DE3000380A1 - Testmittel und dessen verwendung fuer den stoerungsfreien nachweis von oxidierenden substanzen - Google Patents

Testmittel und dessen verwendung fuer den stoerungsfreien nachweis von oxidierenden substanzen

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Description

HOFFMANN · ΕΙΤΪ,Κ & PARTNER
PAT E N TAN WALT E DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) · DIPL.-I N G. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HO FFMAN N · Dl PL.-ING. W. LEH N
DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 (STERNHAUS) · D-8000 MD NCH EN 81 · TELE FO N (089) 911087 . TE LEX 05-29619 (PATH E)
— 5 —
32 881 o/fg
Miles Laboratories Inc., Elkhart, Indiana / USA
Testmittel und dessen Verwendung für den störungsfreien Nachweis von oxidierenden Substanzen
Die Erfindung betrifft allgemein das Gebiet der Diagnosetests und insbesondere solche Tests für die qualitative und quantitative Bestimmung von biologischen Komponenten,wie Glucose und Harnsäure, bei denen solche Komponenten in dem Test in eine oxidierende Substanz, wie ein Peroxid, überführt werden.
Glucoseoxidase wandelt Glucose enzymatisch in Gluconsäure und Wasserstoffperoxid um. Das so gebildete Wasserstoffperoxid kann zu H3O durch eine peroxidativ aktive
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Substanz in Gegenwart eines Indikatorsystems, das dabei oxidiert wird und eine ansprechbare Nachweisreaktion, wie eine Farbänderung, bildet, reduziert werden. Der chromogene Indikator o-Tolidin ist schon seit geraumer Zeit in Glucosetestsystemen verwendet worden, aber die dabei erhaltenen Ergebnisse werden durch störende Substanzen, wie Ascorbinsäure, welche den oxidierten Indikator reduzieren, verfälscht. Ausserdem ist die Sicherheit von o-Tolidin zumindest
fraglich.
In ähnlicher Weise wird durch ürikase Harnsäure in Allantoin und Wasserstoffperoxid enzymatisch überführt. Das dabei gebildete Wasserstoffperoxid kann durch eine peroxidativ aktive Substanz in Gegenwart eines Indikatorsystems, in den meisten Fällen o-Dianisidin, zu H2O reduziert werden.
Gochman und Schmitz haben in Clin.Chem. 17:1154 (1971) über die Verwendung von 3-Methyl-2-benzothiazolinon-hydrazonhydrochlorid zusammen mit N,N-Dimethy!anilin unter Bildung eines Azo-Farbstoffindikators zur Bestimmung von Harnsäure berichtet. Obwohl dort festgestelle wurde, dass eine Mischung mit N,N-Dimethy!anilin beständiger ist als o-Tolidin, wird durch die Empfindlichkeit gegenüber Ascorbinsäure ein beachtlicher Fehler hinsichtlich der gefundenen Harnsäure- und Glucosekonzentratxonen festgestellt.
Der Mechanismus der oxidativen Kupplung heterocyclischer Hydrazone mit Phenolen, aromatischen Aminen und anderen Verbindungen in einer klassischen Azo-Kupplungsreaktion wird von Zollinger in Azo and Diazo Chemistry, Interscience, New York, S. 215-217 &1961) kurz berichtet. Eine Zusammenfassung der Originalarbeit betrifft die Bildung von Azo-Farbstoffen durch oxidative Kupplung durch Hünig und Mitarbeiter in Deutschland (1957-1968)und wird von Baer, Cationic
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BAD ORIGINAL
Dyes for Synthetic Fibers, Venkataraman (ed.), The Chemistry of Synthetic Dyes, Band 4, Academic Press, N.Y., Seiten 188 bis 193 (1971) beschrieben.
Hunziker beschreibt in US-PS 3 979 262 die Zugabe eines Puffers aus Zitronensäure oder Maleinsäure zu der Mischung von Gochman et al und offenbart dass man zusammen mit N,N-Dimethylanilin andere aromatische Amine verwenden kann, soweit sie nicht sowohl in o- als auch in p-Stellung substituiert sind. Der Puffer ist kritisch und hält einen vorbestimmten pH-Bereich von 3,2 bis 4,7 bei der Harnsäurebestimmung und von 4,7 bis 5,5 bei der Glucose- oder Cholesterinbestimmung.
Soweit aus dem Stand der Technik bekannt ist Hydrazonindikatoren zur Analyse von H3O3 zu verwenden, wird dort erwähnt, dass die Umsetzung zwischen S-Methly^-benzothiazolinon-hydrazon (MBTH) und Dimethylanilin beständig gegenüber der Einwirkung von reduzierenden Substanzen in der Probe ist. Obwohl dies gegenüber Indikatoren, wie o-Tolidin, stimmen mag, ergibt die Verwendung solcher Hydrazonindikatoren sehr schlechte Ergebnisse in Gegenwart von Ascorbaten.
Bisher hat man sich vergeblich bemüht, ein Indikatorsystem zu finden, dass entweder frei gegenüber Beeinflussung von störenden Substanzen ist, oder bei dem man Indikatoren verwendet, die hinsichtlich der Sicherheit anerkannt sind.
In US-PS 4 119 40 5 wird die Verwendung von 4,5-Dihydroxy-2,7-naphthalen-disulfonsäure und i-Hydrcxy-2-naphthalensulfonsäure als Hydrazonkuppler beschrieben. Zum Unterschied von den Kupplern gemäss Hunziker sind diese Verbindungen keine Amine. Obwohl diese Kuppler sehr viel besser sind als die bisher verfügbaren, sind sie immer noch verbesserungsfähig hinsichtlich der Empfindlichkeit gegenüber Störungen durch Ascorbate.
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ORIGINAL
Es ist deshalb eine Aufgabe der Erfindung, einen verbesserten Test zum Nachweis von oxidierenden Substanzen in Körperflüssigkeiten zu zeigen. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, einen verbesserten Test für solche oxidierenden Substanzen zu zeigen, die enzymatisch von anderen klinisch bedeutsamen Körperflüssigkeitskomponenten umgewandelt werden.
Die Erfindung betrifft auch einen verbesserten Test zum Nachweis von oxidierenden Substanzen in Körperflüssigkeiten, der gegenüber störenden reduzierenden Substanzen sehr unempfindlich ist.
Schliesslich ist es auch eine Aufgabe der Erfindung, einen verbesserten Test für den Nachweis von oxidierenden Substanzen zu zeigen, bei dem man die vorerwähnten Vorteile erzielt mit Hilfe eines neuen Indikatorsystems aus einem Hydrazon und8-Amino-1-naphthcl-5,7-disulfonsäure (Chicago-Säure).
Weitere erfindungsgemäss gelöste Aufgaben werden in der nachfolgenden Beschreibung ersichtlich und auch aus den Zeichnungen. In den Figuren bedeutet
Fig. 1 ' eine grafische Darstellung der beim erfindungsgemässen Test in Gegenwart von Ascorbinsäure bei unterschiedlichen pH-Niveaus gemessenen Werte für das System MBTH/Chicago-Säure, wobei die optischen Dichten (OD) gegen die Zeit aufgetragen wurden, und
Fig. 2 ist eine grafische Darstellung der in Beispiel III für verschiedene MBTH-Kuppler in Gegenwart von Ascorbinsäure in Tris-Malonat-Puffer (pH 7) gemessenen Werte mit der Ausnahme, dass die Kurve für Dimethylanilin mit einem Zitronensäure-Puffer (pH 5) aufgenommen wurde.
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Erfindungsgemäss werden Testmittel zur Verfügung gestellt für eine Zusammensetzung und eine Vorrichtung, ein Verfahren zur Herstellung der Testvorrichtung und ein Verfahren zum Nachweis wenigstens einer oxidierenden Substanz, wie einem Peroxid. Die erfindungsgemässen Testmittel bestehen aus einem Hydrazon und 8-Amino-1-naphthol-5,7-disulfonsäure (Chicago-Säure). Weiterhin wird ein Testsystem zum Nachweis eines Bestandteils in einer Probe gezeigt, wobei in diesem System Mittel vorhanden sind, die auf die Gegenwart des genannten Bestandteils in der Probe unter Ausbildung wenigstens einer oxidierenden Substanz reagieren und wobei das Testsystem auch eine Zusammensetzung zum Nachweis von wenigstens einer dieser oxidierenden Substanz enthält, und wobei die Zusammensetzung aus einem Hydrazon und 8-Amino-1-naphthol-5,7-disulfonsäure (Chicago-Säure) besteht. Das Testsystem ist vorzugsweise von der Art, bei der die bei der enzymatischen Umwandlung von Bestandteilen in biologischen Flüssigkeiten gebildeten Peroxide bestimmt werden. In Form einer Zusammensetzung kann das Testmittel gewünschtenfalls in einen Träger, wie einer Tablette oder Matrix, eingebracht werden, wodurch man eine Testvorrichtung erhält. Das Testsystem ist ausserordentlich empfindlich gegenüber niedrigen Niveaus von nachzuweisenden Bestandteilen in Körperflüssigkeiten und dabei doch sehr resistent gegenüber störenden reduzierenden Substanzen, wie Ascorbinsäure, und wie sie häufig in Körperflüssigkeiten vorkommen.
In dem Testsystem gehört zu den Mitteln,- die auf die Gegenwart des Bestandteils in der Probe unter Ausbildung wenigstens einer oxidierenden Substanz ansprechen, Glucoseoxidase bei der Bestimmung von Glucose, oder Urikase bei der Harnstoff bestimmung, sowie eine peroxidativ aktive Substanz. Typische peroxidativ aktive Substanzen sind Peroxidase oder Hämoglobin, die man anwendet, v/enn Wasserstoffperoxid die oxidierende Substanz ist.
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BAD ORIGINAL
Im Gegensatz zu den Zusammensetzungen des Standes der Technik ist die vorliegende Erfindung hoch empfindlich gegenüber niedrigen Niveaus an Bestandteilen in Körperflüssigkeiten die nachgewiesen werden sollen und ausserordentlich beständig gegenüber der Wirkung von kompetitiven reduzierenden Substanzen, insbesondere von Harnsäure in Urin. Da in Abhängigkeit von der Konzentration der nachzuweisenden oxidierenden Substanz eine charakteristische Farbänderung stattfindet, ist ein quantitativer Nachweis für Komponenten in Körperflüssigkeiten, wie Glucose und Harnsäure möglich.
Nachfolgend werden spezifische Ausdrücke aus Gründen der Klarheit verwendet, aber diese Ausdrücke sollen nur jeweils eine bestimmte Ausführungsform der Erfindung betreffen und dienen nur der Beschreibung und sollen in keiner Weise den Umfang der Erfindung beschränken.
Die erfindungsgemässen Testmittel können viele physikalischen Formen einnehmen und schliessen spezifische Hydrazone zur Kupplung mit der Chicago-Säure ein, unabhängig von der angenommenen Form. Weitere Materialien, wie Stabilisierungsmittel, können verwendet werden. Die Testmittel können sowohl in flüssiger als' auch in fester Form verwendet werden, und auch in Testsystemen, die eine Zusammensetzung des Testmittels enthalten, und die nachfolgend noch beschrieben werden.
Geeignete Hydrazone in den Testmitteln sind Kondensationsnrodukte eines H^drazins mit einem AldehTrd oder Keton und enthalten die Gruppierung>C=NNH-. Viele Hydrazone sind in der Lage, mit Hydroxynaphthalinsulfonaten unter Bildung eines gefärbten Stoffes oxidativ zu kuppeln. Eingeschlossen sind u.a. 3-Methyl-2-benzothiazolinon-hydrazon, 1-Methyl-2-chinolinon-hydrazon, N~Methyl-pyridon-4-hydrazon, N-Methylpyridon-2-hydrazonf i-Methyl-chinolinon-4-hydrazon,
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N-Methyl-thiazolinon-2-hydrazon, N-Methyl-oxazolinon-2-hydrazon, N-Methyl-benzoxazolinon-2-hydrazon und 1,3-Dimethylbenzimidazolinon-2-hydrazon.Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man ein 3- (C..-C .-Alkyl) -2-benzothiazolinon-hydrazon-chromogen, wie 3-Methyl-2-benzothiazolinon-hydrazon (MBTH). Solche Hydrazone sind starke Reduktionsmittel .
Der hier verwendet Ausdruck "Hydrazon" schliesst auch deren Säureadditionssalze ein. Man kann alle üblichen Säureadditionssalz verwenden, z.B. solche, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen, gebildet werden. Diese Säureadditionssalze können allein verwendet werden oder sie können zusammen mit dem entsprechenden Hydrazon verwendet werden.
Die Molverhältnisse von Hydrazon/Kuppler liegen im Bereich von 17:1 bis etwa 1:17, wobei annähernd äquimolare Verhältnisse für die optimale Kombination hinsichtlich der Nachweisempfindlichkeit und der Störungsbeständigkeit bevorzugt werden.
Die Zusammensetzung kann auch noch Stabilisierungsmittel, Carboxymethylcellulose und Polyoxyäthylenäther von Fettalkoholen (BRIJ der ICI United States Inc., Wilmington, Delaware 19897) enthalten.
Die erfindungsgemässen Testmittel und Testsysteme, die in den Testmitteln die. Zusammensetzungen verwenden, werden vorzugsweise in einem im allgemeinen neuti-alen oder schwach alkalischen pH-Bereich angewendet, obwohl sie auch in einem etwas niedrigerem pH-Bereich operativ bleiben. Die Aufrechterhaltung eines allgemein neutralen oder alkalischen pH verbessert die Reaktivität hinsichtlich der Geschwindigkeit und der Störungsbeständigkeit im Gegensatz zu den Lehren
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des Standes der Technik.
Das Testsystem enthält, zusammen mit der erfindungsgemässen Zusammensetzung Mittel, die auf die Anwesenheit eines nachzuweisenden Bestandteiles in einer Probe unter Ausbildung einer oxidierenden Substanz zum Nachweis durch die Zusammensetzung ansprechen. Solche Mittel sind vorzugsweise enzymatischer Natur. Wird Glucose bestimmt, dann ist Glucoseoxidase und -peroxidase das auf den Bestandteil ansprechende Mittel. Wird Harnsäure nachgewiesen, dann ist Urikase und -peroxidase das auf den Bestandteil ansprechende Mittel. Die Konzentrationen und Arten der auf den Bestandteil ansprechenden Mittel schliessen diejenigen, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, ein.
Die Testmittel können in Form einer Lösung zum Nachweis von oxidativen Substanzen in einer Probe angewendet v/erden. Weiterhin kann das Testsystem zum Nachweis von Bestandteilen, die in solche oxidative Substanzen überführt werden, und die Testmittel in Kompositionsform enthalten, in flüssiger Form verwendet werden. Vorzugsweise wird das Testsystem zum Nachweis von Bestandteilen in biologischen, z.B. Körperflüssigkeiten angewendet, indem man die Testmittel zu einer Probe, wie Urin, Serum, Rückenmarksflüssigkeit, der überstehenden Flüssigkeit von Gewebekultur und dergleichen, zusetzt. Für Nachweisreaktionen, bei denen das Testsystem in flüssiger Form angewendet wird, soll die Peroxidase und/oder die Oxidase von den anderen Reagenzien bis zum Gebrauch getrennt vorliegen. Die Bestimmung kann durchgeführt v/erden, indem man den getrennten Bestandteil, z.B. die Peroxidase, in die Untersuchungsflüssigkeit gibt.
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Bei der Anwendung in Lösung, unabhängig davon, ob die Testmittel selbst oder eine Zusammensetzung davon in einem Testsystem verwendet werden, wird die 8-Amino-1-naphthol-5,7-disulfonsäure (Chicago-Säure) vorzugsweise in Konzentrationen von etwa 10 Molar (M) bis etwa 10 M angewendet. In gleicher Weise wird das Hydrazon vorzugsweise in Konzentrationene von etwa 10 M bis 10 M angewendet. Werden ein oder mehrere Stabilisierungsmittel verwendet, so liegen sie vorzugsweise in einer Gesamtkonzentration von etwa 0,5 mg/dl bis etwa 5,0 g/dl vor. Ist Peroxidase wenigstens eines der Reagenzien in dem auf den Bestandteil ansprechenden Mittel des Testsystems, so beträgt die Konzentration an Peroxidase vorzugsweise etwa 10ug/l bis etwa 500 μg/l. Das zur Herstellung der Lösung verwendete Lösungsmittel kann Wasser, eine physiologische Lösung, ein organisches Lösungsmittel, wie Methanol, oder eine Mischung davon sein.
Die Erfindung betrifft auch Testvorrichtungen, in denen die Testmittel oder die Testsysteme der Erfindung eingebracht sind, und ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Testmittels, und das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Träger, wie eine Matrix oder eine Tablette mit dem Testmittel bzw. dem Testsystem zusammenbringt. Erfolgt das Zusammenbringen durch Imprägnieren mit einer Lösung mit der erfindungsgemässen Zusammensetzung, einschliesslich einem Testsystem, so wird der Träger imprägniert und dann getrocknet. Ausser durch eine Imprägnierung kann eine erfindungsgemässe Vorrichtung auch auf andere Weise hergestellt werden,z.B. durch Drucken oder Aufsprühen der Zusammensetzung auf ein Substrat oder eine Matrix.
Vorzugsweise wird die Testvorrichtung durch ein Mehrfacheintauchverfahren hergestellt. Die Konzentration der verwende-
-3 ten Reagenzien in den Imprägnierlösungen betragen etwa 10 M bis zur Sättigung der Lösung. Am geeignetsten sind für das
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BAD ORIGINAL
Hydrazon und den Kuppler jeweils eine Konzentration von etv/a 0,02 M. Die Peroxidasekonzentration liegt zwischen etwa 0,015 mg/ml bis etwa 2 mg/ml der Lösung.
Feste Zubereitungen werden vorzugsweise mit einer Trägermatrix in Streifenform vereint. Der Ausdruck "Trägermatrix" bedeutet hier flüssigkeitsaufnehmende als auch nicht flüssigkeitsaufnehmende Matrices, die beim Aussetzen in Wasser oder physiologischen Flüssigkeiten darin unlöslich sind und ihre strukturelle Einheit beibehalten. Geeignete feuchtigkeitsaufnehmende Matrices sind z.B. Papier, Cellulose, Holz, synthetische Faservliese, Glasfasern, gewebte und nicht gewebte Stoffe und dergleichen. Keine feuchtigkeitsaufnehmende Matrices sind organoplastische Stoffe, wie Polypropylen und dergleichen. Verwendet man eine feuchtigkeitsaufnehmende Matrix, so ist die Matrix vorzugsweise durch geeignete Mittel, z.B. durch ein doppelseitiges Klebeband an einem unlöslichen Träger befestigt, z.B. an einen crganoplastischen Streifen aus beispielsweise Polystyrol, um dadurch leichter gehandhabt zu werden.
Alternativ kann die erfindungsgemässe Zusammensetzung auch in einem Träger in Form einer gepressten oder geformten Tablette, die übliche Trägerstoffe enthält, enthalten sein.
Die Testvorrichtung wird vorzugsweise angewendet, indem man sie kurz in eine Testprobe eintaucht oder auf andere Weise mit einer Testprobe in Berührung bringt,worauf sich dann eine nachweisbare Färbung einstellt, sofern oxidierbare Komponenten in der Probe vorhanden sind. Die Testvorrichtung kann in gleicher Weise bei Proben von Plasma, Serum oder anderen Körperflüssigkeiten zu deren Untersuchung verwendet werden. -
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Die Beziehung zwischen K (dem Absorptionskoeffizienten der Probe), die in einigen der Beispiele vorkommt, und der Konzentration der absorbierenden Species (wie Harnsäure oder Glucose) wird durch die Kubelka-Monk-Gleichung ausgedrückt, die zusammen mit einer Besprechung der Beugungsspektrometrie in Kortümi, G., Reflectance Spectroscopy, Speringer-Verlag, Inc., New York, 1969, beschrieben wird. K ist als das zweifache des Extinktion/Einheitsweglänge (2A/b) bei der Durchlässigkeitsmessung definiert. In der vorliegenden Beschreibung wird angenommen, dass K proportional der konzentration der gebildeten gefärbten Indikator-Moleküle ist. In der Beziehung, die durch die Kubelka-Monk-Gleichung gegeben ist, nimmt der Prozentsatz der Beugung (%R) in dem Mass ab, wie die Konzentration der nachgewiesenen oxidierbaren Substanz ansteigt und umgekehrt. Die vorgenommenen Ablesungen stimmen dann im umgekehrten Verhältnis, in Übereinstimmung mit der Gleichung, mit der Konzentration der nachzuweisenden absorbierenden Species überein. In den Beispielen wurden die Ablesungen bei den angegebenen Wellenlängen ( /> ) gemessen.
Die Beugungsablesungen erhält man mit üblichen Beugungsspectrofotometern, wie einem Beckman DK-2-Spektrofotometer oder einem Spectrocolorimeter SCF-1.
Meerrettichperoxidase und Glucoseoxidase wurden von der Miles Research Products, Miles Laboratories, Elkhart, Indiana/ USA, erhalten. Ein Copolymer aus MethylvinyläLher und Maleinsäureanhydrid (Gantrez AN-139) und Polyvinylpyrrolidon (PVP) wurde von GAF Corp.,Chemical Products, New York/USA, erhalten. Das 3-Methyl-2-benzothiazolinonhydrazon-hydrochlorid-monohydrat, andere Hydrazone, 1-Hydroxy-3-naphthalin-sulfonsäure, 1-Hydroxy-5-naphthalin-suIfonsäure, 3-Dimethylaminobenzoesäure und Violettsäure (1-Naphthol-3,6-disulfonsäure) wurden von der Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wisconsin/üSA,
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erhalten. Chicago-Säure wurde von Pfaltz & Bauer Inc., Stamford, Conn./USA, erhalten.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung beschrieben.
Beispiel 1
In diesem Beispiel wird die relative Beständigkeit gegen Ascorbat von verschiedenen MBTH-Kupplersystemen und von o-Tolidin gezeigt.
Eine erste Imprägnierlösung mit folgenden Bestandteilen wurde hergestellt:
Destilliertes Wasser 40 ml
Äthanol 40 ml
Gantrez AN 139 5 Gew.-%/Volumen (W/V) in destilliertem Wasser 52 ml
Trismalonat-Puffer /2,8 M Tris(hydroxymethyl) aminomethan; 1,4 M Malonsäure; 1,4 M NatriummalonatZ 32 ml
Polyvinylpyrrolidon 10 % W/V in
destilliertem Wasser 28 ml
200 mg Peroxidase in 4,3 ml Glucoseoxidase (1000 /ml) + 19,3 ml destilliertes Wasser.
Blätter von Eaton-Dikeman 2 04 Filterpapier wurden bis zur Sättigung mit der obigen Lösung imprägniert und bei 8O0C getrocknet.
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Ein erster Anteil der getrockneten Filterpapiere wurde mit 0,02 M o-Tolidin in CHCl- gesättigt und bei 5O0C getrocknet. Der Rest oder ein zweiter Anteil des vorher erhaltenen getrockneten Filterpapiers wurde dann bis zur Sättigung mit einer Lösung von 50 ml Methanol, worin 250 mg MBTH-Hydrochlorid-Monohydrat gelöst waren, imprägniert und bei 600C getrocknet.
In einer dritten Imprägnierung wurden Filterpapierblätter des zweiten Anteils jeweils bis zur Sättigung mit der angegebenen Lösung einer der nachfolgenden potentiellen Kuppler imprägniert:
Chicago-Säure 200 mg in 50 ml Methanol Violett-Säure 350 mg in 40 ml Methanol + 10 ml Wasser Diäthylanilin 186 mg in 50 ml Methanol
Die so imprägnierten Papiere wurden bei 6O0C getrocknet.
Die zuvor hergestellten Materialien wurden jeweils mit ascorbatfreien 100 mg/dl wässrigen Glucoselösungen und mit 100 mg/dl wässrigen Glucoselösungen, enthaltend 50 mg/dl Ascorbat, geprüft und alle Farbänderungen wurden mit Hilfe eines Aufzeichnungsbeugungsspectrofotometers aufgezeichnet. Die Beugungswerte bei spezifischen Wellenlängen wurden mittels der vorerwähnten Kubelka-Monk-Gleichung auf äquivalente Extinktionswerte (K) umgerechnet.
Ein Verhältnis der K-Werte wurde angewendet, bei denen K für die in Gegenwart von 50 mg/dl Ascorbat dividiert durch K für die Daten, gemessen 1 Minute in Abwesenheit von Ascorbat, verwendet wurde. Ein Wert von 1 würde bedeuten, dass keine
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Störung durch Ascorbat eintritt. Ein Wert von 0 würde bedeuten, dass eine vollständige Störung durch Ascorbat vorliegt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1 Relative Störungen durch Ascorbat
Indicator Λ K (Glucose + 50 mg/dl
beobachtet Ascorbat)
(Nanometer) K (Kein Ascorbat)
o-Tolidin 620 0,01
MBTH - Chicago-Säure 560 0,40
MBTH - Violett-Säure 540 0,08
MBTH - Diäthylanilin
(DEA) 600 0,12
Diese Werte zeigen deutlich, dass MBTH/Chicago-Säure eine Ascorbatbeständigkeit hat, die der von o-Tolidin erheblich überlegen ist, und die auch erheblich besser ist als bekannte Formulierungen auf Basis von MBTH/Diäthylanilin.
Beispiel 2
Bei diesen Versuchen wurden die MBTH/Chicago-Säure-Testvorrichtungen wie in Beispiel 1 hergestellt und jeweils mit Proben von ascorbatfreiem Urin und Urin, enthaltend 50 mg/dl Ascorbat, erprobt, wobei beide Urinprcben 100 mg/dl Glucose enthielten. Die bei den erprobten Testmaterialien beobachteten Extinktionswerte wurden auf äquivalente Extinktions-(K)-Werte umgerechnet, und das Verhältnis der K-Werte wurde wie in Beispiel 1 berechnet. Das Verhältnis der Aktivität in Gegenwart von Ascorbat, verglichen zu der Aktivität von ascorbatfreien Untersuchungen war 0,89.
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Vergleicht man diese Ergebnisse mit den in Tabelle 1 von Beispiel 1 erhaltenen, so wird ersichtlich, dass das MBTH/ Chicago-Säure-Testmaterial bei der Verwendung zum Prüfen von Urin zweimal so ascorbatbeständig war.
Beispiel 3
In der nachfolgend beschriebenen Weise wurden Lösungen aus erfindungsgemässen Zusammensetzungen hergestellt und verglichen mit solchen des Standes der Technik hinsichtlich der Wirkung von pH- und Pufferveränderunger. bei Lösungen mit und ohne Ascorbat.
In diesen Versuchen wurde wie in den zuvor beschriebenen die Umsetzung eines Hydrazons mit verschiedenen Kupplern als Ansprechung auf ein oxidierbares Mittel verglichen. In den vorhergehenden Beispielen enthielten die Zusammensetzungen Oxidase, die mit der nachzuweisenden Substanz unter Bildung eines Oxidans, H^0„ reagierte. Peroxidase wurde in solche Zusammensetzungen zusammen mit den anderen Komponenten gegeben und die Umsetzung fand dann statt, wenn man die die nachzuweisende Substanz enthaltende Probe damit in Berührung brachte. Im Gegensatz zu diesen vorhergehenden Untersuchungen wurden die Zusammensetzungen im vorliegenden Beispiel so hergestellt, dass sie H3O2 anstelle der auf die nachzuweisende Substanz ansprechenden Oxidase enthielten, und die Peroxidase wurde erst zugegeben im Laufe der Untersuchung.
•Testlösungen von pH 5,0 wurden in 0,311 M Zitratpuffer hergestellt. Testlösungen von pH 7,0 wurden in 0,093 M Tris / Tris(hydroxymethyl)aminomethan? in Kombination mit 0,093 M
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Malonat hergestellt. In jedem Puffersystem wurden Testlösungen in Konzentrationen von 100μΜ MBTH, 100μΜ Kuppler und 333μΜ H„O_ hergestellt. Die für jeden der Kuppler bereiteten Testlösungen wurden in zwei Teile geteilt. Zu einen Teil einer jeder dieser Testlösungen wurden 56,8μΜ (1mg/dl) Ascorbinsäure gegeben.
Diese Lösungen wurden in 3 ml Standard-Glas- oder Quarzküvetten gegeben. In allen Fällen liess man die Umsetzung ablaufen durch Einspritzen von Peroxidase in einer Konzentration von 125 Nanogram (ng)/ml. Wie in den vorhergehenden Beispielen ergab sich durch die Bildung eines chromogenen gekuppelten Hydrazon/Kupplers eine Veränderung der optischen Dichte. Die Änderungen der optischen Dichte (ΔθΌ) wurden mit einem Standard-Aufzeichnungs-Extinktions-Spektrofotometer aufgezeichnet und die Ergebnisse werden in Tabellen 2 und 3 gezeigt.
Tabelle 2 Tris-malonat-Puffer (pH 7)
MBTH-Kuppler
Reaktionsgrad (A OD/Min.)
Wellenlänge Kein Ascorbat
Ascorbat
Chicago-Säure 565 niti
Chromotrop-Säure 572 nm
N,N-Dimethylanilin 1-Hydroxy-1-napthaiin-
sulfonsäure 495 nm 1-Hydroxy-3-naphtha-
lin-sulfonsäure 490 nm 1-Hydroxy-5-naphtha-
lin-sulfonsäure 495
0,867 0,360 0,600 0,223 keine Reaktion keine Reaktion
0,373
0,545
0,493
0,159
0,077
* 0,0815
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3QQÖ38Q
Tabelle 3
Zitronensäure-Puffer (pH Wellenlänge 5) Reaktionsgrad 0,0282
565 nm kein Ascorbat Ascorbat 0,0065
MBTH-Kuppler 572 nm 0,196 0,0000
Chicago-Säure 570 nm 0,162
Chroreotrop-Säure 0,189 0,0037
N,N-Dimethylanilin 495 nm
1-Hydroxy-2-naphtha- 0,0891 0,0000
lin-sulfonsäure 490
1-Hydroxy-3-naphtha- 0,0992 0,0000
lin-sulfonsäure 495 nm
1-Hydroxy-5-naphtha- 0,0822
lin-sulfonsäure
Die gefundenen Ergebnisse zeigen, dass das Trismalonat-Puffersystem bei pH 7 für Chicagosäure wesentlich besser war als das mit Dimethylanilin und den Hydroxynaphthalinsulfonaten. Chicago-Säure ist sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Ascorbat reaktiver. Die Aktivität bei einem pH von etwa 7,0, ausgedrückt als Farbentwicklung (.4OD) pro Minute betrug etwa das Drei- bis Vierfache in Zitronensäure bie pH 5,0 ohne Ascorbat und ein noch grösserer Unterschied ist in Gegenwart von Ascorbat festzustellen. Die Ergebnisse, die in Gegenwart von 56,8 μΜοΙ/1 (1,0 mg/dl) Ascorbinsäure nach verschiedenen Zeiten gemessen wurden, und die jeweiligen Extinktionenen (optische Dichten) sind grafisch in Fig. 1 für MBTH/Chicago-Säure in Tris-malonat (pH 7) und Zitronensäure (pH 5)-Systemen wiedergegeben. Ein Vergleich der mit den verschiedenen Kupplern in Gegenwart von 56,8 μΜοΙ/l (1,o mg/dl) Ascorbinsäure erhaltenen
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Ergebnisse wird grafisch in Fig. 2 für das Tris-malonat (pH 7)-System mit einer b^merkenswerden Ausnahme gezeigt. Da der bekannte Kuppler, Dimethylanilin, nicht einmal unter diesen Parametern reagiere^ würde, wurde dessen Kurve aus dem Zitronensäure (pH 5)-Dat:n abgeleitet.
Chicago-Säure ist somit besonders und zwar optimal hinsichtlich des bevorzugten physiologischen pH-Bereiches, insbesondere bei Enzymuntersuchungen geeignet.
Die Erfindung wurde ausführlich beschrieben, aber für den Fachmann ist ersichtlich, dass eine Reihe von Änderungen vorgenommen werden kann, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen.
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BAD ORIGINAL.
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Claims (20)

HOFFMANN · EITL.E & PARTNER PAT E i\r TAN WALT E Iy3O-Wo) . D I PL-I NG. W. EITLE · D R. RER. NAT. K. H O F FMAN N · D I PL.-1 N G. W. LE H N DlPL-ING K. FGCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 (STERNHAUS) - D-βΟΟΟ MÖNCHEN 81 · TELEFON (089) 911087 · TE LEX 05-29619 (PATH E) 32 881 o/fg Miles Laboratories Inc., Elkhart, Indiana / USA Testmittel und dessen Verwendung für den störungsfreien Nachweis von oxidierenden Substanzen Patentansprüche
1.)Testmittel für den Nachweis einer oxidierenden Substanz, dadurch gekennzeichnet , dass es ein Hydrazon und 8-Amino-1-naphthol-5,7-disulfonsäure enthält.
2. Testmittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass aas Hydrazon 3-Me thy !I-2-benzothiazolinon-hydrazon. ist.
3. Testvorrichtung zum Nachweis einer oxidierenden Substanz, dadurch gekennzeichnet , dass es eine Trägernatrix und damit verbunden ein Testmittel gemäss Anspruch 1 enthält.
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BAD ORIGINAL
30Q0380
4. Testvorrichtung zum Nachweis einer oxidierenden Substanz, dadurch gekenn ze ichnet , dass es eine Trägermatrix und verbunden damit ein Testmittel gemäss Anspruch 2 enthält.
5. Testvorrichtung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , dass die Trägermatrix feuchtigkeitsauf nehmend ist.
6. Testvorrichtung zum Nachweis einer oxidierenden Substanz, dadurch gekennzeichnet , dass sie aus einer Tablette, in welcher das Testmittel gemäss Anspruch 1 enthalten ist, besteht.
7. Verfahren zur Herstellung einer Testvorrichtung zum Nachweis einer oxidierenden Substanz, dadurch gekennzeichn.e t , dass man in eine Trägermatrix ein Testmittel geiträiss Anspruch 1 einbringt.
8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Einbringen vornimmt, indem man die Matrix mit einer Lösung der Testmittels imprägniert und anschliessend trocknet.
9. Verfahren zum Nachweis einer oxidierenden Substanz in einer flüssigen Probe, dadurch gekennzeichnet , dass man die Probe mit dem Testmittel gemäss Anspruch 1 in Berührung bringt und die entsprechende Ansprechung aufzeichnet.
10. Verfahren zum Nachweis einer oxidierenden Substanz in einer flüssigen Probe/ dadurch gekennzeichnet , dass man die Probe mit.der Testvorrichtung gemäss Anspruch 3 in Berührung bringt und eine dabei auftretende Farbänderung beobachtet. r
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11. Testsystem zum Nachweis eines Bestandteils in einer Probe, enthaltend Mittel, die auf die Gegenwart des Bestandteils in der Probe ansprechen unter Bildung wenigstens einer oxidierenden Substanz und enthaltend eine Zusammensetzung zum Nachweis der oxidierenden Substanz, dadurch gekennzeichnet , dass die Zusammensetzung ein Hydrazon und 8-Amino-1-naphthol-5,7-disulfonsäure enthält.
12. Testsystem gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrazon 3-Methly-2-benzothiazolinon-hydrazon ist.
13. Testvorrichtung, dadurch gekennzeichnet , dass sie eine Trägermatrix und damit verbunden ein Testsystem gemäss Anspruch 11 enthält.
14. Testvorrichtung, dadurch gekennzeichnet , dass sie eine Trägermatrix und damit verbunden ein Testsystem gemäss Anspruch 12 enthält.
15. Testvorrichtung gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , dass die Trägermatrix feuchtigkeitsaufnehmend ist.
16. Testvorrichtung, dadurch gekennzeich.net , dass sie eine Tablette enthält, in welcher ein Testsystem gemäss Anspruch 11 enthalten ist.
17. Verfahren zur Herstellung einer Testvorrichtung, dadurch gekennzeichnet , dass man die Trägermatrix mit einem Testsystem gemäss Anspruch 11 zusammenbringt.
18. Verfahren gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zusammenbringen durchführt,'indem man die Trägermatrix mit einer Lösung des Testsystems imprägniert
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30Ö0380
und anschliessend trocknet.
19. Verfahren zum Bestimmen eines Bestandteiles in einer flüssigen Probe, dadurch gekennzeichnet , dass man die Probe mit dem Testsystem gemäss Anspruch 11 in Berührung bringt und eine entstehende Farbänderung beobachtet.
20. Verfahren zum Nachweis eines Bestandteiles in einer flüssigen Probe, dadurch gekennzeichnet , dass man die flüssige Probe mit einer Testvorrichtung gemäss Anspruch 13 in Berührung bringt und eine entstehende Farbänderung beobachtet.
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