DE3008492A1 - 1,2-diacylamino-1,2-di-(4-pyridyl)aethane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

1,2-diacylamino-1,2-di-(4-pyridyl)aethane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE3008492A1
DE3008492A1 DE19803008492 DE3008492A DE3008492A1 DE 3008492 A1 DE3008492 A1 DE 3008492A1 DE 19803008492 DE19803008492 DE 19803008492 DE 3008492 A DE3008492 A DE 3008492A DE 3008492 A1 DE3008492 A1 DE 3008492A1
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Jose Maria Castellano Berlanga
Miguel Fernandez Brana
Jose Luis Soto Camara
Maria Luz Lopez Rodriguez
Cristobal Martinez Roldan
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    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
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Description

ELISABETH JUNG dr.phil..dipl-chlm. JÜRGEN SCHIRDEWAHN dr. rer. nat.. dipl-phys. GERHARD S C H M ITT- N I LS O N dr-inq GERHARD B. HAGEN dr.phil .
PETER HIRSCH dipl-inq. * ^
PATENTANWÄLTE
PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
Q 335 C (J/MK/or)
PE-937
Laboratorios Made, S.A. Madrid, Spanien
300C MÖNCHEN 40,
p. ο. box 4014 68 Q η Π Q Λ Q
CLEMENSSTRASSÖ-Scr' U U H ^ *~
SSc
TELEFON: (089) 34 50 TELEGRAMM/CABLE: INVENT MÖNCHEN TELEX: 5-29 686
5. März 1980
1,2-Diacylamino-1,2-di-(4-pyridyl)-äthane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
beanpruchte Priorität:
26. April 1979 - Spanien - Nr. 479 959
Die Erfindung betrifft 1,2-Diacylamino-i,2-di-(4-pyridyl)-äthane der Formel I
R-CONH-CH CH-NHCO-R
(D
in der R ein gesättigter oder ungesättigter Alkyl- oder Cycloalkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter homocyclischer oder heterocyclischer aromatischer Rest ist.
03QÜ45/060S
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen aer Formel I, aas aauurch gekennzeichnet ist/ dass man ein Λ-(4-Picolyl)-amid oder uessen N-Oxid der Formel II
E-CO-KH-CHo -V N —[>0
(II)
in aer R wie in Formel I aefiniert ist/ mit einem Säurehalogenia oder -annyarid bei einer Temperatur über 110 C,gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels,umsetzt una aas Proaukt in herkömmlicher Weise isoliert.
Im erfindungsgemässen Verfahren wird als Säureanhyaria Essigsäureanhydrid bevorzugt. Die Umsetzung dauert zwischen 1 bis 24 Stunden/ wobei das Proaukt ausfällt, filtriert und in einem herkömmlichen Lösungsmittel umkristallisiert wira.
Die erfindungsgemässen Verbinuungen besitzen einige interessante pharmakologische Eigenschaften, wie analgetische Uirkung. Die Erfinaung betrifft daher ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sina.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
030045/0606
- 2T-
Beispiel 1 R = Methyl
5 g N- (4-Picclyl)-acetamid weruen in einem 100 ml fassenden Zweihalskolben/ eier mit einem Rückflusskühler una einem Eintropftrichter ausgerüstet ist, mit 35 ml Essxgsaureannyuria langsam versetzt. Jach beenueter Zugabe wird das Gemisch
/Essig-90 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das/säureanhydriu wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird mit 30 ml Äthylacetat behandelt una aus !^,^-Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 1 g (20 %) , Fp. >300°C
C1 6H1 8°2N4 ber. C% 41 6 H% 1 ö, 78
gef. 64, 17 6 ,ob 1 ö, 63
64, ,13
Beispiel 2
R = Di-n-propylmethyl
säure 5 g N-(4-Picolyl)-2-n-propylvaleriar/amid-N-oxid werden in einem 100 ml fassenden Zweihalskolben, der mit einem Rückflusskühler und einem Eintropftrichter ausgerüstet ist, mit 35 ml L'ssigsäureanhydrid langsam versetzt, dach beendeter Zugabe wird das Gemisch 90 Minuten am Rückfluss erhitzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen una aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 2 g (43 %), Fp.^300°C.
030045/0606
C% 06 - «r — H% N %
72, 31 ,07 12 ,00
72, ,94 11 , 6b
ber. : 9
gef.: 8
Beispiel 3 R = Phenyl
Gemäss uer Arbeitsweise des Beispiels 1 erhält man uie gewünschte Verbindung aus N-(4-Picolyl)-benzamid. Ausbeute: 1,2 g (25 %), Fp. > 3OO°C.
C26H22°2N4 ber. : C% 91 5 H% 1 N% 20
gef. : 73, 01 5 ,24 1 3, 97
74, ,15 2,
Beispiel 4 R = p-Tolyl
Gemäss aer Arbeitsweise des Beispiels 1 erhält man die gewünschte Verbindung aus N-(4-Picolyl)-4-methylbenzamid-N-oxiu. Ausbeute: 2 g (44 %), Fp. > 300°C.
C2bH26°2N4 ber. : C% 64 5 H% N% 43
gef. : 74, 39 6 ,81 12, 60
74, ,Ob 12,
030045/0 606
Beispiel 5 R = m-Tolyl
Gemäss aer Arbeitsweise des Beispiels 1 erhält man aie gewünschte Verbindung aus N-(4-Picolyl)-3-methylbenzamid-N-oxid Das Produkt wird aus Ν,Ν-Dimethylformamid/tfasser umkristallisiert. Ausbeute: 1,9 g (42 %), Fp. >3OO°C.
C28H26°2N4 ber. : C% 64 5 H% 1 N% 43
gef.: 74, 87 5 ,81 1 2, 60
74, ,63 2,
Beispiel 6 R = o-Tolyl
Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 erhält man die gewünschte Verbindung aus N-(4-Picolyl)-2-methylbenzamiü-N-oxia in einer Ausbeute von 1,8 g (39 %), Fp. >300°C.
C28H26°2N4 ber.: C% 64 5 H% 1 N% 43
gef.: 74, 80 5 ,81 1 2, 62
74, ,75 2,
Beispiel 7 R = 3,5-Dimethylphenyl ■
Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 erhält man die gewünschte Verbindung aus N-(4-Picolyl)-3,5-dimethylbenzamid-H-oxid in einer Ausbeute von 2 g (43 %), Fp. >3OO°c.
C% 28 6 H% N %
ber. : 75, 16 6 ,31 11 ,70
gef. : 75, /41 11 ,90
Beispiel R = p-Chlorphenyl Gemäss uer Arbeitsweise des Beispiels 1 erhält man üie gewünschte Verbindung aus N- (4-Picolyl) -4-chlorbenzamiu-i'i-oxia in einer Ausbeute von 1,8 g (39 %), Fp. >300 C.
C26H2O°2^4C12
C% 78 4 H% 11 % 14, %
ber. : 62, 93 3 ,15 11 ,64 14, 76
gef. : 62, ,88 ,52 85
Beispiel R = m-Chlorphenyl Genäss eier Arbeitsweise des Beispiels 1 erhält man uie gewünschte Verbindung aus N-(4-Picolyl)-3-chlorbenzamia-i.'J-oxiü in einer Ausbeute von 1,7 g (37 %) , Pp. ^ 3QO°C.
C26«2O°2N4C12
C% 78 4 H% N % Ci .%
ber. : 62, 84 3 ,15 11 ,64 14, 7b
gef. : 62, ,95 11 ,49 14, 80
Beispiel R = o-Chlorphenyl Gemäss uer Arbeitsweise des Beispiels 1 wird aie gewünschte Ver-
030045/0606
binuung aus N-(4-Picolyl)-2-chlorbenzaraid-N-oxid hergestellt. Ausbeute: 1,8 g (39 %}, Fp. >3OO°C.
C_fH-nO-N.Cl_
26 20 2 4 2		 ber.: C% 7b 4 H% 1 N% 64 1 Cl .%
gef.; 62, 05 3 ,15 1 1, 48 1 4, 76
63, ,84 1, 4, 84
Beispiel 11
R = 3,5-Dichlorphenyl
Geraäss aer Arbeitsweise des Beispiels 1 wira die gewünschte Verbindung aus N- (4-Picolyr) -3,5-dichlorbenzamia-iJ-oxia in einer Ausbeute von 1,8 g (38 %) hergestellt. Fp. >300 C.
C% 71 3 H% N% C 1%
ber.; 55, 51 3 ,21 10,00 25 ,35
gef.: 55, ,50 10,20 25 ,09
Beispiel 12
R = p-Fluorphenyl
Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird die gewünschte Verbindung aus N-(4-Picolyl)-4-fluorbenzamid-N-oxid hergestellt und aus Ν,Ν-Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert. Ausbeute; 1,5 g (33 %) , Fp. >3OO°c.
C% 4,3£ N%
ber. ^: 68,12 4,14 12,22
gef. : 67^.94 12,44
0300A5/O6Q6
Beispiel 13 R = p-Trifluormethyl-phenyl Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird die Verbindung aus H-(4-Picolyl)-4-trifluormethylbenzamid-N-oxid hergestellt. Ausbeute: 1,ö g (38 %), Fp. >3OO°C.
C2bH2O°2N4F6 ber.: C% 3 H% N% OÜ
gef. : 60,21 3 ,5b 10, 95
60,03 ,50 9,
Beispiel 14 R = p-Anisyl
Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird die Verbindung aus
N-(4-Picolyl)-4-methoxybenzamid-N-oxid hergestellt und aus rt,L'j-Dimethylformamid-/Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 2 g (43,5 %), Fp. >300°C.
c% 5 H% N %
ber.: 69,69 5 ,43 11 ,61
gef.: 69,31 ,14 11 ,41
Beispiel 15 R = p-Methänsulfonyl-phenyl Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird die gewünschte Verbindung aus N- (4-Picolyl) -4-methan.sulfonylbenzamid-W-oxiu hergestellt und aus N,N-Dimethylformamici/I,-lethanol uinkristallisiert. Ausbeute: 3 g (64 %), Fp. >3OQ°C.
03Q045/06G6
ber.: C%
58,12		 •/fa· N%
9,60		 3008492
C2bH26°6N4S2 gef.: 57,93 H%
4,53		 9,39 s%
11,09
4,26 11 ,09
Beispiel 16 R = p-Nitrophenyl
Gemüss der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird die gewünschte Verbindung aus N-(4-Picolyl)-4-nitrobenzamid-N-oxid herge-
methyl
stellt unü aus N,N-Di/formamid/Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 2,5 g (54 %), Fp. >300°C.
C26H2O°61 ber.: C% 93 3 H% 1 N% 40
gef.: 60, 80 4 ,93 1 6, 11
60, ,04 6,
J6
Beispiel 17 R = p-tert.-Butylphenyl
Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 erhält man die gewünschte Verbindung aus N-(4-Picolyl)-4-tert.-butylbenzaraid-N-oxid in einer Ausbeute von 3,3 g (70 %), Fp. >300°C.
C34H3ÜC
C% 37 7, H%
ber.: 76, 30 6, 16
gef. : 76, 89
1O#47 10,53
030045/0606
Beispiel 1b R = Benzyl
Gemäss aer Arbeitsweise des Beispiels 1 erhält man axe gewünschte Verbindung aus N- (4-Picolyl)-phenylacetamiu-i'loxid in einer Ausbeute von 1 g (22 %), Fp. >300 C.
C2ÖH26°2N4 her. : C% 64 5 H% 1 N% 43
gef.: 74, 59 5 ,81 1 2, 37
74, , 86 2,
Beispiel 19 R = p-üiphenyl
Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 erhält man uie gewünschte Verbindung aus N-(Picolyl)-4-phenylbenzamiu-N-oxiu
in einer Ausbeute von 1,9 g (40 %), Fp. >300°C.
C3tsH3Oö2N4 C% H% N%
ber.: 79,41 5,26 9,75
gef,: 79,20 5,44 10,04
Pharmakologische Versuche
Die 19 erfinuungsgemässen Verbindungen, die analgetische Wirkung besitzen, werden mit Dextropropoxyphen (c<-D-4-Dimethylamino-3-methyl-1 ,-2-uiphenyl-2-butanol-propionat) verglichen.
Ö3Q04S/06Q6
a) Akute Toxizität
20 bis 35 g schwerai I.C.R. Schweizer Albinomäusen beiderlei
Geschlechts werden die Verbindungen ir.traperitoneal verabreicht. 3 Tage nach der Verabreichung wird die Anzahl der
toten Tiere festgestellt. Die lethale Dosis (IX)) wiru gemäss Litchfield-Wilcoxon statistisch berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle
Verbindung des R Cextropropoxyphen Methyl LD50, mg/kg
Beispiels 1 Di-n-propylmethyl 140
2 Phenyl 1124,9
3 p-Tolyl >1600
4 m-Tolyl > 1 300
5 o-Tolyl >1665
6 3,5-Dimethylphenyl >1400
7 ρ-Chlorpheny1 >16OO
a m-Chlorphenyl >16OO
9 o-ChIorpheny1 >1600
10 3,5-Dichlcrphenyl >1300
11 p-Fluorphenyl 1064,3.
12 p-Trifluormethylphenyi >1200
13 p-Anisyl 11D7,7
14 p-Methan-Sulfonylphenyl >1200
15 p-Nitropheny1 >1600
16 0300457 0 606 >2Q00
/1600
Tabelle I (Fortsetzung)
Verbindung des
Beispiels		 R LD50, mg/kg
17 p-tert.-Butylphenyl >16OO
1Ö Benzyl 154O
19 p-B!phenyl >16OO
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass.alle untersuchten Verbindungen eine niedrigere akute Toxizität haben als Dextropropoxyphen.
b) Anaigetische Wirkung
1. Nach xntraperitonealer Verabreichung Die analgetische Wirkung wird geniäss Siegiuund et al. ("Proc.Soc.Exp.Biol.Meü." Band 95, Seite 729, 1957), modifiziert von Koster et al. ("Fed.Proc." Bana 1b, Seite 412, 1957} bestimmt, wobei Iprozentige Essigsäure als Reizmittel verwendet wird. Die Testverbindungen werden in einer Dosis von 1 mg/kg und die Vergleichssubstanz in einer Dosis von 25 mg/kg verabreicht. Die Bestimmung wird 30 Minuten nach aer Verabreichung durchgeführt. Die Ergebnisse sina in Tabelle II als relative Aktivität P angegeben, wobei der Wert für üextropropoxyphen 1 ist und F sich wie folgt berechnet:
Aktivität der Testverbindung
F =
Aktivität von Dextropropoxyphen
030045/0606
2. Nach oraler Verabreichung
Die analgetische Wirkung wird wie für (1) bestimmt, mit uem Unterschied„ dass die Dosis der Testverbindungen 5 mg/kg beträgt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle II zusammengefasst.
Tabelle II' Verbindung des Beispiels intraperitoneal oral
Dextropropoxyphen 1 1
1 1,01 0,05
2 1,43 0,95
3 1,21 1,35
' 4 1 ,04 1,11
5 1,35 1,64
6 1,09 1,67
7 1,53 1,17
a 1,58 1,29
9 1,08 1,O5
10 1,37 1,34
11 Q,d4 1,22
12 1,17 0,b1
13 1,38 1,19
14 1,09 1,23
15 1,43 1,05
16 1,38 1,25
17 1,11 1,17
1Ö 0,96 2,13
19 1,O8 1,13
0300A5/0606
- Λ/e -3. Intestinal-er Durchgang
Der intestinale Durchgang wird mit Aktivkohle bestimmt.
Die zu untersuchenden Verbindungen sowie die Vergleichsverbindung (Dextropropoxyphen) werden in einer Dosis von 36 mg/kg verabreicht. 30 Minuten nach der intraperitonealen Injektion wird die Aktivkohle als Suspension in Gummi arabicum oral verabreicht. Nach 10 Minuten werden die Tiere getötet und die Länge der von der Aktivkohle durchlaufenen Darmabschnitte gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle III als relative Aktivität F angegeben, wobei der Wert für Dextropropoxyphen 1 ist und F sich wie folgt berechnet:
_ Aktivität der Testverbindung
Aktivität von Dextropropoxyphen
Tabelle III
Verbindung des
Beispiels F
Dextropropoxyphen 1
1
2 1,25
3 0,67
4 1,05
5 0,94
6 1 ,09
7 0,62
8 0,64
9 1 ,08
10 0,64
11 0,74
12 0,95
13 0,42
030045/0608
Fortsetzung Tabelle III
Verbindung des
Beispiels
14 0,85
15 0,83
16 0,77
17 0,74 1-8 1,15 19 0,69
03GQ45/06Q«

Claims (23)

Patentansprüche
1. 1/2-Diacylamino-1/2-di-(4-pyridyl)-äthane der Formel I
R-CONH-CH CH-NHCO-R
(D
. Ul
I OJI O
in der R ein gesättigter oder ungesättigter Alkyl- ouer Cycloalkylrest oaer ein homocyclischer oaer heterocyclisoher,
gegebenenfalls substituierter aromatischer Rest ist.
2. Verbinuungen nach Anspruch 1, Formel I, in uer R aer Methylrest ist.
3. Verbinuungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, aass R aer Di-n-propylmethylrest ist.
4. Verbinuungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, aass R der Phenylrest ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, aass
R der p-Tolyrest ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R aer m-Tolylrest ist.
7. Verbinuungen nach Anspruch 1, uauurch gekennzeichnet, uass R der o-Tolylrest ist.
030045/0606
BAD ORIGINAL
8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, uass R aer 3,5-Dimethylphenylrest ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, aadurch gekennzeichnet, üass R der p-Chlorphenylrest ist.
10. Verbinuungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R der m-Chlorphenylrest ist.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, daaurch gekennzeichnet, aass R aer o-Chlorphenylrest ist.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, daaurch gekennzeichnet, aass R der 3,5-Dichlorphenylrest ist.
13. Verbindungen nach Anspruch 1, daaurch gekennzeichnet, aass R aer p-Fluorphenylrest ist.
14. Verbinaungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R der p-Trifluormethylphenylrest ist.
15. Verbinaungen nach Anspruch 1, aadurch gekennzeichnet, aass R aer p-Ariisylrest ist.
16. Verbindungen nach Anspruch 1, daaurch gekennzeichnet, aass R aer p-Methansulfonylphenylrest ist.
17. Verbinaungen nach Anspruch 1, daaurch gekennzeichnet, aass R der p-Nitrophenylrest"ist.
030045/0606
18. Verbinuungen nach Anspruch 1, aaciurch gekennzeichnet, uass R uer p-tert.-butylphenylrest ist.
19. Verbinuungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R der uenzylrest ist.
20. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, aass R der p-iiiphenylrest ist.
21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein d-(4-Picolyl)-amid oder
dessen ιΊ-Oxiu der Formel II
E-CO-KH-CH2
(II)
in der R nach Anspruch 1 definiert ist, mit einem Säurehalogeniu oder einem Säureanhyarid, bei einer Temperatur über 1100C,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, umsetzt unu das Produkt in herkömmlicher Weise isoliert.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, uass
man als Säureanhydriu Essigsäureanhyurid verwendet.
23. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
einer Verbinuung nach Anspruch 1 bis 20 als Wirkstoff in
Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen unu/°der Verdünnungsmitteln.
030045/0606
BAD ORIGINAL
DE19803008492 1979-04-26 1980-03-05 1,2-diacylamino-1,2-di-(4-pyridyl)aethane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate Withdrawn DE3008492A1 (de)

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ES479959A ES479959A1 (es) 1979-04-26 1979-04-26 Un procedimiento para la produccion industrial de 1,2-diaci-lamino-1,2-di(4-piridil)etanos.

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DE19803008492 Withdrawn DE3008492A1 (de) 1979-04-26 1980-03-05 1,2-diacylamino-1,2-di-(4-pyridyl)aethane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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CH (1) CH642630A5 (de)
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