CS216218B2 - Method of making the aminoizochinoline derivatives - Google Patents

Method of making the aminoizochinoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS216218B2
CS216218B2 CS802538A CS253880A CS216218B2 CS 216218 B2 CS216218 B2 CS 216218B2 CS 802538 A CS802538 A CS 802538A CS 253880 A CS253880 A CS 253880A CS 216218 B2 CS216218 B2 CS 216218B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
alkyl
hydroxy
carbon atoms
alkyl groups
Prior art date
Application number
CS802538A
Other languages
English (en)
Inventor
Pal Benko
Andras Gelleri
Gyoergy Hajos
Andras Messmer
Laszlo Pallos
Lujza Petoecz
Ibolya Kosoczky
Katalin Grasser
Peter Goeroeg
Enikoe Szirt
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of CS216218B2 publication Critical patent/CS216218B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se zejména týká . · způsobu výroby nových sloučenin · o · obecném vzorci (I),
ve kterém znamená
Rj atom · vodíku nebo ·· Ci_.4alkylovou skupinu,
Rž atom vodíku nebo C.^alkylovou · skupinu,
R3 atom vodíku; C_40alkylovou. skupinu; fenylovou skupinu, která je popřípadě · substituovaná · stejnými · nebo různými . · substituenty, které · se · vyberou ze skupiny · zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu nebo · C-^alkoxylovou skupinu; · pyridylovou skupinu · nebo dialkylaminoalkylovo.u · . skupinu, · · ve které · alkylové skupiny obsahují od · 1 do 4 atomů uhlíku, nebo Rz · a R3 společně s atomem dusíku, se kterým jsou vázány a popřípadě společně s dalším atomem dusíku nebo s atomem kyslíku mohou tvořit pěti- až · sedmičlenný heterocyklický kruh,
R4 hydroxy-C-^alkylaminovou skupinu nebo bis-hydroxyalkylaminovou skupinu, kde alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku; dialkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku; pyridylaminovou nebo Ci_walkylaminovou skupinu nebo pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje atom dusíku a popřípadě další atom dusíku nebo další atom kyslíku v kruhu, který je popřípadě substituován Ci_4alkylovou skupinou, hydroxy-Cj^alkylovou skupinou, fenyl-C1_4alkylovou skupinou nebo dialkylaminoalkylaminovou skupinou, ve které · alkylové skupiny · obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo pyridylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo více stejnými nebo různými .· substituenty, které se vyberou ze · skupiny zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nebo Ci_4alkoxylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s · kyselinami a kvarterních amoniových derivátů.
Uvedené · sloučeniny se vyznačují cenným terapeutickým účinkem na centrální nervový · systém.
216 218
Některé z aminoizochinolinových derivátů jsou známé. Například -l-metoxy-3-amino-4-metylizochinolin je popsán v J. Med. Chem., 13, 613—616, (1970). l-Morfolin-3-piperazinylizochinolin, popsaný ve zveřejněné německé patentové přihlášce č. 2 420 012, inhibuje shlukování trombocytů. Izochinolinové deriváty obsahující atomy vodíku, alkylové, aminové, mono- nebo dialkylaminové nebo arylaminové skupiny v pozicích 1, 3 a 4 jsou popsány v australské patentové přihlášce č. 465 390. Tyto sloučeniny mají insekticidní, akaricidní a fungicidní účinky. Žádná ze sloučenin, které jsou podle dosavadního stavu techniky známé, však nemá terapeuticky cenný vliv na centrální nervový systém.
V popisné části a v definici předmětného vynálezu je použito následujících symbolů:
Cj...;1alkylová. skupina znamená metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, sekundární butylovou, terciální butylovou nebo izobutylovou skupinu.
C_walkylová skupina znamená alkylovou skupinu s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, jako jsou metylová, etylová, n-propylová, izopropylová skupina, n-butylová, sekundární butylová, terciální butylová a izobutylová skupina, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, nonylová nebo ’ decylová skupina.
Cl_4alkoxylová skupina znamená metoxylovou, etoxylovou, n-propoxylovou, izopropoxylovou skupinu, n-butoxylovou, sekundární butoxylovou, terciální butoxylovou nebo izobutoxylovou skupinu.
Ci_4alkylaminová skupina znamená metylaminovou, etylaminovou, n-propylaminovou, izopropylaminovou skupinu, n-butylaminovou, sekundární butylaminovou, terciální butylaminovou nebo izobutylaminovou skupinu.
Dialkylaminoalkylová skupina znamená ve výhodném provedení dimetylaminometylovou, dimetylaminoetylovou, dimetylaminopropylovou, dimetylaminobutylovou, dietylaminoetylovou, dietylaminometylovou, dietylaminopropylovou nebo dietylaminobutylovou skupinu.
Hydroxyalkylaminová skupina obsahuje lineární nebo rozvětvenou Ci_4alkylovou část a je představována ve výhodném provedení hydroxymetylaminovou, hydroxyetylaminovou, hydroxypropylaminovou nebo hydroxybutylaminovou skupinou.
Bis-hydroxyalkylaminová skupina znamená vo výhodném provedení bis-hydroxymetylaminovou, bis-hydroxybutylaminovou, bis-hydroxyetylaminovou nebo bis-hydroxypropylaminovou skupinu.
Fenylalkylová skupina je ve výhodném provedení tvořena benzylovou, fenyletylovou, fenylpropylovou nebo fenylbutylovou skupinou.
Pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh může obsahovat jako heteroatomy jeden nebo dva atomy dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku. Ve výhodném provedení je heterocyklický kruh tvořen piperidinylovou, pyrolidinovou, piperazinylovou nebo morfolinylovou skupinou.
Farmaceuticky přijatelnými adlčními solemi s kyselinami mohou být adiční ‘soli s anorganickými kyselinami, jako jsou kyselý síran, síran, hydrochlorid, dihydrochlorid, hydrobromid, dihydrobromid atd., nebo adiční soli s organickými kyselinami, jako jsou fumarát, etansulfonát a podobně.
Nejvýhodnějšími aminoizochinolinóvé deriváty podle předmětného vynálezu jsou následující: Ш l-Morfolin-3-amino-4-metylizochinolin, l-[4‘-(2u-py rid у ljpipn ra-zin - r-yl]-3-amlno-
-4-metylizochinolin, ...
1-(4‘-metylpiperazin-l‘-yl)-amino-4-metyl- izochinolin a l-piperidmyl-3-aminoizochlnolin.
Nové sloučeniny o obecném vzorci (I) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a kvartérní amoniové deriváty se připravují tak, že reaguje 1-halogenlzochinolinový derivát o obecném vzorci (II),
Rl, Rz· a R3 mají stejný význam, jak bylo uvedeno dříve, a
Hal znamená atom halového prvku, s aminem o obecném vzorci (V),
Re \ NH Z
R7 (V), ve kterém znamená
R6 atom vodíku a
R7 hydroxy-C|_t1alkylovou skupinu, nebo dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, Ci_iOalkylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo Re a R7 znamenají stejné hydroxy-C^alkylové skupiny, nebo jsou R6 a Rz společně s atomem dusíku nebo popřípadě s dalším atomem . . dusíku nebo s přídavným atomem kyslíku . vázány tak, že tvoří pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který je popřípadě substituován C^alkylovou skupinou nebo dialkylaminoalkylovou skupinou, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, dále pyridylovou s
skupinou nebo fenylovou skupinou, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, které se vyberou ze řady zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu nebo Ci-Aalkoxylovou skupinu, při reakční teplotě 50 až 150 °C, v přítomnosti činidla, jež váže kyselinu, a popřípadě v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, a v případě potřeby se získaná sloučenina o obecném vzorci (I) převede pomocí anorganické nebo organické kyseliny na svou adiční sul nebo na kvartérní amoníový derivát nebo se sloučenina o obecném vzorci [I] uvolní ze své adiční soli s kyselinou nebo z kvartérního amoniového derivátu pomocí zásady.
Reakční složky reagují při výhodném provedení v rozpouštědle nebo v ředidle při teplotě v rozmezí od 10 do 240 °C. S výhodou se reakce provádí při refluxní teplotě reakční směsi.
Rozpouštědlem nebo ředidlem, které se použijí pro provedení reakce, může být například chlorovaný alifatický nebo aromatický uhlovodík, jako je chloroform, tetrachlormetan nebo chlorbenzen, aromatický uhlovodík, jako je toluen nebo xylen, éter, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, atd. Může být použito též směsi dvou nebo více rozpouštědel·
Ve způsobu podle varianty b) vynálezu se amin o obecném vzorci (V) použije v téměř ekvimolárním množství nebo v přebytku. V posledně uvedeném případě může amin též vázat kyselinu, která se tvoří během reakce. Jestliže se amin o obecném vzorci (V) použije v ekvimolárním množství, použije se na vázání vznikající kyseliny další zásada. Tato zásada může být anorganická nebo organická, ve výhodném provedení je představována sekundárním nebo termálním aminem, jako je dimetylamin, trimetylamin, dimetylanilin, pyridin atd.
Amin o obecném vzorci (V) může být použit v takovém přebytku, že slouží jako reakční složka, jako činidlo, které váže vznikající kyselinu a zároveň jako rozpouštědlo nebo ředidlo.
Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu se použije následujícího postupu: Reakční složky se rozpustí nebo suspendují v rozpouštědle, popřípadě se přidá činidlo, které váže kyselinu, a reakční směs se zahřeje na optimální reakční teplotu. Po dokončení reakce je obecně reakční produkt rozpuštěn ve směsi. Produkt se oddělí pomocí běžných postupů, jakými jsou odpařování nebo extrakce, nebo vytoužením nečistot.
1-Halogen- nebo 1,3-dihalogenizochinolinové deriváty, které se používají jako výchozí suroviny, mohou být připraveny pomocí postupů známých z dosavadního stavu techniky: Berichte, 19, 1955 (1886); Chem. Ber., 102, 3666 (1969); J. Org. Chem., 27, 3953; patent Spojených států amerických číslo 3 277 096.
Adiční soli s kyselinami nebo kvartérní amoniové deriváty sloučenin o obecném vzorci (I) se připravují pomocí anorganických nebo organických kyselin, jako jsou kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná, bromovodík, kyselina citrónová, sulfaminová, maleinová, fumarová, octová, vinná, benzoová, glukonová, askorbová atd.
Ve způsobu podle variant b) a c) může být sloučenina o obecném, vzorci (I), která vzniká během reakce, použila také jako činidlo, které váže kyselinu. V tomto případě se získává produkt přímo ve formě adiční soli s kyselinou nebo ve formě kvartérního amoniového derivátu, vytvořeného s halogenovodíkem.
Akutní toxicita aminoizochinolinových derivátů byla zjišťována na myších o hmotnosti od 18 do 22 g. Sloučeniny byly podávány orálně. Hodnoty LDóo jsou shrnuty v tabulce
I. Toxicitní údaje pro meprobamat (2-metyl-2-propylp.ropan-l,3-dioldikarbamman) a fenylbutazon (4-butyl-l,2-difenylpyrazolid‘in-3,5-dion), které byly použity jako referenční látky ve farmakologických testech, jsou též obsaženy v tabulce I.
TABULKA I — Akutní toxicita
Sloučenina (č. příkladu) I.D50 p. O. mg/kg
2 2000
3 2000
4 2000
7 500
9 více než 2000
10 2000
12 1500
13 2000
mepromabát 1100 fenylbutazon 1000
Účinek projevující se na orientačním reflexu byl zjišťován na myších v přístroji podle Dewse, který měl osm kanálů, za použití metody Borsyho a kolektivu, Are. Int. Pharmacodyn., 124, 1—6 (1960).
Po 30 minutách působení byl zaznamenáván počet přerušení světla vlivem pohybů skupin sestávajících ze tří jedinců. Byl tedy vyhodnocován účinek testovaných sloučenin na omezování pohyblivosti. Hodnoty ED50 a terapeutického indexu jsou shrnuty v tabulce II.
TABULKA . II — Omezení pohyblivosti .
Sloučenina (č. příkladu) EDso p, o. ·mg/kg terapeutický index
2 400 5
3 300 6,7
4 250 8
7 >110 <5
9 200 >10
10 >400 <5
12 300 5
13 400 4,5
mepromabát 270 4,1
Potenciální narkotický účinek nových sloučenin o vzorci (I) byl studován pomocí metody Kaergaard a kolektiv, Arch. Int. Pharmacodyn., 2, 170 (1967). Sledované sloučeniny byly orálně podány skupinám myší po 6 jedincích. Kontrolní skupině bylo orálně podáno 20 ml/kg 0,9 procentního roztoku chloridu sodného. Potom byla zvířatům nitrožilně vpravena dávka 40 mg/kg hexobar bitalu [kyselina 5-(l-cyklohexenyl)-l,5-dimetyibarbiturová). Podle použitého · způsobu vyhodnocování bylo za pozitivní odezvu považováno 150% prodloužení . doby spánku vzhledem ke kontrolní skupině.
Počet jedinců s pozitivními odezvami byl vztažen na celkový počet ošetřených jedinců. Výsledky jsou shrnuty v tabulce III.
TABULKA III · Potenciace narkózy vyvolané hexobarbitalem
Sloučenina (č. příkladu)
EDso p. · o. mg/kg terapeutický index
2 100 20
3 74 27
4 140 14,3
7 110 4,6
10 400 5
12 180 8,3
13 140 14,3
mepromabát 260 4,2
VL
l.-Morfolin-3-ammoizochinolin má také analgetické účinky. Tento účinek byl sledován na myších pomocí testu kyselinou octovou. Po parenterálním podání 0,4 ml 0,5% roztoku kyseliny octové byly počítány křečové odezvy mezi 5 a 10 minutami. Počet křečí byl vyhodnocován jako procentuální podíl kontrolní hodnoty. Testované sloučeniny byly orálně podány zvířatům 1 hodinu před vpravením kyseliny octové. Kontrolní skupině byl. podán orálně nosič bez aktivní složky. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce IV.
TABULKA IV — Test analgetického účinku sloučenina (č. příkladu)
EDso p. o. mg/kg terapeutický index fenylbutazon
100
15,4
Sloučeniny o obecném vzorci (I), jakož i jejich adiční soli s kyselinami a kvartérní amoniové deriváty mohou být použity jako aktivní složky farmaceutických preparátů, které ovlivňují centrální nervový systém. Tyto preparáty mohou být připraveny smísením sloučenin o obecném vzorci (I), jejich edičních solí s kyselinami nebo kvartérních amoniových derivátů s nosičovými látkami použitelnými ve farmaceutickém průmyslu a převedením vzniklé směsi na. farmaceutické produkty. Dávkování pro dospělé pacienty se pohybuje v rozmezí od 1 do 1000 kg/kg, zejména od 5 do 50U mg/kg.
Farmaceutické výrobky se připravují především pro orální použití, to znamená ve formě tablet, · kapslí, dražé, roztoků, suspenzí a podobně, nebo pro infúzní podávání ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí.
V pevných farmaceutických výrobcích mohou být nosičovými látkami pojivová činidla, jako jsou želatina, sorbit, polyvinylpyrolidon, plniva, jako jsou laktóza, cukr, škrob, fosforečnan vápenatý, pomocná činidla pro tabletizaci, jako jsou stearát horečnatý, talek, polyetylénglykol, kysličník křemičitý, smáčivá činidla, jako jsou laurylsulfát, a podobně.
V kapalných farmaceutických výrobcích. mohou být nosičovými látkami suspenzní činidla, jako jsou sorbit, roztok cukru, želati2 1 G 2 1 8
ΊΟ na, karboxymetylcelulóza, emulgační činidla, jako jsou monolcát sorbitu, rozpouštědla, jako jsou oleje, glycin, propylenglykol, etanol, konzervační činidla, jako jsou metyl-p-hydroxybenzoát, propyl-p-hydroxybenzoát, atd.
V případě potřeby mohou být farmaceutické výrobky upraveny také aromatickými látkami a barvivý.
Další detaily vynálezu jsou ilustrovány pomocí následujících příkladů, které však nelimitují rozsah vynálezu.
Příklad 1
Směs 10 g (0,045 molu) l-bromo-3-aminoizochmolinu a 40 ml morfolinu se refluxuje p.o dobu 6 hodin a potom se odpařuje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dimetylformamidu, zneutralizuje se uhličitanem amonným a zředí se 150 ml vody. Pevný produkt se zfiltruje a rekrystalizuje z etanolu. Tím se získá 8,9 g (08 %) 1,3 dimorfolinylizochinolinu. Teplota tání: 165 — 166 °C.
Příklad 2
Směs 12 g (0,051 molu) l-brom-3-amino-4-metylizochinolinu a 120 ml morfolinu se udržuje pod refluxem po dobu 6 hodin a potom se zředí vodou. 8,5 g (83 °/o) 1-morfolinyl-3-amino-4-metylizochinolinu tvoří výtěžek reakce. Teplota tání: 149 — 150 °C.
Příklad 3
Směs 10 g (0,042 molu) l-bromo-3-amino-4-metylizochinolinu, 14,0 g (0,085 iriolu) 1-(2-pyridyl)-piperazinu, 80 ml dimetylformamidu a 9 ml trietylaminu reaguje při teplotě 120 °C po dobu 10 hodin. Reakční směs se odpaří a olejovitý zbytek po odpaření se čistí obvyklým způsobem. Tím se získá 10 g (74 %) l-[4‘-(2“-pyridyl)-l‘-piperazinyl]-3-amino-4-metylizochinolinu. Teplota tání: 137 — 138 °C.
P ř í к 1 a d 4
V postupu podle tohoto příkladu reaguje 3,31 g (0,01 molu) l-[4‘-(2“-pyridyl)-r-piperazinyl]-3-amino-4-metylizochinolinu v 50 mililitrech etanolu s 2,2 g (0,02 molu) kyseliny etansulfonové. Výtěžek reakce tvoří 4,96 g (90 °/o) l-[4‘-(2“-pyridyl)-l‘-piperazinyl]-3-amino-4-metylizochin.olin-bis/etansulfonátu. Teplota tání: 193 — 195 °C.
P ř í к 1 a d 5
Roztok 32 g (0,135 molu) l-bromo-3-amino-4-metylizochinolinu a 13,5 g (0,135 molu) N-metylpiperazinu v toluenu se refluxuje po dobu 6 hodin. Reakční směs se odpaří a na zbytek se působí vodou. Vzniklá sraženina se rekrystalizuje, čímž se získá 23,2 g (67 %) 1- (4‘-metylpiperazm-l‘-yl) -3-amino-4-inetylizochlnolinu. Teplota tání: 115 až 116°C.
Příklad 6
V postupu tohoto příkladu reaguje l-(4‘-metylpiperazin-l‘-yl) -3-amino-4metylizochinolin s chlorovodíkem v etanolu, čímž se získá 1- (4’-metylpiperazin-l’-yl) -3-amino-4-metylizochinolin. Výtěžek reakce tvoří 85 proč. Teplota tání: 155 — 156 °C.
Příklad 7 l-Brom-3-aminoizochinolin reaguje s ekvimolárním množstvím morfolinu tak, jak bylo popsáno v příkladu 1. Výsledkem uvedené reakce je l-morfolin-3-aminoizochinolin. Výtěžnost reakce činí 92 %. Teplota tání: 153 — 154. °C.
Příklade
V postupu podle tohoto příkladu reaguje l-morfolinyl-3-aminoizochinolin s kyselinou eťansulfonovou stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 6. Reakcí se získá etansulfonát l-morfolin-3-aminoizochinolinu. Teplota tání: 148 — 149 °C.
Pří к 1ad 9
Stejným způsobem jako v příkladu 3 reaguje v tomto příkladu l-brom-3-aminoizochinolin. s piperidinem, čímž se získá 1-piperidihyl-3-amlnoizochinolin ve výtěžku 70 proč. Teplota tání: 92 — 93 °C.
P ř í к lad 10
V postupu podle tohoto příkladu se pracuje stejným způsobem jako v postupu podle přikladu 6. l-Piperidinyl-3-aminoizochinolin reaguje s kyselinou etansulfonovoú, čímž vzniká etansulfonát l-piperidinyl-3-aminoizochinolin při výtěžnosti 89 %. Teplota tání: 99 — 100 °C.
Příklad 11 g (0,027 molu) l-brom-3-aminoizochinolinů reaguje s 9 g (0,055 moly) N-(2-pyridyljpíperazinu v 30 ml bezvodého dimetylformamidu. Reakce probíhá po dobu 8 hodin při teplotě 90 °C. Směs se odpaří, zbytek se smísí s vodou, zalkalizuje se a extrahuje se benzenem. Výtěžkem reakce jsou 4 g (58%) l-[4‘-(2“-pyridyl)-píperazin-l‘-yl J-izochinolinu. Teplota tání: 153 — 154 stupňů Celsia.
Přík lad 12 . '· ·/
Stejným způsobem jako v postupu podle příkladu 6 reaguje l-[4‘-(2“-pyridyl)-pipera216218 zin-l^ylj-izochinolin s ekvimolárním množstvím kyseliny etansulfonové v izopropanolu. Tím se získá etansulfonát l-[4‘-(2“-pyri dyl)-piperazin-l‘-yl]-izochinoiinu ve výtěžku
%. Teplota tání: 165 — 166 °C.

Claims (1)

  1. Způsob výroby amlnoizochinolinových derivátů o obecném vzorci (I), ve kterém znamená
    Rj atom vodíku nebo C1-4alkylovou skupinu,
    R2 atom vodíku nebo C1_i0alkylovou skupinu,
    Rs atom vodíku, Ci.ioalkylovou skupinu fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, které se vyberou z rady zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu nebo Ci_4alk.oxylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo Rz a R3 společně s atomem dusíku, se kterým jsou vázány, a popřípadě společně s dalším atomem dusíku nebo s dalším atomem kyslíku mohou tvořit pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh,
    Rd znamená hydroxy-C]_4alkylaminovou nebo bis(hydroxy alkyl)aminovou skupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, pyrldylaminovou skupinu nebo C^malkylaminovou skupinu, nebo pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, jenž obsahuje atom dusíku a popřípadě další atom dusíku nebo další atom kyslíku v kruhu, který je popřípadě substituován CJ..„alkylovou skupinou, hydroxy-Cj^alkylovou skupinou, fenyl-C1_4alkylovou skupinou nebo dialkylaminoalkylaminovou skupinou, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo pyridylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, které se vyberou z řady zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu nebo Ci_4alkoxylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a kvartérních amoniových derivátů, vyznačující še tím, že reaguje 1-halogenizochinolinový derivát o obecném vzorci (II),
    Rl, Rz a R3 mají stejný význam, jak bylo uvedeno dříve, a
    Hal znamená atom halového prvku, s aminem o obecném vzorci (V),
    Re \
    NH
    Z
    R?
    (V), ve kterém znamená
    Re atom vodíku a
    R7 hydroxy-C^alkylovou nebo dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, С^юalkylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo Rg a R7 znamenají stejné hydroxy-Ci_4alkylové skupiny, nebo Re a R7 s atomem dusíku, se kterým jsou vázány, a popřípadě s dalším atomem dusíku nebo s atomem kyslíku tvoří pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný Ci_4alkylovou, hydroxy-C]_4alkylovou, fenyl-C1_4alkylovou nebo dialkylaminoalkylaminovou skupinou, ve které alkylové skupiny obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku, dále pyridylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, které se vyberou ze skupiny zahrnující nitroskupinu, hydroxylovou skupinu nebo C^alkoxylovou skupinu, při reakční teplotě 50 až 150 °C, v přítomnosti činidla, jež váže kyselinu, a popřípadě v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, a v případě potřeby se získaná sloučenina o obecném vzorci I převede anorganickou nebo organickou kyselinou na adiční sůl s kyselinou nebo na kvartérní amoniový derivát, nebo se sloučenina o obecném vzorci I uvolní ze své adiční soli s kyselinou nebo z kvartérního amoniového derivátu pomocí zásady.
CS802538A 1979-04-11 1980-04-11 Method of making the aminoizochinoline derivatives CS216218B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79EE2647A HU178522B (en) 1979-04-11 1979-04-11 Process for producing amino-isoquinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS216218B2 true CS216218B2 (en) 1982-10-29

Family

ID=10995839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS802538A CS216218B2 (en) 1979-04-11 1980-04-11 Method of making the aminoizochinoline derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4324894A (cs)
JP (1) JPS55149261A (cs)
AT (1) AT374798B (cs)
AU (1) AU535462B2 (cs)
BE (1) BE882674A (cs)
CH (1) CH643833A5 (cs)
CS (1) CS216218B2 (cs)
DD (1) DD150055A5 (cs)
DE (1) DE3013998A1 (cs)
ES (1) ES8103047A1 (cs)
FR (1) FR2453855A1 (cs)
GB (1) GB2048256B (cs)
GR (1) GR68197B (cs)
HU (1) HU178522B (cs)
IT (1) IT1148788B (cs)
NL (1) NL8002119A (cs)
SU (1) SU1033001A3 (cs)
YU (1) YU100280A (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69839887D1 (de) 1997-10-02 2008-09-25 Eisai R&D Man Co Ltd Kondensierte pyridinderivate
CN101578266B (zh) * 2006-12-27 2013-10-30 塞诺菲-安万特股份有限公司 环烷基胺取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
WO2008115593A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 The University Of Montana 1-[(2'-substituted)-piperazin-1'-yl]-isoquinolines as norepinephrine transporter inhibitor therapeutics and positron emission tomography imaging agents

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2593798A (en) * 1947-05-22 1952-04-22 Searle & Co Aminoalkylamino isoquinoline compounds
CH344259A (de) * 1955-12-21 1960-01-31 Geigy Ag J R Verfahren und Mittel zur Beeinflussung des Pflanzenwachstums
BE788608A (fr) * 1971-09-09 1973-03-08 Koninklijke Pharma Fab Nv Aminoisoquinoleines
US3991063A (en) * 1971-09-09 1976-11-09 Wijbe Thomas Nauta Aminoisoquinolines
AU465390B2 (en) 1971-12-31 1975-09-10 Ici Australia Limited Isoquinolines
US3930837A (en) * 1971-12-31 1976-01-06 Ici Australia Limited 3-chloro-5-acetamidaisoquinoline as a herbicide
AT342057B (de) * 1974-04-25 1978-03-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen 3-piperazino-isochinolinen und deren salzen

Also Published As

Publication number Publication date
YU100280A (en) 1983-10-31
AU5730280A (en) 1980-10-16
IT8021285A0 (it) 1980-04-10
DD150055A5 (de) 1981-08-12
HU178522B (en) 1982-05-28
JPS55149261A (en) 1980-11-20
ES490506A0 (es) 1981-02-16
NL8002119A (nl) 1980-10-14
GB2048256B (en) 1983-05-18
GR68197B (cs) 1981-11-10
SU1033001A3 (ru) 1983-07-30
ATA197280A (de) 1983-10-15
FR2453855B1 (cs) 1983-08-26
CH643833A5 (de) 1984-06-29
ES8103047A1 (es) 1981-02-16
BE882674A (fr) 1980-10-08
AU535462B2 (en) 1984-03-22
US4324894A (en) 1982-04-13
IT1148788B (it) 1986-12-03
DE3013998A1 (de) 1980-12-11
AT374798B (de) 1984-05-25
GB2048256A (en) 1980-12-10
FR2453855A1 (fr) 1980-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK154078B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf
EP0079545B1 (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
IE58020B1 (en) Piperazine derivatives
US3940398A (en) 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
EP0129128A2 (de) 2-Pyrimidinyl-l-piperazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3466274A (en) Fluoreno-(1,9-ef)-1,4-diazepine-1-oxides and 1,3-diazafluoranthene-1-oxides
CA2400657A1 (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists
CS207798B2 (en) Method of making the derivatives of the 1,2-dihydrochinoline-2-on
US5059601A (en) Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them
FI94629B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridyyli- ja pyrimidyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
HU191220B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions of antiischemic and vasodilatant activity containing them
LV10716B (en) Novel derivatives of triazolopyridine and triazoloquinoline aminoalkylthio compounds, methods for preparation thereof, medicinal preparations containing same, their use as analgetics
Okafor Studies in the Heterocyclic Series. XIV. The Chemistry and Biological Activity of New Aza-and Thia-Phenothiazines, and Related Dibenzothiazepines
FI77456C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat.
IE861193L (en) Pyridinylpiperazine derivatives
US3470168A (en) 2-substituted-4h-1,3-benzothiazin-4-one derivatives
WO1999021848A2 (en) Novel 1-(n&#39;-(arylalkylaminoalkyl))aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
CS216218B2 (en) Method of making the aminoizochinoline derivatives
NZ202974A (en) Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions
CZ12097A3 (en) Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
DK158514B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinyl- eller homopiperazinylderivater
EP0010234A1 (en) 3,3-Substituted spiro-1,2,4-benzothiadiazines and pharmaceutical compositions containing the same
US6441175B1 (en) 1-(N&#39;-arylalkylaminoalkyl)aminoisoquinolines: a new class of dopamine receptor subtype
US3635966A (en) 6-substituted-indolo(1 2-c)quinazolines
US2837522A (en) Substituted alkylenedipiperazines