 | 1976-01-06 | Ici Australia Limited | 3-chloro-5-acetamidaisoquinoline as a herbicide |
AU465390B2 (en) | 1971-12-31 | 1975-09-10 | Ici Australia Limited | Isoquinolines |
AT342057B (de) * | 1974-04-25 | 1978-03-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen 3-piperazino-isochinolinen und deren salzen |
-
1979
- 1979-04-11 HU HU79EE2647A patent/HU178522B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-03-31 GB GB8010793A patent/GB2048256B/en not_active Expired
- 1980-04-08 BE BE1/9778A patent/BE882674A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-10 CH CH274280A patent/CH643833A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-10 FR FR8008052A patent/FR2453855A1/fr active Granted
- 1980-04-10 US US06/138,843 patent/US4324894A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-10 AU AU57302/80A patent/AU535462B2/en not_active Ceased
- 1980-04-10 IT IT21285/80A patent/IT1148788B/it active
- 1980-04-10 DD DD80220351A patent/DD150055A5/de unknown
- 1980-04-11 GR GR61658A patent/GR68197B/el unknown
- 1980-04-11 CS CS802538A patent/CS216218B2/cs unknown
- 1980-04-11 ES ES490506A patent/ES8103047A1/es not_active Expired
- 1980-04-11 DE DE19803013998 patent/DE3013998A1/de not_active Withdrawn
- 1980-04-11 SU SU802905799A patent/SU1033001A3/ru active
- 1980-04-11 JP JP4695780A patent/JPS55149261A/ja active Pending
- 1980-04-11 YU YU01002/80A patent/YU100280A/xx unknown
- 1980-04-11 AT AT0197280A patent/AT374798B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-11 NL NL8002119A patent/NL8002119A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU100280A (en) | 1983-10-31 |
CS216218B2 (en) | 1982-10-29 |
JPS55149261A (en) | 1980-11-20 |
GR68197B (de) | 1981-11-10 |
ES490506A0 (es) | 1981-02-16 |
SU1033001A3 (ru) | 1983-07-30 |
HU178522B (en) | 1982-05-28 |
FR2453855A1 (fr) | 1980-11-07 |
IT1148788B (it) | 1986-12-03 |
GB2048256A (en) | 1980-12-10 |
AT374798B (de) | 1984-05-25 |
IT8021285A0 (it) | 1980-04-10 |
ES8103047A1 (es) | 1981-02-16 |
CH643833A5 (de) | 1984-06-29 |
NL8002119A (nl) | 1980-10-14 |
BE882674A (fr) | 1980-10-08 |
DD150055A5 (de) | 1981-08-12 |
GB2048256B (en) | 1983-05-18 |
AU5730280A (en) | 1980-10-16 |
AU535462B2 (en) | 1984-03-22 |
FR2453855B1 (de) | 1983-08-26 |
US4324894A (en) | 1982-04-13 |
ATA197280A (de) | 1983-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH656383A5 (de) | 2-(4-(4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl)-1-piperazinyl)pyrimidine. | |
DE2555590A1 (de) | 1-substituierte-4-benzylidenpiperidine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2311570C2 (de) | 4-Aminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2434951A1 (de) | 3-substituierte diphenylhydantoine | |
DE2702537A1 (de) | Neue piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE2921660A1 (de) | 5-nitroimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antiprotozoen-mittel | |
DE2426149A1 (de) | Fluor-substituierte phenthiazine | |
DE3025238C2 (de) | ||
DE2449205C2 (de) | Substituierte Furylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE3013998A1 (de) | Aminoisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
CH615914A5 (de) | ||
DE2126559A1 (de) | 2,2-Diaryl-4-piperidinbutyramide | |
DE3216843A1 (de) | Thiomethylpyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
DE2847624A1 (de) | Arylaether von n-alkyl-piperidinen und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE3113087C2 (de) | 1,4-Disubstituierte Piperazine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0007525A1 (de) | 2-(4-Aminopiperidino)-3,4-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung | |
DE2322486A1 (de) | As-triazino eckige klammer auf 5,6-c eckige klammer zu chinolin beziehungsweise dessen derivate und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
DE2819896A1 (de) | Chromenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
CH617691A5 (de) | ||
DE2534963A1 (de) | Piperazino-pyrimidine und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
WO1982002891A1 (en) | Amino-2,1,3-benzothiadiazol and benzoxadiazol derivatives,preparation thereof and drugs containing them | |
DE3134945A1 (de) | Substituierte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittel | |
DE2629756C2 (de) | ||
DE2308064C3 (de) | Benzotriazole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8181 | Inventor (new situation) |
Free format text: BENKO, PAL, DR. GELLERI, ANDRAS, DR. HAJOS, GYOERGY, DR. MESSMER, ANDRAS, DR. PALLOS, LASZLO, DR. PETOECZ, LUJZA, DR. KOSOCZKY, IBOLYA, DR. GRASSER, KATALIN, DR. GOEROEG, PETER, DR. SZIRT GEB. KISZELLY, ENIKOE, BUDAPEST, HU |
|
8130 | Withdrawal |